灭菌与无菌制剂

内容摘要第一节概述第二节注射剂第三节注射剂的制备第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用制剂第七节其他灭菌与无菌制剂第一节概述❑灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。

由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。

1．灭菌和灭菌法●灭菌(sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段(过程)。

●灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。

2．无菌和无菌操作法●无菌(sterility)：在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。

●无菌操作法(aseptic technique)：在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。

3．防腐和消毒●防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。

对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。

●消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。

对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。

一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类●《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。

●限菌制剂：允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂；如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。

1．定义●根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。

✓灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。

✓无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。

2．种类●药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：✓注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；✓眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等；✓植入型制剂：植入片等；✓创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；✓手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。

二、灭菌与无菌技术●采用灭菌与无菌技术的主要目的：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。

●药剂学中灭菌法可分为三大类：即物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。

灭菌方法物理灭菌法利用加热、射线、过滤等物理方法杀死或除去微生物的方法1. 干热灭菌法（热穿透力较差）火焰物品与用具干热空气耐高温玻璃与金属制品及药品2. 湿热灭菌法流通蒸汽灭菌消毒、不耐热制剂煮沸灭菌消毒低温间歇式灭菌对热敏感制剂热压灭菌物理灭菌法3. 射线灭菌法辐射灭菌不耐热紫外线灭菌(紫外线和臭氧)：空气灭菌微波灭菌不耐热4. 滤过除菌法(机械除菌)0.22 μm 或0.3 μm 的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞> 0.5 μm)化学灭菌法用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法☐ 气体灭菌法 (冷灭菌法)● 常用气体：环氧乙烷、臭氧、气化双氧水、甲醛、过氧乙酸等； ● 适用：环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。

☐ 药液灭菌法：●常用消毒液：75% 乙醇、1% PVP 碘液、0.1 ~ 0.2% 新洁尔灭液、2% 酚或媒酚皂溶液等；● 适用：常用于其它灭菌方法的辅助，适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒。

常用灭菌参数 1．D 值)所需的时间。

因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。

常用灭菌参数2．Z 值 为正值，单位为度意义：降低一个 log D 值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的 10%，所需要升高的温度。

在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得 D 值后，用 logD 对 T 图。

常用灭菌参数3．F 值 干热灭菌 意义：一定灭菌温度(T)下、Z 为 10 ℃ 时所产生的灭菌效果与 121 ℃ 、Z 值为 10 ℃ 所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。

F0 即把各温度下灭菌效果都转化成 121℃下灭菌的等效值，因此称 F0为标准灭菌时间(min)。

无菌操作法● 定义：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法● 该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。

● 按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，但某些特殊耐热品种亦可进行再灭菌(如青霉素 G 等)。

三、空气净化技术● 空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。

● 药物制剂行业中的空气净化需要生物洁净，即在 除掉空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生物 等。

● 药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污染、提高药品质量的重要措施之一。

中国药品生产洁净室 (区) 的空气洁净度标准第二节注射剂一、概述二、热原三、注射剂处方组成四、注射剂制备五、注射剂的质量检查六、处方举例一、概述●注射剂(Injection)定义：✓指将药物制成供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶液的无菌粉末。

溶液型、混悬型、乳剂型、无菌粉末。

注射剂的特点优点⏹药效迅速、作用可靠⏹适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强⏹适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐⏹产生局部定位作用缺点⏹使用不方便、注射疼痛⏹易交叉污染、安全性差⏹制备过程复杂、质量要求高、成本高注射剂的给药途径●皮内注射：剂量0.2 ml 以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。

●皮下注射：水溶液为主，剂量 1 ~ 2 ml。

●静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。

●肌肉注射：剂量1 ~ 5 ml，刺激性大的药物不宜使用。

●椎管注射：注射剂的渗透压和pH 应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10 ml。

●其他途径：穴位、腹腔、关节腔及动脉注射。

注射剂的质量要求1. 无菌2. 无热原3. 澄明度4. 安全性5. 渗透压6. pH7. 稳定性8. 降压物质二、热原1. 热原的概念2. 热原的组成3. 热原的性质4. 污染热原的途径5. 热原的除去方法1. 热原的概念❑热原(Pyrogens)：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，一般是微生物的代谢产物。

❑大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。

霉菌甚至病毒也能产生热原。

❑含有热原的注射液注入人体内后的结果：发冷、寒战、体温升高、呕吐恶心、昏迷、虚脱、甚至危及生命。

2. 热原的组成❑热原：微生物的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，❑内毒素= 热原= 脂多糖3. 热原的性质☐耐热性：在通常注射剂灭菌的条件下，不足以使热原破坏；热原在60℃加热 1 h 不受影响，☐100℃也不会发生热解；☐180℃3 ~ 4 h，250℃30 ~ 45 min 或650℃1 min 可使热原彻底破坏。

☐☐过滤性：热原体积小(1 ~ 5 nm)，一般滤器均可通过，可被活性炭吸附；☐水溶性：热原能溶于水；☐不挥发性：本身不挥发；☐其它：能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂所钝化，超声波以及某些表面活性剂也能破坏热原。

4. 污染热原的途径❑从溶剂中带入注射剂出现热原的主要原因❑从原辅料中带入❑从容器、用具、管道和装置等带入❑制备过程中的污染❑从输液器带入5. 热原的除去方法❑高温法❑酸碱法❑吸附法❑离子交换法❑凝胶滤过去❑用反渗透法三、注射剂的处方组成●注射用原料必须符合《中国药典》2005 年版或国家药品质量标准规定的各项要求。

●注射用溶剂注射用水注射用油其他注射用溶剂●注射用附加剂抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH 调节剂、等渗调节剂、其他附加剂注射剂的等渗与等张调节注射用溶剂1. 注射用水(1) 注射用水、纯化水、灭菌注射用水纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。

注射用水：纯化水经蒸馏所得的水灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。

(2) 注射用水的质量要求其质量要求在《中国药典》2005年版中有严格规定：除一般蒸馏水检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，必须通过热原检查；制备后12小时使用。

(3) 注射用水的制备3. 注射用水的制备方法●原水的处理方法: 吸附法、离子交换法、电渗析法、反渗透法；●蒸馏法制备注射用水：塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器；●反渗透法制备注射用水●综合法制备注射用水电渗析法在直流电场的作用下，以电位差为推动力，利用阴、阳离子交换膜对溶液中阴、阳离子的选择透过性而使溶液中的溶质与水分离的一种物理化学过程，从而实现溶液的浓缩、淡化、精制和提纯的一种膜过程。

反渗透法2. 注射用油注射用油的质量要求：❑应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。

❑碘值为79 ~ 128；油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。

❑皂化值为185 ~ 200；油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量多少，可看出油的种类及纯度。

❑酸值不大于0.56，酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。

❑常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等3. 其他注射用溶剂❑亲水性非水溶剂乙醇、甘油、1, 2-丙二醇；聚乙二醇300、聚乙二醇400。

❑亲油性非水溶剂苯甲酸苄酯；油酸乙酯；肉豆蔻酸异丙酯。

注射用附加剂. 抗氧剂2. 抑菌剂3. 局部止痛剂4. pH调节剂6. 其他附加剂注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体注射剂常用的抑菌剂注射剂常用的局部止痛剂注射剂常用的pH值调节剂注射剂常用的其他附加剂类别名称常用浓度(％)增溶剂润湿剂卵磷脂0.5～2.3或乳化剂聚维酮0.2～1.0聚山梨酯-20 0.01聚山梨酯-40 0.05聚山梨酯-80 0.04～4.0脱氧胆酸钠0.21普朗尼克F-68 0.2助悬剂明胶2.0果胶0.2甲基纤维素0.03～1.05羧甲基纤维素钠 0.05～0.75填充剂 乳糖 1～8甘氨酸 1～2保护剂 蔗糖 2～5甘露醇 1～10乳糖 2～5麦芽糖 2～5人血白蛋白0.2～2注射剂的渗透压调节● 等渗溶液与等张溶液：● 等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液。

● 等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。