盐酸氮_斯汀的合成

合成药物与中间体

文章编号:100128255(2003)0120001203

盐酸氮　斯汀的合成

曹日晖1,　钟庆华2,　彭文烈1,　徐安龙13

(1.中山大学生命科学学院生物医药研究中心,广东广州510275;

2.深圳清华源兴药业有限公司,广东深圳518057)

摘要:以N 2甲基哌啶242酮为原料,经扩环、酰肼化、缩合等反应合成了抗变态反应药物盐酸氮　斯汀,反应总收率

48.6%。

关键词:盐酸氮　斯汀;抗变态反应;N 2甲基六氢氮杂　242酮;合成中图分类号:R 976 文献标识码:A

收稿日期:2002201208

作者简介:曹日晖(1970),男,博士研究生,专业方向:药物合成、药物筛选和分子药理学研究。

T el :020*********E 2m ail:cao rihui@sohu .com

盐酸氮　斯汀(azelastine hydroch lo ride ,1・HC l ),化学名为42[(42氯苯基)甲基]222(六氢212甲基21H 2氮杂　242基)21(2H )酞嗪酮盐酸盐,是一种化学结构独特、较有前途的口服长效抗变态反应药物[1～4]。本品由德国A sta 2W erke A G 公司和日本卫材公司研制开发,已在日、英等国上市。国内尚未见有关其合成研究的报道。

1主要有两条合成路线[4,5]:(1)以22(12甲基2四氢吡咯222基)乙醇为原料,经氯化反应制得22(22氯乙基)212甲基四氢吡咯(2),与氯化氢的乙醚溶液反应制得其盐酸盐,同42(42氯苄基)21(2H )2酞嗪酮在碱性条件下缩合得到1;(2)以N 2甲基哌啶242酮为原料,与重氮甲烷低温反应生成N 2甲基六氢氮杂　242酮,再与氯化氢成盐得其盐酸盐(3),3与苯甲酰肼(4)缩合,经硼氢化钠还原、饱和氯化氢乙醚

溶液处理,得N 12(12甲基六氢氮杂　242基)2N 22苯甲酰肼盐酸盐(5),5经盐酸水解后与22(42氯苯乙酰基)苯甲酸(6)缩合,得1。1用饱和氯化氢乙醚溶液处理,即得1・HC l 。

方法1经我们初步试探,实际1的收率仅

35%。而方法2反应条件温和,原料易得,中间体稳定,无异构体产生,但中间体3的合成需危险性较大的重氮甲烷,不适合工业化生产。

3的制备,除采用扩环法[6]外,还可用D ieck 2

m an 缩合法[7]

,但需使用试剂L i N (C 2H 5)C 6H 5,收

率也低(5%[7])。本文利用N 2甲基2N 2亚硝基氨基甲酸乙酯[8]在碱性条件下产生原位重氮甲烷,减低了危险性;反应时间由16h [6]缩短为4h 。采用在均相

甲醇体系中成盐,反应较完全,收率65%(文献[6]溶剂为甲醇2乙醚,25%)。由5和6缩合制备1・HC l 时,按文献[4]报道的KOH 2甲醇溶液的投料量投料,反应液呈较强酸性,不利于含氮试剂的亲核进攻,经试验发现在pH 6.8～7.0条件下,1・HC l 收率可高达86%(62%[4])。

实验部分

R T 23型熔点测定仪(天津大学),FT 2I R Spectrum 2000

型红外光谱仪(美国PE 公司),B ruker Spectrop in A C 2300型核磁共振测定仪(德国B ruker 公司)。

N -甲基六氢氮杂　-4-酮盐酸盐(3)

N 2甲基哌啶242酮(22.6g ,0.2m o l )、无水甲醇(60m l )和氧化钡(2.0g )混合,冷至-10°C ,滴加

N 2甲基2N 2亚硝基氨基甲酸乙酯(29g ,0.22m o l ),

加毕,同温反应3h ,过滤,滤液加无水硫酸镁干燥6h 以上,过滤,滤液加甲醇(100m l )并冷却,搅拌下通入干燥的氯化氢气体至pH 3～4,减压浓缩至干,剩余物用2倍量无水乙醇(w v )重结晶,得淡黄色晶体3[21g ,65%(以N 2甲基哌啶242酮计)],m p

164～165°C (文献[6]

:收率25%,m p 166～167°C )。TL C [流动相:丙酮2甲醇(2∶1)]检查显示一点。

苯甲酰肼(4)

苯甲酸乙酯(75g ,0.5m o l )、水合肼(25g ,0.5m o l )和乙醇(75m l )混合,按文献[9]操作,得针

状晶体4(57.5g ,85%),m p 114～115°C (文献[9]

:收率74%,m p 114～115°C )。TL C (流动相:甲醇)

图1　1・HCl 合成路线

检查显示一点。

N 1-(1-甲基-六氢氮杂　-4-基)-N 2

-苯甲酰肼盐酸盐(5)

3(20g ,0.12m o l )、4(16.6g ,0.12m o l )和甲醇(250m l )混合,室温搅拌2h ,冰盐浴冷却下用KOH 2甲醇溶液调pH 至7.0～7.2,分次加入硼氢化钠(10g ,0.21m o l ),加毕,搅拌2h ,蒸除甲醇,残留物加水(30m l ),用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干

燥,通入干燥的氯化氢气体至pH 3～4,浓缩,用异

丙醇重结晶,得白色固体5[30.4g ,87%(以3计)],m p 107～109°C 。TL C (流动相:甲醇)检查显示一点。

2-(4-氯苯乙酰基)苯甲酸(6)

邻苯二甲酸酐(9.4g ,64mm o l )、对氯苯乙酸(13g ,76mm o l )和无水醋酸钠(0.27g )混合,搅拌加热至245～250°C ,反应3h ,冷却,加入20%氢氧化钠溶液(50m l ),回流3h ,然后按文献[4]操作,得浅红色固体,50°C 真空干燥,用苯重结晶(1∶5,w v ),得白色晶体6[14.5g ,83%(以邻苯二甲酸

酐计)],m p 104～106°C [文献[4]:收率74%,m p 104～106°C ]。TL C [流动相:甲醇2乙酸乙酯(2∶1)]检查显示一点。

盐酸氮　斯汀(1・HCl )

5(10g ,35mm o l )和25%盐酸溶液(75m l )混

合,回流3h ,冷却,用二氯甲烷萃取,水相浓缩至

干,加入6(9.7g ,35mm o l )的甲醇溶液(100m l ),用KOH 2甲醇溶液调pH 至6.8～7.0,回流3h ,减压蒸出甲醇,残留物用2m o l L 氢氧化钠调pH 至11～12,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,通入干燥的氯化氢气体,浓缩,用无水乙醇重结晶,得白色固体1・HC l [12.5g ,86%(以5计)],m p 223

～225°C (文献[4]

:收率62%,m p 224～226°C )。TL C [流动相:氯仿2甲醇(3∶1)]检查显示一点。

1

HNM R (CDC l 3)∆:12.25(钝r ,s ,1H ,HC l );

8.44(m ,1H ,酞嗪酮C 82H ,C 6、C 72H );7.78(m ,3H ,

酞嗪酮C 82H ,C 6、C 72H );7.31(m ,4H ,对氯苄基苯环2H );5.43(钝,1H ,氮　环C 42H );4.33(s ,

2H ,对氯苄基亚甲基2H );3.58(钝,2H ,氮　环C ′

2、C ′7平伏键2H );2.31(m ,2H ,氮　环C ′2、C ′7直立键2H );2.73(s ,3H ,N +2CH 3);1.72～2.55(m ,6H ,氮环C ′

3、C ′5、C ′62H )。

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