胆碱能抗炎通路调节肺泡巨噬细胞极化减轻急性肺损伤的机制研究
MFHAS1促进诱导M2型巨噬细胞极化减轻马兜铃酸诱导急性肾损伤的研究
MFHAS1促进诱导M2型巨噬细胞极化减轻马兜铃酸诱导急性肾损伤的研究MFHAS1是一种分泌蛋白，已经被证明可以促进M2型巨噬细胞的极化并且减轻马兜铃酸诱导的急性肾损伤。
马兜铃酸是一种可以引起急性肾损伤的有毒植物成分，其毒性效应已经被广泛研究。
在这项研究中，科学家们发现MFHAS1对于减轻马兜铃酸诱导的急性肾损伤具有积极的作用，为患者提供了一种潜在的治疗方法。
本文将详细介绍这一研究的内容和结果。
马兜铃酸是一种可以引起急性肾损伤的有毒植物成分，其主要毒性效应包括肾小管坏死、间质纤维化和肾小管间质炎症反应。
目前尚无特效的治疗方法，因此急性肾损伤的治疗一直是一个值得关注和研究的领域。
最近的研究表明，M2型巨噬细胞的极化可以通过调节肾脏损伤和修复过程起到关键作用。
科学家们开始研究MFHAS1对于M2型巨噬细胞极化的调节作用，以及其对急性肾损伤的治疗效果。
在研究中，科学家们使用小鼠模型进行了实验，首先建立了马兜铃酸诱导的急性肾损伤模型，然后观察了MFHAS1对于M2型巨噬细胞极化和肾损伤修复过程的影响。
实验结果表明，与对照组相比，MFHAS1处理组的小鼠肾功能恢复更快，肾组织病理改变更轻，肾小管坏死和间质纤维化程度更轻。
进一步的实验结果显示，MFHAS1可以促进M2型巨噬细胞的极化，并且减少了炎性因子的释放，从而减轻了马兜铃酸诱导的急性肾损伤。
这一研究的结果表明，MFHAS1可以通过促进M2型巨噬细胞的极化来减轻马兜铃酸诱导的急性肾损伤，为治疗急性肾损伤提供了一个新的思路。
MFHAS1可能成为潜在的治疗靶点，为开发新的治疗手段提供了一个可靠的基础。
这一研究也进一步证实了M2型巨噬细胞在肾脏损伤和修复过程中的重要作用，为相关疾病的治疗提供了新的研究思路。
这一研究具有重要的理论和临床意义，有望为急性肾损伤的治疗提供新的思路和方法。
mapk 通路 巨噬细胞极化靶基因-概述说明以及解释
mapk 通路巨噬细胞极化靶基因-概述说明以及解释1.引言1.1 概述巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，它在机体的免疫反应中起到至关重要的作用。
当机体遭受到外部的病原微生物入侵或者组织发生损伤时，巨噬细胞会被激活并参与炎症反应和免疫应答过程。
巨噬细胞的活化状态或者称为巨噬细胞极化状态是决定巨噬细胞生物学功能和效应的一个关键因素。
MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）通路作为一条重要的信号转导通路，能够参与许多生物学过程的调节。
在巨噬细胞中，MAPK 通路的活化和调控对巨噬细胞极化以及其所参与的免疫反应至关重要。
巨噬细胞的极化状态可以分为经典型（M1型）和替代型（M2型）两种。
经典型巨噬细胞具有较强的细菌杀伤能力和炎症介导作用，而替代型巨噬细胞则主要参与组织修复和抗炎反应。
巨噬细胞极化状态的调节和维持涉及到众多的靶基因。
这些靶基因在不同类型的巨噬细胞中表达水平和功能有所差异，在巨噬细胞极化过程中发挥着重要的调控作用。
因此，对巨噬细胞极化靶基因的深入研究能够帮助我们更好地理解巨噬细胞功能的调控机制，并有望为免疫相关疾病的治疗提供新的策略和思路。
本文将重点介绍MAPK通路在巨噬细胞极化中的作用以及巨噬细胞极化靶基因的重要性。
通过对相关文献的综述和整理，希望能够全面系统地呈现出MAPK通路与巨噬细胞极化的关系，为进一步的研究提供理论依据和启示。
同时，也希望本文能够为深入理解巨噬细胞的功能和免疫调控机制提供有益的参考。
1.2文章结构【1.2 文章结构】本文分为引言、正文和结论三部分，结构如下：1. 引言该部分首先对文章的研究主题进行概述，简要介绍MAPK通路和巨噬细胞极化的背景和重要性。
接着，详细说明文章的目的，即探讨MAPK 通路在巨噬细胞极化中的作用以及巨噬细胞极化靶基因的重要性。
2. 正文正文部分分为两个子部分：MAPK通路的概念和作用，以及巨噬细胞极化的概念和机制。
急性肺损伤机制研究进展
急性肺损伤机制研究进展朱凯锐;赵航【摘要】急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALL/ARDS)是临床上的危重症,死亡率能达到40％-60％,当前仍无特效疗法.治疗药物和方法的研究都基于对ALI/ARDS 发病机制的深刻认知,本文总结归纳了ALL/ARDS的机制研究,希望能为ALL/ARDS 治疗药物和方法的后续研究提供参考.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2018(031)019【总页数】4页(P2872-2874,2925)【关键词】急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;凋亡机制;炎症机制【作者】朱凯锐;赵航【作者单位】浙江工业大学,浙江省杭州市310000;浙江工业大学,浙江省杭州市310000【正文语种】中文【中图分类】R563.8急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是危重的ICU患者脓毒症后的常见并发症。
1994年，ARDS的美国—欧洲共识会议(AECC)发表了一份关于定义、机制，相关结果和临床试验协调的声明试图描绘以及指导治疗，然而，由于适用于ALI和ARDS定义标准重叠，特别关于低氧水平和成像解释，仍然存在一些混乱[1]。
2012年，ARDS的柏林定义发表，强调了基于低氧血症的程度对ARDS 3个分类，轻度，中度和重度。
ALI与高发病率和死亡率密切相关，近年来，一些研究者报告了存活率的改善，主要是由于实施新的保护性通气策略和药物治疗。
即便如此，仍然需要使用多种方法(生物，基因组和遗传)的持续研究工作，以提供ALI清楚的基础病理生理机制。
本文将重点阐述ALI机制研究进展。
1 病理学特征1.1 发病机制 ALI/ARDS的常见原因是败血症(最常见的原因是肺源性的严重败血症)、外伤、误吸、多次输血、急性胰腺炎、吸入性损伤和某些类型的药物毒性。
弥漫性肺泡损伤(DAD)是临床ALI的主要病理学相关特征。
该过程的组织学表征在早期渗透或早期损伤阶段中发生，经过增生或组织化阶段，最后进入愈合或消退阶段[2]。
胆碱能抗炎通路对内毒素复合油酸致大鼠急性肺损伤的影响
ｍｎ后行急性肺损伤操作 。各组动物均于 １０ｍｎ后从颈总动脉采血 １ ｉ ３ ｉ ｍＬ行血气分析 ， 处死动物采集标本 ， 分别 检测肺组织 Ｔｌ一 ｏ ｌ 样 受体 一２ Ｔ ｌｌ ｅｒｃｐｏ 一２ Ｌ ２ 和 Ｔ Ｒ Ｒ Ａ、 转 录 因 子 Ｋ ｎｃｅｒｆｃ ｒｋｐ ａＢ，Ｎ —Ｂ） 、 清 白介 素 一６ （ ｏ —ｋ ｅｅｔ ｌｉ ｒ ，Ｔ Ｒ ） Ｌ ４ｍ Ｎ 核 Ｂ（ ｕｌａ ａｔ ａｐ — ｏ ＦＫ Ｐ 血 （ｎｅ ｅｋｎ一 ，Ｉ－） 肺组织髓 过氧化物 酶 （ ｙｌ ｅｏｉａｅ Ｍ Ｏ） ｉ ｒ ｕｉ ６ Ｌ６ 、 ｔｌ ｍ ｃｏ ｒｘ ｓ ， Ｐ 含量和肺 组织湿质 量 一干质量 比 （ ｅ ｗ ｉ ｔｄ ｅ ｈ，Ｗ／ ｐ ｄ ｗｔ ｅ ｈ ｒ ｗｉ ｔ ｇ ／ｙ ｇ
理改变明显改善； 肺组织 Ｗ／ Ｄ及 ＭＰ Ｏ活性均显著 降低 ； 肺组织 Ｎ —ＢＰ ＦＫ 蛋白表达及血清 Ｉ一 Ｌ６浓度显著下降。结论 径活化 ， 在转录前水平 发挥抗炎作用 ， 但是不影响 Ａ 时 Ｔ Ｒ 和 Ｔ Ｒ Ｎ ｕ Ｌ： Ｌ４ ｍＲ Ａ的活化 。 电刺激迷走
神经或者静脉注射他克林可通过激活 Ｃ Ｐ 减轻 Ｌ Ｓ复合油酸 ２次打击致大 鼠 Ａ 时的炎性 反应 ； Ａ， Ｐ ｕ 其可能 的机制是抑制 Ｎ ．Ｂ途 ＦＫ
ｉｄ ｃ ｄ ｂ ｌｉ ｃｄ ａ ｄ ｌ ｏ ｏ ｙ ａ ｃ ａｉ ｅ ｉ ａ ｓ ｎ ｕ ｅ ｙ ｏｅ ｃａ ｉ ｎ ｉ ｐ ｌ ｓ ｃ ｈ ｒｄ ｒ ｔ ．Ｍ ｅ ｈ ｄ Ｔ ｅ ｔ—ｏ ｒｍａｅ Ｗ ｉｔｒｒｔ ｅ ｅ ｒ ｎ ｏ ｙ ｄｖ ｄ ｄ ｉ ｔ ｏ ｒ ｒ ｕ ｓ ｐ ｎ ｔｏ ｓ ｗ ｎ ｙ ｆｕ ｌ ｓａ ａｓｗ ｒ ａ ｄ ｍｌ ｉｉ ｅ ｏ ｆｕ ｏ ｐ ｆ ｎ ｇ ｎ＝
一等奖-第二届全国大学生基础医学创新论坛暨实验设计大赛-天津医科大学
一等奖学校姓名题目北京大学李妍静环鸟苷酸依赖的蛋白激酶对PI3K/Akt通路的调节及其在硝酸甘油耐受中的作用北京大学陈沁胆固醇调节元件结合蛋白1c在肝再生中的作用第二军医大学王野纳米氧化亚铜选择性诱导肿瘤细胞凋亡及其线粒体靶向作用的研究哈尔滨医科大学秦琪基于稳定荧光信号传递的抗原呈递系统的建立华中科技大学陶婧雯甲基莲心碱对凝血酶、TXA2类似物和胶原诱导的血小板聚集的抑制作用华中科技大学余翀应用ES-CMs细胞化心肌ECM获得功能性心肌组织片的研究吉林大学琴瀚姣 Bcl-2抑制剂S1逆转卵巢癌细胞耐药机制的实验研究吉林大学田佳怡 RIP1在LPS诱导PC12细胞自噬中的作用吉林大学贾林沛人前列腺癌转移相关特异性短肽对PC3细胞恶性转化影响的探究南京医科大学赵玥 miR-214通过下调Osterix表达而参与成骨细胞分化的调控的研究青岛大学许欢 Nesfatin-1对2型糖尿病小鼠脂代谢调节作用及其机制的探讨首都医科大学张灵烨登革病毒E蛋白与整合素β3的相互作用研究天津医科大学潘彬利拉鲁肽对AD样学习记忆减退的保护作用及其机制的研究新疆医科大学张萌维吾尔药大苞荆芥总多糖对哮喘大鼠细胞因子及转录因子的影响浙江大学孔祥兴 Pannexin-1开放对血管收缩功能的影响中国医科大学周明祎 miR-181a靶向抑制乳腺癌耐药蛋白表达的调控机制中国医科大学王婷 C57BL/6和APP/PSEN1双转基因小鼠氯胺酮滥用后行为学改变的观察中南大学陆世涛重组人表皮生长因子-碳纳米管-聚乙烯醇缓释复合敷料的研制1中南大学夏梦颖烫伤创面保护的新材料研发中山大学曹雷芳樟醇对日本血吸虫尾蚴及其中间宿主湖北钉螺作用的研究重庆医科大学龚季用拮抗短肽封闭酸信号感受器抗幽门螺杆菌感染的研究重庆医科大学任锋 Epo/EpoR信号在人参总皂苷改善糖、脂代谢紊乱中的作用遵义医学院边可皮肤病理性瘢痕癌变相关因素的探讨23二等奖 学校姓名 题目 华中科技大学曹杰 利用光漂白技术观察tau 蛋白对细胞内蛋白质运输的影响 宁夏医科大学李宁康环境污染物氯化甲基汞低剂量慢暴露对新生鼠记忆损伤及枸杞多糖干预的实验研究 吉林大学 刘行 DNA 甲基化调控CLDN6表达的作用机制及其对乳腺癌细胞转移表型的影响 中国医科大学吕沐天FANCF 沉默通过激活JNK 和p38通路增加乳腺癌细胞对米托蒽醌的敏感性 南昌大学陈乐宗蛇血清解毒蛋白—sPLA2抑制剂的抗炎症理论预测与实验验证 北京大学谢洪 TMEM166对肺癌细胞系H1299的功能研究和机制探讨 创新论坛一组 重庆医科大学何书娟喉上神经袢的巨微解剖解剖及其功能研究 中山大学孟诗雨RGD 模序肽修饰人血管内皮生长抑制因子（RGD-VEGI-192）的结构与功能学研究 哈尔滨医科大学苗欢欢人结直肠腺癌细胞系NCI-H716中MYC 和MTSS1基因的功能研究 西安交通大学 王彬 先天性牙本质发育不全家系的遗传变异研究和致病基因的生物信息学分析 天津医科大学池嘉栋Bcl-2与EMT 转录因子共表达在肝细胞肝癌临床预后中的意义 第二军医大学朱田田雌二醇对弗氏佐剂（CFA ）所致大鼠慢性痛的影响及机制研究 创新论坛二组 吉林大学崔梦莹人参皂苷Compound K 对2型糖尿病小鼠的降血糖作用研究 哈尔滨医科大学大庆校区刘叶 苦荞黄酮对小鼠肠蠕动的影响 北京大学史俊秀探究模拟失重条件对小鼠B 淋巴细胞的影响 北京大学王楠 初步探讨吉非罗齐降低同型半胱氨酸诱导的小鼠脾脏T 细胞IL-17合成的机制 中国医科大学姚鲁田XAV939对人神经母细胞瘤SH-SY5Y 细胞增殖抑制的研究 设计大赛一组 重庆医科大学朱亦橙甲胎蛋白对暴发性肝衰竭肝脏细胞凋亡的调节作用及其机制的研究4 中山大学黄沛森光调控DPM 神经元活性对果蝇嗅觉神经环路及学习记忆功能的影响 吉林大学康立恒补微龋洞纳米级DNA 生物矿化颗粒 华中科技大学陈未来在音乐中熟睡，在睡梦中记忆—应用δ脑波与REM 睡眠时段诱导记忆的产品设计 哈尔滨医科大学大庆校区李思思大蒜素对苯并芘诱导小鼠胃肿瘤的预防作用及机制探究 中国医科大学 魏迎亮血链球菌ccpA 对细胞外粘多糖形成的调控机制 中山大学吴佩哲移植iPSC 来源的神经干细胞对AD 模型鼠治疗效果的探究 南方医科大学傅恭博芥菜籽预防酒精性脂肪肝作用机制的研究 设计大赛二组 北京大学郭雨欣长期给予皮质酮诱导的睡眠减少与蓝斑核中糖皮质激素受体的关系 第四军医大学白杨 探究IL-1β对一氧化氮的铁蛋白调节功能的影响 中国医科大学 刘盛业肿瘤相关巨噬细胞与乳腺癌耐药 青岛大学王亚文白假丝酵母菌临床分离株的致病性及药敏结果分析 北京协和医学院徐天铭第V 类抗心律失常药的理论设计和实验研究 设计大赛三组 中山大学邓玲娜姜黄素通过抑制BACE1酶治疗老年痴呆症的研究 第四军医大学史振伟血管钠肽保护糖尿病大鼠缺血/再灌注心脏及机制 浙江大学苏圣桉水通道蛋白4在小鼠脑老化过程中对脑形态及功能改变的影响 山东大学 王刚刚阿司匹林对念珠菌生物膜的药理作用、联合用药价值及相关分子机制的探究 深圳大学杨燕平新型TLR7激动剂对窦前卵泡生长发育与成熟的影响 武汉大学赵显达胃癌基质成纤维细胞Caveolin-1蛋白表达与胃癌侵袭和转移关系及机制 吉林大学周昊函翻译水平下调内质网应激蛋白ATF4的表达探讨逆转肿瘤细胞耐药的可能性 设计大赛四组 北京大学李婧 神经病理痛大鼠模型中Cdk5对δ阿片受体的磷酸化在吗啡镇痛和耐受中的作用研究5三等奖 学校姓名 题目 首都医科大学李一鹏 肝刺激因子表达下调促进肝癌细胞发生迁移 北京大学梁海杰 体外缺血模型下Exportin-7在星形胶质细胞的表达变化及其功能研究 第二军医大学梁萌 新型苦参碱衍生物的设计合成及其体外抗炎活性研究 华中科技大学钱康 CDK5介导的RKIP 磷酸化及降解在帕金森氏病神经元凋亡中的作用机制 青岛大学秦月 I κB α/NF-κB/ COX-2以及NO 释放在扇贝多肽保护UVA 诱导的HaCaT 细胞凋亡中的作用 南方医科大学 王达 RAGE 与SLP76相互作用的分子机制 青岛大学薛丹丹 淫羊藿总黄酮及其主要活性成分淫羊藿苷抗帕金森病作用的分子机制研究 南京医科大学范燚 耳聋发生相关基因GJB2的分子进化及功能预测研究 南通大学印磊 组蛋白去甲基化酶抑制剂（反苯环丙胺）调控Th1/Th2分化及分子机制研究 中国医科大学曾庆东 EGCG 抑制炎性因子表达改善APP/PS1双转基因小鼠学习记忆障碍的分子机制 第四军医大学张钊 小檗碱改善2型糖尿病大鼠冠状动脉及肠系膜动脉舒张功能及机制 哈尔滨医科大学赵冠棋 利用RV/MV -IgG 标准品对风疹/麻疹疫苗免疫后血清抗体保护浓度的测定 创新论坛一组 北京大学胡天驹 基因工程NP-1抗耐药菌株的体内外作用及其机制的初步研究 中国医科大学 和心 甘草甜素对树突状细胞表型及功能成熟的影响 首都医科大学马璐 过氧亚硝基对老年大鼠阻力血管内皮依赖性舒张功能的损伤作用 南京医科大学秦浩 氟西汀对小鼠肝细胞脂质代谢作用及机制研究 青岛大学王鹏斐 左卡尼汀对2型糖尿病小鼠外周神经病变的保护作用和机制的探讨 创新论坛二组 西安交通大学王正航 蠕形螨几丁质合成酶基因片段的克隆与序列分析6 北京大学吴峥 蛋白质乙酰化去乙酰化酶识别位点数据库建立及预测方法研究 中南大学王智 Mipu1基因在脑星形细胞瘤中的作用及其机制研究 九江学院虞蕾琳 藜蒿总黄酮的提取工艺及其对SMMC7721细胞作用的研究 吉林大学张旭 大肠杆菌麦芽糖结合蛋白（MBP ）诱导小鼠Th1细胞的活化作用及其机制研究 复旦大学周峰 上海地铁空气中耐药菌株检测 重庆医科大学邓欣雨 二甲双胍激活过氧化氢酶并减轻氧化应激诱导的肝损伤 浙江大学方芝 成体成纤维细胞移植在肌腱损伤中诱导异位骨化的机制研究 山东大学高路 内源性硫化氢信号系统对输精管舒缩活动的调节及分子靶点 湖南中医药大学葛资宇 清肝宁肺汤对CVA 模型大鼠疗效与机理的实验研究 中山大学刘赫琪 苦瓜提取物降血糖的药效学和对小肠吸收葡萄糖的药动学研究 首都医科大学刘思博 Dkk1多表位核酸疫苗对CIA 小鼠保护作用的研究 天津医科大学吕靖芳 PCR-ELISA 法检测天津地区非淋球菌性尿道炎（宫颈炎）患者解脲脲原体和微小脲原体的感染情况 新疆医科大学马东华 球蚴感染小鼠肝脏中IL-10和TGF-β1的动态变化 哈尔滨医科大学高晓萌 MicroRNA 在HPV16感染相关炎性通路中的调节作用 中国医科大学邢皓玥 CD73调控肺癌细胞迁移侵袭机制研究 南京医科大学张翔 一氧化氮通过内质网应激促进糖尿病视网膜内皮细胞凋亡的作用及其机制研究 遵义医学院赵麒麟 气管滴注地塞米松对大鼠急性肺损伤的保护作用 成都医学院黄志翾 脊髓损伤量化模型制备方法的研究 设计大赛一组 赣南医学院石雪 褪黑素影响类风湿性关节炎的机制研究7 山东大学刘宏达 PPM1G 和PHLPP2酶学性质分析、Substrate Trapping 的发展以及底物特异性的研究 南京医科大学刘韵子 TLR3受体诱导胰岛β细胞整体功能下调 复旦大学王磊 miR-320与乳腺癌预后相关蛋白RACK1的调节关系研究 中山大学 吴晓航 rRNA-derived PiRNA—TDRD9功能复合体对胃癌作用的研究 重庆医科大学代宇驰 藏药川藏沙参提取物对风湿性关节炎的治疗效果探究与分析 哈尔滨医科大学张娜 聚合法促进孤雌胚胎干细胞建系和印记基因的表达 浙江大学周琳 GSK3β调节少突胶质前体细胞分化的研究 深圳大学何江 阿克苷促诱生IFN-γ作用及其靶效机制研究 设计大赛二组 遵义医学院金瑛 比较三种中药联合左氧氟沙星对PA 生物膜的影响 武汉大学黄千殷 一种重组apoE 拟肽的制备及其抗氧化作用研究 山东大学马越 CUL4A 影响造血的分子机制研究 吉林大学毛佳玉 自身免疫调节因子（AIRE ）通过TLRs 影响Treg 的作用研究 深圳大学彭佩燕 TLR7 Agonist-Nanog 的合成及对小鼠的免疫激动效应 浙江大学 任浩 人眼眶来源的脂肪干细胞移植促进大鼠脊髓损伤的修复 佳木斯大学沙尔望 高功率电磁辐射对SD 大鼠生殖系统损伤机制的研究 天津医科大学田志辉 脂筏在B 细胞受体介导的细胞凋亡中的作用及分子机制的研究 赣南医学院杨榃楚 孕期手机辐射对新生小鼠学习记忆能力以及精神情绪影响的研究 南京医科大学崔畅 赖氨酸乙酰化修饰在2型糖尿病精子运动异常中的作用 新疆医科大学顾婕 维吾尔药神香草对治疗哮喘大鼠肺组织损伤的免疫机制研究 设计大赛三组 吉首大学何轩 黄瓜香对大鼠急性心肌缺血的保护作用研究8 吉林大学 盛基尧 结核分枝杆菌必需基因簇的全基因组扫描及功能分析哈尔滨医科大学大庆校区徐望 PPAR γ受体通过NF-κB 途径抑制细胞表型改变保护心肌重构北京大学 张泊宁 Islet-1对胃癌细胞化疗耐药性的影响 遵义医学院张素素 皮肤基底细胞癌几乎不转移的相关因素探讨 华中科技大学韩冰 HBX 诱导GRP78表达机制的初步探讨 天津医科大学左志宇 生命科学研究的新思路:基于混沌系统探讨生命起源的实验设计 设计大赛四组 复旦大学 姜珺 番茄红素对环磷酰胺致雄性大鼠生殖损伤的保护作用。
中药抗炎作用及机制研究概况
中药抗炎作用及机制研究概况张鹏;杨彩霞;长泽辉;金安妍;张德显;田春莲;刘明春【摘要】临床研究和试验表明,中药具有较好的抗炎作用,且毒副作用较小.近年来,随着对中药抗炎作用的不断深入研究,中药抗炎作用机制引起诸多学者的广泛关注,主要包括兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)、作用于细胞因子、调节一氧化氮水平、调节氧化应激和抗氧化平衡、调控细胞信号传导通路NF-KB(核转录因子kappa B)与MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)和对基因转录环节的调控等方面.论文通过查阅国内外相关文献,对中药的抗炎作用及机制进行了综述,以期为兽医临床开发抗炎中药奠定一定的理论基础.【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2016(037)008【总页数】4页(P108-111)【关键词】中药;抗炎;作用机制;信号通路;细胞因子【作者】张鹏;杨彩霞;长泽辉;金安妍;张德显;田春莲;刘明春【作者单位】沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866【正文语种】中文【中图分类】S853.7炎症是病原体入侵或组织损伤而产生的生理和免疫反应，发生过程中涉及巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等多种免疫细胞。
目前用于炎症治疗的药物主要有非甾体抗炎药、甾体抗炎药和中药。
由于前两者的不良反应较多，毒副作用较少的中药越来越受到人们的重视。
随着分子生物学技术的发展，中药的抗炎作用机制逐渐被研究和报道。
本文通过对中药的抗炎作用及机制进行综述，以期为中药的深入研究和开发提供参考资料。
随着人们认识的不断提高，中药不易产生耐药性、无残留、低毒等特点日益受到关注，越来越多的中药制剂应用于兽医临床，发挥着治疗和预防作用。
α7烟碱型乙酰胆碱受体在单核
α7烟碱型乙酰胆碱受体在单核/巨噬细胞介导的炎症反应与极化调控中的作用陈玲张虹①郑长伟谢凤杰①（牡丹江医学院，牡丹江 157011）中图分类号R392 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）07-1561-05［摘要］单核细胞和巨噬细胞在健康和疾病中均发挥重要作用，是固有免疫的重要组成，在其介导的炎症反应中保护宿主、清除病原体和调节免疫平衡，可通过清除细胞碎片、异物及调节炎症和愈合过程等维持内环境稳定。
根据微环境和细胞激活状态，巨噬细胞可通过改变不同表型影响疾病转归。
近二十年人们对胆碱能抗炎通路（CAP）在炎症反应中的作用及机制研究越来越深入，尤其是该通路中的重要结构——α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR），其本质为神经免疫系统的配体门控离子通道，且在调控单核/巨噬细胞吞噬、趋化因子和细胞因子产生、细胞存活和极化等方面发挥重要作用，相关机制涉及NLRP3炎症小体，可作为多种炎症性疾病的潜在治疗靶点。
本文综述α7nAChR在炎症和免疫介导的疾病中对单核/巨噬细胞功能调控和极化的作用。
［关键词］胆碱能抗炎通路；α7烟碱型乙酰胆碱受体；巨噬细胞；极化；NLRP3炎症小体Role of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor in monocytes/macrophages-mediated inflammation responses and polarization regulationCHEN Ling， ZHANG Hong， ZHENG Changwei， XIE Fengjie. Mudanjiang Medical College， Mudanjiang 157011，China［Abstract］Monocytes and macrophages play important roles in health and disease， which are major components of innate im‐munity， protecting host， clearing pathogens and modulating immune balance in their mediated inflammatory responses， and can main‐tain homeostasis by clearing cell debris， foreign materials and regulating inflammatory and healing processes. Depending on microenvi‐ronment and state of cell activation， macrophages can affect outcome of diseases by changing different phenotypes. In past two decades，anti-inflammatory effects and mechanism of cholinergic anti-inflammatory pathway （CAP）in inflammation have been studied more deeply， especially crucial structure of this pathway-alpha7 nicotinic acetylcholine receptor （α7nAChR）， whose essence is ligand-gated ion channel of neuroimmune system， and plays a vital part in regulating monocytes/macrophages phagocytosis， chemokine and cyto‐kine production， cell survival and polarization， whose mechanism is related to NLRP3 inflammasome， and can be used as a potential therapeutic target for a variety of inflammatory diseases. This receptor is described as a potential therapeutic target for a variety of inflammatory diseases. This paper reviews role of α7nAChR in regulation and polarization of monocytes/macrophages functions in inflammatory and immune-mediated diseases.［Key words］Cholinergic anti-inflammatory pathway；α7nAChR；Macrophage；Polarization；NLRP3 inflammasome过去二十年，大量研究者探索了神经系统和免疫系统的交互作用，推动了神经免疫学发展。
cGAS-STING通路的调控机制及其相关药物研究进展
综㊀㊀述ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的调控机制及其相关药物研究进展张旭飞ꎬ吴秀文综述ꎬ任建安审校㊀㊀[摘要]㊀鸟苷酸￣腺苷酸合成酶(ｃＧＡＳ)㊁干扰素基因刺激因子(ＳＴＩＮＧ)均为细胞内受体ꎬ参与细胞对双链ＤＮＡ的识别ꎮ由ｃＧＡＳ激活的ＳＴＩＮＧ通路是近年来研究较为热门的信号通路ꎬ可介导细胞自噬㊁细胞死亡ꎬ发挥促炎㊁抗病毒㊁抗肿瘤等多种效应ꎮ随着研究深入ꎬ对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路相关分子机制的了解逐渐增多ꎬ调控该通路有了较强的理论基础ꎮ鉴于ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路参与多种病理生理学功能ꎬ故针对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路相关抑制剂㊁激动剂的研发具有潜在的临床应用价值ꎮ文章就ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的各调控位点及其相关抑制剂㊁激动剂进行综述ꎮ㊀㊀[关键词]㊀鸟苷酸￣腺苷酸合成酶ꎻ干扰素基因刺激因子ꎻ环化二核苷酸ꎻ抑制剂ꎻ激动剂㊀㊀[中图分类号]㊀Ｒ９１㊀㊀[文献标志码]㊀Ａ㊀㊀㊀[文章编号]㊀１００８￣８１９９(２０２１)０３￣０３０３￣０６㊀㊀[ＤＯＩ]㊀１０.１６５７１/ｊ.ｃｎｋｉ.１００８￣８１９９.２０２１.０３.０１７基金项目:国家自然科学基金(８１７７２０５２ꎬ８１８０１９７１)作者单位:２１０００２南京ꎬ南京医科大学金陵临床医学院(东部战区总医院)全军普通外科研究所[张旭飞(医学硕士研究生)㊁吴秀文㊁任建安]通信作者:任建安ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｎａｎｒ＠ｇｍａｉｌ.ｃｏｍＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｒｅｌａｔｅｄｄｒｕｇｓｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙＺＨＡＮＧＸｕ￣ｆｅｉꎬＷＵＸｉｕ￣ｗｅｎｒｅｖｉｅｗｉｎｇꎬＲｅｎＪｉａｎ￣ａｎｃｈｅｃｋｉｎｇ(ＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙꎬＪｉｎｌｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌꎬＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ/ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＥａｓｔｅｒｎＴｈｅａｔｅｒＣｏｍｍａｎｄꎬＰＬＡꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００２ꎬＪｉａｎｇｓｕꎬＣｈｉｎａ)㊀㊀[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀ＢｏｔｈｃｙｃｌｉｃＧＭＰＡＭＰｓｙｎｔｈａｓｅ(ｃＧＡＳ)ａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓ(ＳＴＩＮＧ)ａｒｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ.ＴｈｅＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙｃＧＡＳｉｓａｍｕｃｈｐｏｐｕｌａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｗｈｉｃｈｃａｎｍｅｄｉａｔｅａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｅｘｅｒｔｖａｒｉｏｕｓｅｆｆｅｃｔｓꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅꎬａｎｔｉｖｉｒａｌｅｆｆｅｃｔꎬａｎｄａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔ.Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｅｐｅｎｉｎｇｏｆｒｅ￣ｓｅａｒｃｈꎬｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙｈａｓｂｅｅｎｇｒａｄｕａｌｌｙｉｍｐｒｏｖｅｄꎬｐｒｏｖｉｄｉｎｇａｓｔｒｏｎｇｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙ.ＳｉｎｃｅｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓꎬｔｈｅｄｅ￣ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙｈａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｖａｌｕｅ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｗｅｗｉｌｌｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙ.㊀㊀[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰｓｙｎｔｈａｓｅꎻｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓꎻｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓꎻｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎻａｇｏｎｉｓｔｓ０㊀引㊀㊀言㊀㊀病原微生物感染宿主释放的病原相关分子模式(ｐａｔｈｏｇｅｎ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＰＡＭＰｓ)和细胞损伤释放的损伤相关分子模式(ｄａｍａｇｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＤＡＭＰｓ)一直是固有免疫研究中的热点[１－２]ꎮ模式识别受体(ｐａｔｔｅｒｎ￣ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓꎬＰＲＲｓ)是固有免疫中不可或缺的成分ꎬ可识别ＰＡＭＰｓ和ＤＡＭＰｓꎬ激活固有免疫ꎬ诱导炎症因子或趋化因子的分泌ꎬ故ＰＲＲｓ在监测病原微生物的入侵和组织细胞的损伤中起到关键作用[３]ꎮ早期的研究已对细胞表面的ＰＲＲｓ进行了详细阐述ꎮ然而ꎬ近年来细胞内ＰＲＲｓ在病原微生物识别系统中的作用越来越受到重视ꎮ鸟苷酸￣腺苷酸合成酶(ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰｓｙｎ￣ｔｈａｓｅꎬｃＧＡＳ)㊁干扰素基因刺激因子(ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓꎬＳＴＩＮＧ)均是细胞内ＰＲＲｓꎮｃＧＡＳ可识别并结合细胞质内的双链ＤＮＡ(ｄｏｕｂｌｅ￣ｓｔｒａｎｄｅｄＤＮＡꎬｄｓＤＮＡ)ꎬ激活状态的ｃＧＡＳ可将三磷酸腺苷(ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＴＰ)和三磷酸鸟苷(ｇｕａｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＧＴＰ)合成２ᶄ３ᶄ￣环化鸟苷酸￣腺苷酸(ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰꎬｃＧＡＭＰ)ꎮ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ可直接激活内质网上的ＳＴＩＮＧ蛋白ꎬＳＴＩＮＧ激活后由内质网向高尔基体上转移[４]ꎮ激活的ＳＴＩＮＧ在高尔基体上招募并激活ＴＡＮＫ结合激酶１(ＴＡＮＫｂｉｎｄｉｎｇｋｉｎａｓｅ１ꎬＴＢＫ￣１)ꎮ一方面ꎬＴＢＫ￣１可直接激活ＮＦ￣κＢ信号通路ꎬ诱导炎症因子的产生ꎻ另一方面ꎬＴＢＫ￣１招募并磷酸化下游干扰素调节因子３(ｉｎ￣ｔｅｒｆｅｒｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ３ꎬＩＲＦ３)ꎬ磷酸化的ＩＲＦ３可入核启动干扰素相关基因的表达ꎬ促进Ⅰ型干扰素的合成ꎬ从而增强免疫反应[５]ꎬ见图１ꎮ此外ꎬｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路还参与调控细胞代谢㊁自噬㊁死亡ꎬ在肠道炎症㊁非酒精性脂肪肝㊁胰腺㊁肾纤维化等损伤中发挥着作用[６]ꎮ故调控ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路对于组织细胞内稳态的维持㊁相关疾病的治疗具有重要意义ꎮ本文针对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路中各环节的干预机制及相关药物作一综述ꎮ图１㊀ＳＴＩＮＧ通路及其调控机制和药物Ｆｉｇｕｒｅ１㊀ＯｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅＳＴＩＮＧｓｉｇｎａｌｉｎｇ１㊀ｃＧＡＳ的调控㊀㊀ｃＧＡＳ是细胞质内ｄｓＤＮＡ的感受器ꎬｃＧＡＳ与ｄｓＤＮＡ结合后ꎬｃＧＡＳ催化位点的构象由无序变为有序ꎮ最新的研究发现ꎬｃＧＡＳ激活后会形成二聚体ꎬｃＧＡＳ二聚体与外侧两条ｄｓＤＮＡ形成梯形结构ꎬ并促进后续ｃＧＡＳ二聚体与两条ｄｓＤＮＡ结合ꎬｄｓＤ￣ＮＡ的链越长ꎬ结合的ｃＧＡＳ二聚体则越多ꎬ故ｃＧＡＳ的激活数量是取决于ｄｓＤＮＡ的长度[７]ꎮ我们发现ꎬ给予盲肠结扎穿孔的小鼠腹腔注射脱氧核糖核酸酶Ⅰꎬ会明显减少造模小鼠血循环线粒体ＤＮＡ和炎症因子含量ꎬ改善脓毒症介导的肠道损伤[８]ꎮ此外ꎬ线粒体转录因子Ａ(ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＡꎬＴＦＡＭ)或高迁移率族蛋白１(ＨｉｇｈＭｏｂｉｌｉｔｙＧｒｏｕｐＢｏｘ１ꎬＨＭＧＢ１)参与装配ｃＧＡＳ￣ｄｓＤＮＡ形成的梯形结构ꎬ促进ｃＧＡＳ的激活[７]ꎮ所以促进细胞质内ｄｓ￣ＤＮＡ的降解ꎬ减少细胞质内ＴＦＡＭ㊁ＨＭＧＢ１的释放可从根本上抑制ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的始动环节ꎮ１.１㊀ｃＧＡＳ的抑制剂㊀Ｈａｌｌ等[９]发现一种具有生物活性的小分子ＰＦ￣０６９２８２１５可抑制ｃＧＡＳ活性ꎬ并且这种试剂本身对细胞活性影响很小ꎮ深入研究发现ꎬＰＦ￣０６９２８２１５可结合于ｃＧＡＳ的活性位点ꎬ这种结合可能会影响ＡＴＰ与ｃＧＡＳ的结合以及下游ｃＧＡＭＰ的合成ꎮ既往已发现羟化氯喹㊁奎纳克林等抗疟疾药物具有抑制ｃＧＡＭＰ合成的作用ꎬ但深入研究发现这些药物作用机制并不是与ｃＧＡＳ活性位点结合ꎬ而是与细胞质内ＤＮＡ结合ꎬ从而阻止了ＤＮＡ与ｃＧＡＳ的结合[１０]ꎮ据此ꎬＡｎ等[１１]设计㊁合成了一种类抗疟疾药物ꎬ命名为 Ｘ６ ꎬ能够阻止ＤＮＡ与ｃＧＡＳ的结合ꎬ并且Ｘ６对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的抑制作用要强于羟化氯喹ꎮｓｕｒａｍｉｎ是ＷＨＯ推荐治疗河盲症和非洲昏睡病药物清单上的基本药物ꎮ最近ꎬＳｉｎｔｉｍ团队通过筛选分析发现ｓｕｒａｍｉｎ是潜在的ｃＧＡＳ抑制剂ꎬ其作用机制较为独特ꎬ能够将ｄｓＤＮＡ从ｃＧＡＳ解离下来ꎬ减少ｃＧＡＭＰ的生成ꎬ缓解ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的激活ꎬ降低Ⅰ型干扰素的合成[１２]ꎮ１.２㊀ｃＧＡＳ的转录后修饰㊀ｃＧＡＳ转录后修饰可调控ｃＧＡＳ的活性ꎮ２０１５年ꎬＳｅｏ等[１３]发现Ａｋｔ激酶可通过磷酸化ｃＧＡＳ的Ｓｅｒ２９１或Ｓｅｒ３０５位点抑制ｃＧＡＳ的酶活性ꎬ给予Ａｋｔ１/２特异性抑制剂Ⅷ或突变该磷酸化位点可促进ｄｓＤＮＡ诱导的干扰素合成释放ꎮ此外ꎬｃＧＡＳ的泛素化修饰亦可调控ｃＧＡＳ的活性ꎮＲＮＦ１８５是一种Ｅ３泛素化连接酶ꎬ在单纯疱疹病毒￣１感染细胞期间ꎬＲＮＦ１８５可于ｃＧＡＳ的Ｋ１７３和Ｋ３８４位点上介导Ｋ２７泛素链形成ꎬ促进ｃＧＡＳ的酶活性ꎻ而沉默ＲＮＦ１８５可抑制ｃＧＡＳ的酶活性ꎬ限制干扰素应答效应[１４]ꎮＴＲＩＭ５６也是一种Ｅ３泛素化连接酶ꎬ早期研究认为ＴＲＩＭ５６是通过泛素化ＳＴＩＮＧ蛋白促进ＳＴＩＮＧ通路激活ꎬ然而后期发现ＴＲＩＭ５６的敲除并不影响ｃＧＡＭＰ直接激活ＳＴＩＮＧꎮ有研究深入探索ꎬ发现ＴＲＩＭ５６是通过介导ｃＧＡＳ的Ｋ３３５位点泛素化ꎬ促进ｃＧＡＳ二聚化以及ｃＧＡＭＰ的产生ꎬ加强ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路[１５]ꎮ尽管如此ꎬｃＧＡＳ的活性是否受泛素￣蛋白酶体系统的其他成分动态调控仍是一个有待解决的问题ꎮ２㊀ＳＴＩＮＧ的激动剂和抑制剂㊀㊀ＳＴＩＮＧ是位于内质网上的跨膜蛋白ꎮ在人ＳＴＩＮＧ蛋白结构中ꎬ其Ｎ末端有５个跨膜结构域ꎬＣ末端是ＴＢＫ１/ＩＲＦ３连接结构域ꎬ此外还有一段ＣＤＮｓ连接结构域[１６]ꎮ虽然ＳＴＩＮＧ激活后通过ＮＦ￣κＢ㊁ＩＲＦ３通路诱导炎症反应ꎬ损伤组织器官ꎬ但这种免疫应答亦可介导免疫防御ꎬ抵抗病原微生物感染ꎬ或监测肿瘤来源的ｄｓＤＮＡꎬ产生固有的抗肿瘤免疫ꎮ除了经典通路ꎬＳＴＩＮＧ也有许多非经典通路ꎮ最新的研究发现ꎬＳＴＩＮＧ被激活后ꎬ其ＴＭ５㊁ＴＭ２结构域负责招募并激活ＮＬＲＰ３炎性小体ꎬ促进抗病毒反应[１７]ꎮ２.１㊀ＳＴＩＮＧ的核苷酸类激动剂㊀环化二核苷酸(ｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓꎬＣＤＮｓ)是ＳＴＩＮＧ的直接激动剂ꎮ在经典通路中ꎬｃＧＡＳ产生的是２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰꎬ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ也是ＣＤＮｓ的一种ꎮ而在细菌感染宿主细胞过程中ꎬ会释放其他种类的ＣＤＮｓꎬ如２ᶄ２ᶄ￣ｃＧＡＭＰ㊁３ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ㊁ｃ￣ｄｉＡＭＰ以及ｃ￣ｄｉＧＭＰ[５]ꎮ这些环化二核苷酸可直接激活ＳＴＩＮＧꎬ诱导ＳＴＩＮＧ相关免疫应答ꎮ尽管ＣＤＮｓ种类众多ꎬ但既往研究发现ｃＧＡＭＰ激活ＳＴＩＮＧ诱导Ⅰ型干扰素产生的能力高于ｃ￣ｄｉＡＭＰ和ｃ￣ｄｉＧＭＰ[１８－１９]ꎻ但在ｃＧＡＭＰ中ꎬ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ结合ＳＴＩＮＧ的能力更强ꎬ诱导干扰素产生的能力也更强[１８－１９]ꎮ为对抗ＳＴＩＮＧ的激活ꎬ细胞内存在水解２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ的固有机制ꎮ核苷酸外焦磷酸酶/磷酸二酯酶１(Ｅｃｔｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｙｒｏｐｈｏｓ￣ｐｈａｔａｓｅ/ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１ꎬＥＮＰＰ１)是一种跨膜糖蛋白ꎬ位于细胞膜和内质网膜中ꎬ在人体中广泛表达ꎬ包括胃肠道㊁肺㊁肝㊁脂肪组织等ꎮ研究发现ＥＮ￣ＰＰ１可将细胞外和细胞内２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ水解成ＡＭＰ和ＧＭＰꎬ从而抑制２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ激活ＳＴＩＮＧ[２０]ꎮ此外ꎬＥＮＰＰ１的催化结构域中含两个锌离子结合位点ꎬ并且锌离子与ＥＮＰＰ１的水解活性密切相关[２１]ꎮ尽管ＣＤＮｓ是ＳＴＩＮＧ的直接激动剂ꎬ但单纯的ＣＤＮｓ实际利用起来有诸多缺点ꎬ如:稳定性差㊁细胞膜穿透性较差等ꎮ鉴于此ꎬ许多研究致力于ＣＤＮｓ的修饰ꎬ从而改善ＣＤＮｓ的性能ꎮＣＤＮｓ修饰的方法有很多ꎬ如为对抗磷酸酶可进行硫代磷酸化修饰㊁为增加膜穿透性可进行脂肪酸/氟修饰㊁为改善与ＳＴＩＮＧ的结合能力可进行核苷酸替换等ꎬ修饰的位点常在于磷酸二酯键的部位以及２ᶄ３ᶄ￣ＯＨ部位[２２－２４]ꎮ尽管修饰可改善ＣＤＮｓ部分性能ꎬ但也可能会影响ＣＤＮｓ对ＳＴＩＮＧ的激活能力ꎮ２.２㊀ＳＴＩＮＧ的非核苷酸类激动剂㊀为克服ＣＤＮｓ的缺点ꎬ也为适合工业化生产和低成本保存的需求ꎬ许多团队试图寻找取代ＣＤＮｓ的分子ꎮ当前ꎬ主要有６种ＳＴＩＮＧ的非核苷酸类激动剂:５ꎬ６￣二甲基黄体酮￣４￣乙酸(５ꎬ６￣ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｅｎｏｎｅ￣４￣ａｃｅｔｉｃａｃｉｄꎬＤＭＸＡＡ)㊁黄酮乙酸(ｆｌａｖｏｎｅａｃｅｔｉｃａｃｉｄꎬＦＡＡ)㊁１０￣羧甲基￣９￣吖啶酮(１０￣ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ￣９￣ａｃｒｉｄａｎｏｎｅꎬＣＭＡ)㊁α￣倒捻子素(α￣Ｍａｎｇｏｓｔｉｎ)㊁ＢＮＢＣ以及[２５－３０]ꎮ在以上６种分子中ꎬ并不是全部都对人类ＳＴＩＮＧ蛋白有效ꎬ只有α￣倒捻子素㊁ＢＮＢＣ㊁ｄｉＡＢＺ能够激活人类ＳＴＩＮＧ蛋白ꎻ此外ꎬ只有ＢＮＢＣ对鼠ＳＴＩＮＧ无效ꎬ其余５种都对鼠ＳＴＩＮＧ有效ꎮＤＭＸＡＡ和ＦＡＡ是黄酮类化合物ꎬ它们被发现可通过破坏肿瘤血管系统和诱导细胞因子分泌来抑制小鼠模型下的黑素瘤㊁胶质瘤以及非小细胞肺癌[２６ꎬ３１－３２]ꎮＺｈａｎｇ等[２９]发现α￣倒捻子素对人类ＳＴＩＮＧ的激活能力要强于鼠ＳＴＩＮＧꎮ此外ꎬα￣倒捻子素干预后ꎬ能促进巨噬细胞向Ｍ１型转变ꎬ而Ｍ１型巨噬细胞可参与抗肿瘤免疫[２９]ꎮＲａｍａｎｊｕｌｕ等[２５]通过高通量筛选发现ｄｉＡＢＺＩ能够与ｃＧＡＭＰ竞争结合于ＳＴＩＮＧ上ꎬ并且ｄｉＡＢＺＩ与ＳＴＩＮＧ的结合亲合力是２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ的１８倍ꎬ同时ｄｉＡＢＺＩ激活ＳＴＩＮＧ诱导干扰素产生的效果亦强于２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰꎮ改良后的ｄｉＡＢＺＩ在静脉注射后对ＣＴ２６结直肠肿瘤有显著的抑制作用作用[２５]ꎮ尽管上述６种ＳＴＩＮＧ激动剂相比于ＣＤＮｓꎬ具有较强的稳定性㊁适合商业化生产ꎬ但细胞膜穿透性仍较差ꎮ２.３㊀ＳＴＩＮＧ的抑制剂㊀近年来ꎬ关于ＳＴＩＮＧ抑制剂的研究主要围绕ＳＴＩＮＧ的棕榈酰化ꎮ在２０１６年ꎬＭｕｋａｉ等[３３]发现ＳＴＩＮＧ激活后从内质网转移到高尔基体上ꎬ并在高尔基体上发生棕榈酰化ꎬ其棕榈酰化位点是位于ＳＴＩＮＧ半胱氨酸８８/９１上ꎮＳＴＩＮＧ发生棕榈酰后ꎬ能够促进ＳＴＩＮＧ的二聚化形成ꎬ招募下游ＴＢＫ１ꎮ故ＳＴＩＮＧ的棕榈酰化修饰对于ＳＴＩＮＧ下游的激活至关重要ꎮ２０１８年ꎬＨａａｇ等[３４]通过筛选发现两种硝基呋喃衍生物(Ｃ￣１７６㊁Ｃ￣１７８)能够明显抑制干扰素的应答ꎬ其机制是抑制ＳＴＩＮＧ半胱氨酸９１位点的棕榈酰化ꎻ但Ｃ￣１７６㊁Ｃ￣１７８只能抑制鼠ＳＴＩＮＧꎬ对人ＳＴＩＮＧ无效ꎮ研究者又根据Ｃ￣１７６㊁Ｃ￣１７８结构ꎬ得到另两种衍生物 Ｃ￣１７０㊁Ｃ￣１７１ꎮＣ￣１７０和Ｃ￣１７１亦可抑制ＳＴＩＮＧ半胱氨酸９１位点的棕榈酰化ꎬ并且Ｃ￣１７０和Ｃ￣１７１可同时抑制人ＳＴＩＮＧ和鼠ＳＴＩＮＧꎮ此外ꎬ研究者也筛选出另一种衍生物Ｈ￣１５１ꎬ通过同样机制负调控人ＳＴＩＮＧ和鼠ＳＴＩＮＧꎮ同年ꎬＨａｎｓｅｎ等[３５]发现３种硝基脂肪酸 硝基共轭亚油酸㊁９￣硝基油酸和１０￣ＮＯ２￣ＯＡꎬ这３种硝基脂肪酸可抑制ＳＴＩＮＧ半胱氨酸８８/９１位点的棕榈酰化ꎬ同时抑制人ＳＴＩＮＧ和鼠ＳＴＩＮＧꎮＳＴＩＮＧ也存在一些竞争性抑制剂ꎮ２０１８年ꎬＬｉ等[３６]从环肽数据库里筛选出了能抑制ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的ＡｓｔｉｎＣꎬ其为从药用植物紫菀中提取的环肽ꎮ研究发现ＡｓｔｉｎＣ可结合于ＳＴＩＮＧ的Ｃ末端结构域ꎬ从而抑制ＩＲＦ３的招募[３６]ꎮ并且给予ＡｓｔｉｎＣ可显著缓解小鼠Ｔｒｅｘ１敲除所诱导的自发性炎症反应[３６]ꎮ２０１９年ꎬＳｉｕ等[３７]通过自动配体识别系统ꎬ筛选出Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１８ꎮＣｏｍｐｏｕｎｄ１８可连接ＳＴＩＮＧ结构域上ｃＧＡＭＰ结合的位点ꎬ抑制ＳＴＩＮＧ的激活ꎻ并且Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１８具有较好的口服生物利用度ꎮ２.４㊀ＳＴＩＮＧ的转录后修饰㊀２０１３年ꎬＫｏｎｎｏ等[３８]发现ｃＧＡＳ产生的２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ除可直接激活ＳＴＩＮＧ外ꎬ也可通过负反馈轴介导ＳＴＩＮＧ的磷酸化ꎬ抑制干扰素应答ꎮ具体机制而言ꎬｃＧＡＭＰ可使腺苷酸活化蛋白激酶(ＡＭＰａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＡＭＰＫ)去磷酸化ꎬ去磷酸化的ＡＭＰＫ丧失了对ＵＮＣ￣５１样激酶(ＵＮＣ￣５１￣ｌｉｋｅｋｉｎａｓｅꎬＵＬＫ１)的抑制作用ꎮ活化的ＵＬＫ１可磷酸化ＳＴＩＮＧ的Ｓ３６６位点ꎬ从而抑制ＳＴＩＮＧ介导的干扰素应答效应ꎮ值得注意的是ꎬ活性抑制的ＳＴＩＮＧ将通过自噬途径被细胞降解ꎮＳＴＩＮＧ的泛素化修饰也参与调控下游的活性ꎮ线粒体Ｅ３泛素蛋白连接酶(ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＥ３ｕｂｉｑ￣ｕｉｔｉｎｐｒｏｔｅｉｎｌｉｇａｓｅ１ꎬＭＵＬ１)可催化ＳＴＩＮＧ的Ｋ２２４位点发生泛素化ꎬＳＴＩＮＧ的泛素化参与调控ＩＲＦ３的招募与激活[３９]ꎮ而阻断Ｋ２２４位点的泛素化可明显抑制ＩＲＦ３介导的干扰素表达ꎬ但不影响ＮＦ￣κＢ通路的激活[３９]ꎮ此外ꎬ有研究发现使用泛素蛋白特异性蛋白酶１３(ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅ１３ꎬＵＳＰ１３)可使ＳＴＩＮＧ去泛素化[４０]ꎮ去泛素化的ＳＴＩＮＧ招募ＴＢＫ１的能力大大减弱ꎬ从而抑制了炎症反应[４０]３㊀ＴＢＫ１的调控㊀㊀ＴＢＫ１是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎬ并且是ＳＴＩＮＧ的关键下游ꎬＳＴＩＮＧ通过招募ＴＢＫ１可介导ＮＦ￣κＢ㊁ＩＲＦ３激活ꎮ在经典通路中ꎬｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ￣ＴＢＫ１介导的下游激活更偏重于ＩＲＦ３通路[４１]ꎮ但在依托泊苷诱导的核损伤中ꎬ共济失调￣毛细血管扩张突变蛋白(ａｔａｘｉａｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａｍｕｔａｔｅｄꎬＡＴＭ)和干扰素γ诱导因子１６(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ￣ｇ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１６ꎬＩＦＩ１６)共同介导ＳＴＩＮＧ￣ＴＢＫ￣１的激活ꎬ此时的ＴＢＫ１主要激活的是ＮＦ￣κＢ通路[４２]ꎮ目前ꎬＴＢＫ１对两种下游的选择机制尚不清楚ꎮ故在不同方式激活ＳＴＩＮＧ的过程中ꎬ抑制ＴＢＫ１可能会有不同的效应ꎮ据报道ꎬＢＸ７９５是ＴＢＫ１/ＩＫＫε通路强力的抑制剂[４３]ꎮ也有研究发现ꎬ使用ＢＸ７９５治疗原代外周血单核细胞(来源于ＳＴＩＮＧ基因突变㊁干扰素效应阳性的儿童患者)ꎬ治疗后可明显抑制ＩＲＦ３的磷酸化以及干扰素的产生[４４]ꎮＭｃｌｅｖｅｒ等[４５]设计合成了４￣二氨基￣５￣环丙基嘧啶ꎬ这种分子能够弥补ＢＸ７９５的部分性能以及激酶选择性ꎮ２０１９年ꎬＴｈｏｍｓｏｎ等[４６]发现了ＧＳＫ８６１２是一种强效㊁高选择性ＴＢＫ１抑制剂ꎬ并且具有较好的细胞膜穿透性ꎮ研究者使用ｄｓＤＮＡ或ｃＧＡＭＰ刺激ＴＨＰ１细胞ꎬ给予ＧＳＫ８６１２治疗后可明显抑制干扰素的产生ꎮ值得注意的是ꎬ如果长期使用ＴＢＫ１抑制剂ꎬ可能会导致抗病毒免疫缺陷ꎬ增加感染病毒的风险ꎮ４㊀结㊀㊀语㊀㊀ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路参与多种疾病的发生发展ꎬ阻断ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路可抑制炎症反应㊁减轻组织损伤ꎬ而激活ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路可促进抗病毒㊁抗肿瘤效应ꎮ了解ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路各环节的调控机制ꎬ可利用现有的药物或研发新药物干预ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路ꎬ为临床相关疾病治疗提供新的思路和方法ꎮ随着研究的深入ꎬｃＧＡＳ下游不依赖ＳＴＩＮＧ㊁ＳＴＩＮＧ上游不依赖ｃＧＡＳ以及ＳＴＩＮＧ下游不依赖ＩＲＦ３等非经典ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路逐步被发现ꎬ使得关于该通路的调控位点的研究更引人入胜ꎮʌ参考文献ɔ[１]㊀张旭飞ꎬ吴秀文ꎬ任建安.线粒体ＤＮＡ在危重症中的研究进展[Ｊ].中华危重症医学杂志(电子版)ꎬ２０１８ꎬ１１(５):３５３￣３５６.[２]㊀胡琼源ꎬ任建安ꎬ吴秀文.线粒体ＤＮＡ在固有免疫调节中的研究进展[Ｊ].医学研究生学报ꎬ２０１９ꎬ３２(４):４３２￣４３５.[３]㊀蔡炳冈ꎬ朱㊀进ꎬ汪茂荣.Ｔｏｌｌ样受体４信号通路研究进展[Ｊ].医学研究生学报ꎬ２０１５ꎬ２８(１１):１２２８￣１２３２. [４]㊀ＡｂｌａｓｓｅｒＡꎬＣｈｅｎＺＪ.ｃＧＡＳｉｎａｃｔｉｏｎ:Ｅｘｐａｎｄｉｎｇｒｏｌｅｓｉｎｉｍｍｕ￣ｎｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１９ꎬ３６３(６４３１):ｅａａｔ８６５７.[５]㊀ＭａｒｉｎｈｏＦＶꎬＢｅｎｍｅｒｚｏｕｇＳꎬＯｌｉｖｅｉｒａＳＣꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＥｍｅｒｇｉｎｇＲｏｌｅｓｏｆＳＴＩＮＧｉｎＢａｃｔｅｒｉａｌＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１７ꎬ２５(１１):９０６￣９１８.[６]㊀ＧｕｉＸꎬＹａｎｇＨꎬＬｉＴꎬｅｔａｌ.ＡｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎｖｉａＳＴＩＮＧｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇｉｓａｐｒｉｍｏｒｄｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃＧＡＳｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｎａ￣ｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５６７(７７４７):２６２￣２６６.[７]㊀ＡｎｄｒｅｅｖａＬꎬＨｉｌｌｅｒＢꎬＫｏｓｔｒｅｗａＤꎬｅｔａｌ.ｃＧＡＳｓｅｎｓｅｓｌｏｎｇａｎｄＨＭＧＢ/ＴＦＡＭ￣ｂｏｕｎｄＵ￣ｔｕｒｎＤＮＡｂｙｆｏｒｍｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ＤＮＡｌａｄ￣ｄｅｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１７ꎬ５４９(７６７２):３９４￣３９８. [８]㊀ＨｕＱꎬＲｅｎＨꎬＬｉＧꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＮＧ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｌｅｔｈａｌｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＥＢｉｏＭｅｄꎬ２０１９ꎬ４１:４９７￣５０８.[９]㊀ＨａｌｌＪꎬＢｒａｕｌｔＡꎬＶｉｎｃｅｎｔＦꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＰＦ￣０６９２８２１５ａｓａｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｃＧＡＳｅｎａｂｌｅｄｂｙａｎｏｖｅｌｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｓｓａｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１７ꎬ１２(９):ｅ０１８４８４３. [１０]㊀ＡｎＪꎬＭｉｎｉｅＭꎬＳａｓａｋｉＴꎬｅｔａｌ.ＡｎｔｉｍａｌａｒｉａｌＤｒｕｇｓａｓＩｍｍｕｎｅＭｏｄｕｌａｔｏｒｓ:ＮｅｗＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｆｏｒＯｌｄＤｒｕｇｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＭｅｄꎬ２０１７ꎬ６８:３１７￣３３０.[１１]㊀ＡｎＪꎬＷｏｏｄｗａｒｄＪＪꎬＬａｉＷꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＣｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰＳｙｎｔｈａｓｅＵｓｉｎｇａＮｏｖｅｌＡｎｔｉｍａｌａｒｉａｌＤｒｕｇＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｉｎＴｒｅｘ１￣ＤｅｆｉｃｉｅｎｔＭｉｃｅ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ７０(１１):１８０７￣１８１９.[１２]㊀ＷａｎｇＭꎬＳｏｏｒｅｓｈｊａｎｉＭＡꎬＭｉｋｅｋＣꎬｅｔａｌ.Ｓｕｒａｍｉｎｐｏｔｅｎｔｌｙｉｎ￣ｈｉｂｉｔｓｃＧＡＭＰｓｙｎｔｈａｓｅꎬｃＧＡＳꎬｉｎＴＨＰ１ｃｅｌｌｓｔｏｍｏｄｕｌａｔｅＩＦＮ￣ｂｅｔａｌｅｖｅｌｓ[Ｊ].ＦｕｔｕｒｅＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ１０(１１):１３０１￣１３１７. [１３]㊀ＳｅｏＧＪꎬＹａｎｇＡꎬＴａｎＢꎬｅｔａｌ.ＡｋｔＫｉｎａｓｅ￣ＭｅｄｉａｔｅｄＣｈｅｃｋｐｏｉｎｔｏｆｃＧＡＳＤＮＡＳｅｎｓｉｎｇＰａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１５ꎬ１３(２):４４０￣４４９.[１４]㊀ＷａｎｇＱꎬＨｕａｎｇＬꎬＨｏｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＥ３ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅＲＮＦ１８５ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｈｅｃＧＡＳ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇꎬ２０１７ꎬ１３(３):ｅ１００６２６４.[１５]㊀ＳｅｏＧＪꎬＫｉｍＣꎬＳｈｉｎＷＪꎬｅｔａｌ.ＴＲＩＭ５６￣ｍｅｄｉａｔｅｄｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔ￣ｉｎａｔｉｏｎｏｆｃＧＡＳｆｏｒｃｙｔｏｓｏｌｉｃＤＮＡｓｅｎｓｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):６１３.[１６]㊀ＩｓｈｉｋａｗａＨꎬＢａｒｂｅｒＧＮ.ＳＴＩＮＧｉｓａｎｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍａｄａ￣ｐｔｏｒｔｈａｔｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００８ꎬ４５５(７２１３):６７４￣６７８.[１７]㊀ＷａｎｇＷꎬＨｕＤꎬＷｕＣꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＮＧｐｒｏｍｏｔｅｓＮＬＲＰ３ｌｏｃａｌｉｚａ￣ｔｉｏｎｉｎＥＲａｎｄｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓＮＬＲＰ３ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｔｏａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｕｐｏｎＨＳＶ￣１ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇꎬ２０２０ꎬ１６(３):ｅ１００８３３５.[１８]㊀ＺｈａｎｇＸꎬＳｈｉＨꎬＷｕＪꎬｅｔａｌ.ＣｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｉｘｅｄｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒｌｉｎｋａｇｅｓｉｓａｎｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｈｉｇｈ￣ａｆｆｉｎｉｔｙｌｉｇ￣ａｎｄｆｏｒＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１３ꎬ５１(２):２２６￣２３５. [１９]㊀ＬｉｕＨꎬＭｏｕｒａ￣ＡｌｖｅｓＰꎬＰｅｉＧꎬｅｔａｌ.ｃＧＡＳｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｓｅｎｓｉｎｇｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｔｏａｃｔｉｖａｔｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＥＭＢＯＲｅｐꎬ２０１９ꎬ２０(４):ｅ４６２９３.[２０]㊀ＬｉＬꎬＹｉｎＱꎬＫｕｓｓＰꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｏｆ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰｂｙＥＮ￣ＰＰ１ａｎｄｄｅｓｉｇｎｏｆｎｏｎｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅａｎａｌｏｇｓ[Ｊ].ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ１０(１２):１０４３￣１０４８.[２１]㊀ＫａｔｏＫꎬＮｉｓｈｉｍａｓｕＨꎬＯｉｋａｗａＤꎬｅｔａｌ.ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｃＧＡＭＰｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙＥｃｔｏ￣ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｐｈｏｓ￣ｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):４４２４. [２２]㊀ＧａｆｆｎｅｙＢＬꎬＶｅｌｉａｔｈＥꎬＺｈａｏＪꎬｅｔａｌ.Ｏｎｅ￣ｆｌａｓｋｓｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆｃ￣ｄｉ￣ＧＭＰａｎｄｔｈｅ[ＲｐꎬＲｐ]ａｎｄ[ＲｐꎬＳｐ]ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｔｅａｎａ￣ｌｏｇｕｅｓ[Ｊ].ＯｒｇＬｅｔｔꎬ２０１０ꎬ１２(１４):３２６９￣３２７１.[２３]㊀ＺｈｏｕＪꎬＷａｔｔＳꎬＷａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｐｏｔｅｎｔｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃ￣ｄｉ￣ＧＭＰｓｙｎｔｈｅｓｉｓｖｉａＩ￣ｓｉｔｅａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｄｉｇｕａｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅｓｗｉｔｈ２ᶄ￣Ｆ￣ｃ￣ｄｉ￣ＧＭＰ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１３ꎬ２１(１４):４３９６￣４４０４.[２４]㊀ＷａｎｇＣꎬＳｉｎｎＭꎬＳｔｉｆｅｌＪꎬｅｔａｌ.ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＡｌｌＰｏｓｓｉｂｌｅＣａｎｏｎ￣ｉｃａｌ(３ᶄ￣５ᶄ￣Ｌｉｎｋｅｄ)ＣｙｃｌｉｃＤｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＲｉ￣ｂｏｓｗｉｔｃｈＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓａｎｄＩｍｍｕｎｅ￣ＳｔｉｍｕｌａｔｏｒｙＥｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃꎬ２０１７ꎬ１３９(４５):１６１５４￣１６１６０.[２５]㊀ＲａｍａｎｊｕｌｕＪＭꎬＰｅｓｉｒｉｄｉｓＧＳꎬＹａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｄｅｓｉｇｎｏｆａｍｉｄｏｂｅｎ￣ｚｉｍｉｄａｚｏｌｅＳＴＩＮＧｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｗｉｔｈｓｙｓｔｅｍｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５６４(７７３６):４３９￣４４３.[２６]㊀ＣｏｒｒａｌｅｓＬꎬＧｌｉｃｋｍａｎＬＨꎬＭｃＷｈｉｒｔｅｒＳＭꎬｅｔａｌ.ＤｉｒｅｃｔＡｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧｉｎｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＬｅａｄｓｔｏＰｏｔｅｎｔａｎｄＳｙｓｔｅｍｉｃＴｕｍｏｒＲｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１５ꎬ１１(７):１０１８￣１０３０.[２７]㊀ＫｉｍＳꎬＬｉＬꎬＭａｌｉｇａＺꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｆｌａｖｏｎｏｉｄｓａｒｅｍｏｕｓｅ￣ｓｅｌｅｃｔｉｖｅＳＴＩＮＧａｇｏｎｉｓｔｓ[Ｊ].ＡＣＳＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１３ꎬ８(７):１３９６￣１４０１.[２８]㊀ＣａｖｌａｒＴꎬＤｅｉｍｌｉｎｇＴꎬＡｂｌａｓｓｅｒＡꎬｅｔａｌ.Ｓｐｅｃｉｅｓ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｔｅｃ￣ｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｎｔｉｖｉｒａｌｓｍａｌｌ￣ｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄＣＭＡｂｙＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２０１３ꎬ３２(１０):１４４０￣１４５０.[２９]㊀ＺｈａｎｇＹꎬＳｕｎＺꎬＰｅｉＪꎬｅｔａｌ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｌｐｈａ￣ＭａｎｇｏｓｔｉｎａｓａｎＡｇｏｎｉｓｔｏｆＨｕｍａｎＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ１３(１９):２０５７￣２０６４.[３０]㊀ＺｈａｎｇＸꎬＬｉｕＢꎬＴａｎｇＬꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｔｉｃＳｔｕｄｙｏｆａＮｏｖｅｌＨｕｍａｎ￣Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ￣ｏｆ￣Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ￣ＧｅｎｅｓＡｇｏｎｉｓｔ[Ｊ].ＡＣＳＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１９ꎬ５(７):１１３９￣１１４９.[３１]㊀ＢａｈｒＯꎬＧｒｏｓｓＳꎬＨａｒｔｅｒＰＮꎬｅｔａｌ.ＡＳＡ４０４ꎬａｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｒｕｐ￣ｔｉｎｇａｇｅｎｔꎬａｓａｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１７ꎬ１４(５):５４４３￣５４５１.[３２]㊀ＤｏｗｎｅｙＣＭꎬＡｇｈａｅｉＭꎬＳｃｈｗｅｎｄｅｎｅｒＲＡꎬｅｔａｌ.ＤＭＸＡＡｃａｕ￣ｓｅｓｔｕｍｏｒｓｉｔｅ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬａｎｄｌｉｋｅｔｈｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｎｏｎ￣ｃａｎｏｎｉｃａｌｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＳＴＩＮＧａｇｏｎｉｓｔꎬ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰꎬｉｎｄｕｃｅｓＭ２ｍａｃｒｏ￣ｐｈａｇｅｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(６):ｅ９９９８８. [３３]㊀ＭｕｋａｉＫꎬＫｏｎｎｏＨꎬＡｋｉｂａＴꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧｒｅ￣ｑｕｉｒｅｓｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎａｔｔｈｅＧｏｌｇｉ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１６ꎬ７:１１９３２.[３４]㊀ＨａａｇＳＭꎬＧｕｌｅｎＭＦꎬＲｅｙｍｏｎｄＬꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＳＴＩＮＧｗｉｔｈｃｏｖａｌｅｎｔｓｍａｌｌ￣ｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５５９(７７１３):２６９￣２７３.[３５]㊀ＨａｎｓｅｎＡＬꎬＢｕｃｈａｎＧＪꎬＲｕｈｌＭꎬｅｔａｌ.Ｎｉｔｒｏ￣ｆａｔｔｙａｃｉｄｓａｒｅｆｏｒｍｅｄｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄａｒｅｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＳＴＩＮＧｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１８ꎬ１１５(３３):Ｅ７７６８￣Ｅ７７７５.[３６]㊀ＬｉＳꎬＨｏｎｇＺꎬＷａｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＣｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｅＡｓｔｉｎＣＳｐｅｃｉｆ￣ｉｃａｌｌｙＩｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎｅＣＤＮＳｅｎｓｏｒＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１８ꎬ２５(１２):３４０５￣３４２１.[３７]㊀ＳｉｕＴꎬＡｌｔｍａｎＭＤꎬＢａｌｔｕｓＧＡꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａＮｏｖｅｌｃＧＡＭＰＣｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＬｉｇａｎｄｏｆｔｈｅＩｎａｃｔｉｖｅＦｏｒｍｏｆＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１０(１):９２￣９７.[３８]㊀ＫｏｎｎｏＨꎬＫｏｎｎｏＫꎬＢａｒｂｅｒＧＮ.ＣｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｔｒｉｇｇｅｒＵＬＫ１(ＡＴＧ１)ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧｔｏｐｒｅｖｅｎｔｓｕｓｔａｉｎｅｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１５５(３):６８８￣６９８. [３９]㊀ＮｉＧꎬＫｏｎｎｏＨꎬＢａｒｂｅｒＧＮ.ＵｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧａｔｌｙｓｉｎｅ２２４ｃｏｎｔｒｏｌｓＩＲＦ３ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉｅｎｃｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ２(１１):ｅａａｈ７１１９.[４０]㊀ＳｕｎＨꎬＺｈａｎｇＱꎬＪｉｎｇＹＹꎬｅｔａｌ.ＵＳＰ１３ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓａｎ￣ｔｉｖｉｒａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ８:１５５３４.[４１]㊀ＤｏｂｂｓＮꎬＢｕｒｎａｅｖｓｋｉｙＮꎬＣｈｅｎＤꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＮＧＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＴｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅＥＲＩｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＩｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄＡｕ￣ｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅꎬ２０１５ꎬ１８(２):１５７￣１６８.[４２]㊀ＤｕｎｐｈｙＧꎬＦｌａｎｎｅｒｙＳＭꎬＡｌｍｉｎｅＪＦꎬｅｔａｌ.Ｎｏｎ￣ｃａｎｏｎｉｃａｌＡｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＤＮＡＳｅｎｓｉｎｇＡｄａｐｔｏｒＳＴＩＮＧｂｙＡＴＭａｎｄＩＦＩ１６ＭｅｄｉａｔｅｓＮＦ￣ｋａｐｐａＢＳｉｇｎａｌｉｎｇａｆｔｅｒＮｕｃｌｅａｒＤＮＡＤａｍａｇｅ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１８ꎬ７１(５):７４５￣７６０.[４３]㊀ＣｌａｒｋＫꎬＰｌａｔｅｒＬꎬＰｅｇｇｉｅＭꎬｅｔａｌ.ＵｓｅｏｆｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒＢＸ７９５ｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｓｏｆＴＢＫ１ａｎｄＩｋａｐｐａＢｋｉｎａｓｅｅｐｓｉｌｏｎ:ａｄｉｓｔｉｎｃｔｕｐｓｔｒｅａｍｋｉｎａｓｅｍｅｄｉａｔｅｓＳｅｒ￣１７２ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００９ꎬ２８４(２１):１４１３６￣１４１４６.[４４]㊀ＦｒｅｍｏｎｄＭＬꎬＵｇｇｅｎｔｉＣꎬＶａｎＥｙｃｋＬꎬｅｔａｌ.ＢｒｉｅｆＲｅｐｏｒｔ:ＢｌｏｃｋａｄｅｏｆＴＡＮＫ￣ＢｉｎｄｉｎｇＫｉｎａｓｅ１/ＩＫＫｖａｒｅｐｓｉｌｏｎＩｎｈｉｂｉｔｓＭｕ￣ｔａｎｔＳｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＧｅｎｅｓ(ＳＴＩＮＧ)￣ＭｅｄｉａｔｅｄＩｎｆｌａｍｍａ￣ｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎＨｕｍａｎＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＢｌｏｏｄＭｏｎｏｎｕｃｌｅａｒＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ６９(７):１４９５￣１５０１. [４５]㊀ＭｃＩｖｅｒＥＧꎬＢｒｙａｎｓＪꎬＢｉｒｃｈａｌｌＫꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ￣ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆａｎｏｖｅｌｓｅｒｉｅｓｏｆｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓａｓｐｏｔｅｎｔｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＴＢＫ１/ＩＫＫｅｐｓｉｌｏｎｋｉｎａｓｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１２ꎬ２２(２３):７１６９￣７１７３.[４６]㊀ＴｈｏｍｓｏｎＤＷꎬＰｏｅｃｋｅｌＤꎬＺｉｎｎＮꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＧＳＫ８６１２ꎬａＨｉｇｈｌｙＳｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄＰｏｔｅｎｔＴＢＫ１Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[Ｊ].ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１０(５):７８０￣７８５.(收稿日期:２０２０￣０７￣０４ꎻ㊀修回日期:２０２０￣０８￣１１)(责任编辑:缪㊀琴ꎻ㊀英文编辑:徐家宝)。
【国家自然科学基金】_脓毒症休克_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140731
推荐指数 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2011年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46
2012年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
科研热词 脓毒症休克 脓毒症 胱硫醚β 合酶(cbs) 肠损伤 细胞内信号转导 氢气 早期液体复苏 拮抗剂 延髓 小鼠巨噬细胞 大鼠 基因表达 受体 内毒素血症 促炎细胞因子 作用机制 休克 严重脓毒症 下丘脑
2008年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
科研热词 脓毒症 脂多糖类 脂多糖 翻译后修饰 烧伤 模式识别受休 抗生素预防 巨噬细胞 多器官功能衰竭 信号转导
推荐指数 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2009年 序号 1 2 3 4 5 6
科研热词 脓毒症 胆碱能抗炎通路 细胞因子类 细胞凋亡 神经源性乙酰胆碱受体 炎症反应
2011年 科研热词 推荐指数 脓毒症 4 脓毒症休克 2 多器官功能障碍综合征 2 高发病率 1 遗传关联 1 遗传 1 造血系细胞特异蛋白-1 1 连锁不平衡 1 迁移率 1 诊断 1 血小板 1 膜糖蛋白 1 脾脏 1 胆碱乙酰基转移酶 1 肿瘤坏死因子-α 1 硫化氢 1 白介素1受体相关激酶4 1 病死率 1 炎症因子 1 淋巴细胞 1 治疗 1 汉族 1 死亡率 1 抗炎作用 1 抑制剂 1 感染 1 并发症 1 巨噬细胞 1 多态现象 1 多器官衰竭 1 多器官功能衰竭 1 发病机制 1 危重病医学 1 单核细胞 1 单倍型标签单核苷酸多态性 1 动物模型 1 创伤 1 内毒素血症 1 全身炎症反应综合征 1 全身炎症反应 1 全身炎性反应综合征 1 休克 1 亟待解决 1 乙酰胆碱酯酶 1 严重脓毒症 1 toll样受体4 1
胆碱能抗炎通路的调节作用与应用价值
胆碱能抗炎通路的调节作用与应用价值【关键词】炎症反应；胆碱能抗炎通路；神经源性乙酰胆碱受体严重创伤、休克及感染打击可迅速引起机体的应激反应，激活神经内分泌系统，接着动员全身的免疫系统参与应激。
它们之间以网络机制相互影响，促进自身的反应机制和网络系统恢复平衡，以确保机体成功承受打击。
如果忽视了神经内分泌及免疫之间的整体特性，不分时机地单一针对机体的某一方面进行调控，有可能出现新的人为的紊乱，结果适得其反。
以往许多脓毒症干预治疗Ш期临床试验失败也证明了这一点。
因此，充分认识机体反应的神经-内分泌-免疫网络机制，对于深入阐明脓毒症的发生与发展机制，寻求新的治疗措施具有十分重要的意义［1］。
机体在受到感染和损伤打击时，通过高度保守的内源性机制调节天然免疫反应程度，使致炎和抗炎反应趋于平衡，从而维持内环境稳定。
炎症反应不足或过度均可引起病理性并发症。
免疫缺陷时，缺乏适当的炎症反应会导致感染率增加或继发感染；而过度反应又会引起促炎介质大量释放，形成全身性炎症反应，导致严重的病理性并发症如脓毒症和自身免疫性疾病，从而对机体造成比原发打击本身更重的损伤。
因此机体炎症反应的强度必须受到精细的调节。
近年来发现，神经系统通过迷走神经能够显著、快速地抑制巨噬细胞肿瘤坏死因子（TNF）α的释放，减轻全身性炎症反应。
该生理机制被称为胆碱能抗炎通路（cholinergic anti inflammatory pathway），通过抑制促炎细胞因子的合成反馈地监控和调节炎症反应［2, 3］。
这一新确定的维护免疫稳态的生理机制提示，通过激活胆碱能抗炎通路有效地调节炎症反应，在免疫学和治疗学中有重要意义。
1 胆碱能抗炎通路的提出及受体效应在过去的30年中，人们已认识到糖皮质激素和细胞因子作为内分泌、旁分泌和自分泌因子发挥的作用，即协调局部和全身炎症反应，保护宿主免于过度的免疫反应性损伤。
关于神经系统对免疫调节的理解仍局限于下丘脑垂体肾上腺皮质轴，并且一直关注于糖皮质激素的体液调节途径，而对于神经系统直接调节免疫细胞功能一直缺乏证据。
胆碱能抗炎通路在炎症反应中的作用
激活 中枢毒蕈碱受体
可以激活胆碱能抗炎通路 , 进而发挥抗炎效应。向 脑室注入 M 受体激动剂明显减低内毒素血症循环 中 TNF 水平 , 同时反映外周迷走神经活性的指标 瞬时心率变异升 高。 CN I 1493( 四价丙咪 腙 ) 脑室 内给药激活胆碱能抗炎通路所产生的抗炎效应也是 由中枢 M 受体介导。还有实验表明 , 加兰他敏 ( 乙 酰胆碱酯酶抑 制剂 ) 抑制 脑内乙 酰胆碱 酯酶 的活 性, 提高脑组织的胆碱能活性, 通过中枢 M 受体、 迷 走神经和 7 n AChR 参与的调节机制 , 控制内毒素 [ 4] 血症时全身炎症反应 。 三、 胆碱能抗炎通路调控炎症性疾病 ( 一 ) 脓毒症 刺激迷走神经 可抑制内毒素血 生成, 切断迷走神经 症动物脾脏和循环血中 TNF
[ 1]
转录 活性 ) 和 激 活 Janus 激 酶 2 ( Janus k in ase 2 , JAK2) /转 录激活因子 3( signal transducer and activa tor of transcrip t ion 3 , STAT 3)抗炎通路是两种最主要 的机制。
图 1
*
国家重点 基础 研究 发展 规 划项 目 ( 2005CB522602) 、 国家 自然科学基金 ( 30672178 , 30872683, 30973120) 资助课题 通讯作者
∀ 218∀
生理科学进展 2010年第 41 卷第 3期
休克的易感性。所以迷走神经可以看作是调节免疫 反应的一种生理性抗炎系统。在脓毒症、 缺血 再灌 注损伤、 失血性休克、 心肌缺血、 肠梗阻、 关节炎和胰 腺炎动物模型 中, VNS 抑制细胞因子 活性的同时 , 体内皮质类固醇或 IL 10 水平并未升高。这一现象 提示体液 抗炎途径并没 有参与 VNS 的抗 炎机制。 另外, VNS 发挥抗炎作用 时心率变化不 大, 迷走神 经中 A 纤维成分由于激活阈值最低 , 也不参与心率 的 调 节 , 因 此很 有 可 能 在 抗炎学进展 2010年第 41卷第 3 期
高迁移率族蛋白B1及其中药抑制剂治疗心血管疾病的研究进展
高迁移率族蛋白B1及其中药抑制剂治疗心血管疾病的研究进展沈丽娟;陆曙【摘要】高迁移率族蛋白B1 (high mobility group box 1protein,HMGB1)是典型的核内非组蛋白,通过活化细胞的主动分泌和受损坏死细胞的被动释放2种方式进入胞外,介导炎性反应,是一种重要的炎性介质和促炎性细胞因子.HMGB1在动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血再灌注损伤、心力衰竭等多种心血管疾病中表达上调,使其成为治疗心血管疾病的一个新靶点.中药具有低毒副作用、多靶点的特点,可对致病信号通路进行联合抑制.本文就HMGB1及其中药抑制剂治疗心血管疾病的研究进展进行概述.【期刊名称】《中国生化药物杂志》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】5页(P176-180)【关键词】HMGB1;中药抑制剂;心血管疾病;研究进展【作者】沈丽娟;陆曙【作者单位】南京中医药大学,江苏南京210023;南京中医药大学无锡附属医院,江苏无锡214071;南京中医药大学无锡附属医院,江苏无锡214071【正文语种】中文【中图分类】R542.22高迁移率族蛋白(high mobility group protein，HMG蛋白)于1973年被发现，为一类核内非组蛋白，此名源于其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移能力[1]。
HMG蛋白有3个亚家族：HMGA、 HMGB及HMGN。
而HMGB有HMGB1、HMGB2及HMGB3 3个成员，3者80%氨基酸序列存在一致性。
高迁移率族蛋白B1 (high mobility group box 1protein，HMGB1)是HMG家族成员中一个典型的核内非组蛋白，它通过活化细胞的主动分泌和受损坏死细胞的被动释放2种方式进入胞外，介导炎性反应，是一种重要的炎性介质和促炎性细胞因子[2]。
HMGB1在动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血再灌注损伤、心力衰竭等多种心血管疾病中表达上调[3]，使其成为治疗心血管疾病的一个新靶点。
【国家自然科学基金】_抗炎机制_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140730
旋覆花素 1 旋覆花内酯 1 支气管炎,慢性 1 抗肿瘤 1 抗炎机制 1 抗炎免疫 1 抗炎作用. 1 抗炎 1 抗凝血活性 1 成骨反应 1 急性肝损伤 1 心肌保护 1 微血管内皮细胞 1 归苓片 1 巨噬细胞,肺泡 1 尼美舒利 1 尸体解剖 1 小鼠,基因敲除 1 大黄素 1 多药耐药 1 复方芪灵片 1 增殖与凋亡 1 增殖 1 地塞米松 1 唾液组分 1 哮喘 1 同工酶 1 受激活调节的正常t细胞表达和分泌因子 1 原核表达 1 卡介苗 1 单核细胞趋化蛋白 1 动脉硬化 1 前列腺素e2 1 创伤和损伤 1 凋亡 1 内脏动脉阻断性休克 1 内脂素 1 免疫调控 1 免疫组织化学 1 免疫性肝损伤 1 免疫 1 修复 1 二硫代氨基甲酸吡咯烷 1 乙酰胆碱 1 三萜类 1 七叶皂苷精氨酸盐 1 一氧化氮合酶 1 β -淀粉样蛋白 1 t淋巴细胞 1 src/p160家族 1 p-糖蛋白 1 no 1 nf-κ b 1 il-1β 1
羟基积雪草苷 缺血性脑损伤 缺血性中风 缺血再灌注损伤 绿原酸 结肠炎 细菌脂多糖 细胞移植 红曲 糖皮质类固醇激素受体 糖尿病 类胰岛素作用 穴 神经系统疾病 神经炎症 神经根病 神经保护作用 益气化瘀补肾法 白细胞分化抗原40 白细胞介素-2 白三烯c4 白三烯b. 瘦素受体 瘦素 病理学与病理生理学 电针 电刺激 甲基化 甜菜碱 环氧合酶2 狼疮方 热证 烟碱 炎症反应 灸法禁忌证 灸法 激活蛋白-1 滑膜细胞 溃疡性结肠炎 溃疡性 清肠栓 淋巴细胞增殖 活性鉴定 活性氧 法舒地尔 沙利度胺 水通道蛋白5 椎间盘移位 桂枝挥发油 核转录因子κ b 核转录因子kb 核因子kb/ikb信号通路 枇杷叶 时效关系
胰岛素增敏剂 胰岛功能 胍丁胺 胆碱能抗炎通路 肿瘤坏死因子α 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子 肾功能衰竭 肺移植 肺癌 肺泡巨噬细胞 肺损伤 肺 肠黏膜 肝组织 肝x受体α 肌动蛋白 罗格列酮 缺血/再灌注损伤 维医沙疗:兔膝骨关节炎 维医沙疗 结缔组织生长因子 细胞间黏附分子1 细胞凋亡 红细胞生成素 红活麻 糖皮质激素受体反应蛋白1 糖皮质激素受体 类风湿关节炎 神经源性乙酰胆碱受体 神经毒性化学物 神经毒性 神经保护 眼科 真皮成纤维细胞 皮质醇 皮质酮 白蚁菌圃 白藜芦醇 白细胞介素-4 白细胞介素-1β 瘦素 生物活性成分 甘遂 甘草黄酮 环氧化酶2 炎症反应 炎症介质 清热解毒 淋病奈瑟菌 淋病 海马 流式细胞术 洛伐他汀
【国家自然科学基金】_全身炎症反应_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140802
1 1 1
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外科 基质金属蛋白酶-9 基因治疗 动物实验 冠状动脉旁路移植术 内皮损伤 内毒素血症 全身炎症反应 全身炎症 全身炎性反应综合征 免疫 体外循环管道 低温 乳酸 临床调查 中性粒细胞 中医药预防 严重感染 ⅲ抑制肽微球
2008年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52
科研热词 心搏骤停 动物模型 全身炎症反应综合征 颗粒物 预后 限制性输液 重症监护室 醋甲唑胺 进展 表面改性 自主神经系统 脓毒症休克 脓毒症 脓毒性 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质功能不全 肺疾病,阻塞性,慢性 肌浆网ca2+-atp酶 聚乳酸乙醇酸/rna 细胞色素c 细胞外基质 细胞壁支架 细胞因子 细胞凋亡 组织相容性 组织工程 空气污染 碱缺失 研究 痰热证 痰湿证 病理变化 病死率 生物相容性材料 生物相容性 犬 炎症反应过程 炎症介质 治疗 核转录因子-κ b 机理 晚期氧化蛋白产物 慢性心力衰竭 感染 急性加重期 心血管系统 心肺复苏术 心肺复苏 心肌注射 强直性脊柱炎 安全性 多器官功能障碍综合征
53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73
多脏器功能障碍综合征 多器官功能障碍综合征 外源性一氧化碳 可溶性血管内皮生长因子受体1 可吸收材料 去甲万古霉素 动物实验 关节破坏 全身炎症 全身炎性反应综合症 体液免疫 《伤寒论》六经 ω -3不饱和脂肪酸 x线片 toll样受体 plga/rip微球 pkc/raf-1/nf-κ b信号通路 pkc p38 nf-κ b il-6
可乐定通过激活胆碱能抗炎通路抑制肺损伤小鼠炎性反应
可乐定通过激活胆碱能抗炎通路抑制肺损伤小鼠炎性反应刘彦锋;刘展【摘要】AIM: To explore the influence of clonidine on inflammatory response in lung injury mice and its possible mechanism.METHODS: Clonidine solution was intravenously injected into the mice with lung injury induced by LPS.The left upper lobe of the lung was collected to detect lung wet/dry weight ratio (W/D) and total lung water content (TLW).The concentrations of IL-6, IL-1β and TNF-α were measured by ELISA.The expression of α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7nAChR) and high-mobility group box protein 1 (HMGB1) at mRNA and protein levels was determined by RT-PCR and Western blot.After importing α7nAChR siRNA lentiviral vector or injecting exogenous HMGB1 protein, the inflammatory cytokines were detected.RESULTS: Clonidine attenuated lung injury and inhibited inflammatory reaction.Clonidine promoted the activation of cholinergic anti-inflammatory pathway by promoting α7nAChR expression.Clonidine inhibited HMGB1 expression, which promoted the secretion of IL-6, IL-1β a nd TNF-α.HMGB1 was negatively regulated byα7nAChR.CONCLUSION: Clonidine functions as an anti-inflammatory reagent to the lung injury mice.The mechanism may be related to activating the cholinergic anti-inflammatory pathway and inhibiting the expression of HMGB1.%目的: 探讨可乐定对肺损伤小鼠炎性反应的影响及其作用机制.方法: 以脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的肺损伤小鼠为模型,静脉注射可乐定,取左肺上叶组织,检测肺湿干重比(W/D)和总肺含水量(TLW),ELISA试剂盒检测炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的含量,RT-PCR和Western blot检测α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)表达的变化;鼻内吸入法将α7nAChR基因RNA干扰慢病毒载体导入肺损伤模型小鼠肺内,或者静脉注射HMGB1外源性蛋白,检测炎性因子和HMGB1的变化.结果: 可乐定可减轻LPS诱导的小鼠肺损伤,并通过降低细胞因子IL-6、IL-10和TNF-α水平从而抑制LPS诱导的炎性反应;可乐定促进α7nAChR表达从而激活胆碱能抗炎通路,并抑制HMGB1的表达.结论: 可乐定对肺损伤小鼠具有抗炎作用,这可能与激活胆碱能抗炎通路,抑制HMGB1的表达有关.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2017(033)007【总页数】5页(P1283-1287)【关键词】可乐定;肺损伤;炎性反应;胆碱能抗炎通路;α7烟碱型乙酰胆碱受体;高迁移率族蛋白B1【作者】刘彦锋;刘展【作者单位】南阳医专一附院麻醉科;南阳市中心医院麻醉科一部, 河南南阳473000【正文语种】中文【中图分类】R614;R363.2;R965可乐定(clonidine，CLO)是α2-肾上腺素受体激动剂，作为一种麻醉辅助用药已经在临床上广泛应用[1-2]。
胆碱能抗炎通路在炎性疾病中的应用研究进展
胆碱能抗炎通路在炎性疾病中的应用研究进展吴娟ꎬ金曼ꎬ黎笔熙(中部战区总医院麻醉科ꎬ武汉４３００７０)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ ０７ ０１９基金项目:湖北省自然科学基金(２０１８ＣＦＢ７９３)通信作者:黎笔熙ꎬＥｍａｉｌ:ｂｘｌｅｅ＠ｓｏｈｕ.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ４５４.１ꎻＲ４５２㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)０７￣１３４３￣０６㊀㊀摘要:炎症反应是常见的病理过程ꎬ在促炎反应和抗炎反应的共同作用下机体的炎症反应处于平衡状态ꎬ若促炎过程强于抗炎过程ꎬ机体则发生全身或局部失控性炎症ꎮ既往认为ꎬ炎症反应主要由体液途径调控ꎬ而近期提出的胆碱能抗炎通路表明中枢神经系统参与炎症反应的调控过程ꎮ胆碱能抗炎通路通过迷走神经末梢释放的乙酰胆碱将中枢神经系统和免疫系统的抗炎作用联系起来ꎬ能更加直接㊁迅速地调节炎症反应ꎮ近年来ꎬ胆碱能抗炎通路在各种炎性疾病中的作用逐渐受到重视ꎮ关键词:炎性疾病ꎻ胆碱能抗炎通路ꎻ作用机制ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＣｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃＡｎｔｉ￣ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＰａｔｈｗａｙｉｎＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅｓＷＵＪｕａｎꎬＪＩＮＭａｎꎬＬＩＢｉｘｉＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙꎬＣｅｎｔｒａｌＴｈｅａｔｅｒＣｏｍｍａｎｄＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＰｅｏｐｌｅᶄｓＬｉｂｅｒａｔｉｏｎＡｒｍｙꎬＷｕｈａｎ４３００７０ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＬＩＢｉｘｉꎬＥｍａｉｌ:ｂｘｌｅｅ＠ｓｏｈｕ.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｒｅｃｏｍｍｏｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓꎬｗｈｉｃｈｋｅｅｐｓｂａｌａｎｃｅｂｙａｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｐｒｏ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓ.Ｉｆｐｒｏ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｇｅｔｓｔｒｏｎｇｅｒｔｈａｎａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓꎬｏｕｒｂｏｄｙｗｏｕｌｄｇｅｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｏｒｌｏｃａｌｌｙ.Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｌｙꎬｉｔｗａｓｓｕｐｐｏｓｅｄｔｈａｔｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｗｅｒｅｍａｉｎｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｈｕｍｏｒａｌｐａｔｈｗａｙꎬｂｕｔｒｅｃｅｎｔｌｙｓｏｍｅｓｃｈｏｌａｒｓｐｒｏｐｏｓｅｄｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｓｕｇｇｅｓ￣ｔｉｎｇｔｈａｔｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓ.Ｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｃｏｎｎｅｃｔｓｔｈｅａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍａｎｄｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｔｈｒｏｕｇｈａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｄｂｙｔｈｅｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｅｎｄｉｎｇｓａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｍｏｒｅｄｉｒｅｃｔｌｙａｎｄｒａｐｉｄｌｙ.Ｒｅｃｅｎｔｌｙꎬｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｏｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓｇｅｔｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙｖａｌｕｅｄ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅꎻＣｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙꎻＭｅｃｈａｎｉｓｍｓ㊀㊀传统观点认为炎症反应过程由体液途径调控ꎬ即免疫细胞产生的炎症因子与抗炎因子共同维持机体促炎反应与抗炎反应的平衡ꎬ一旦该平衡被打破将发生失控性炎症反应或免疫抑制ꎮ２０００年ꎬＢｏｒｏｖｉｋｏｖａ等[１]发现ꎬ除体液途径外ꎬ神经系统也参与炎症反应的调控ꎬ他将此途径命名为胆碱能抗炎通路(ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙꎬＣＡＰ)ꎬ即迷走神经将炎症刺激信号传至中枢神经系统(ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬＣＮＳ)进行整合ꎬＣＮＳ将整合后的信号传至迷走神经末梢并释放乙酰胆碱(ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅꎬＡＣｈ)ꎬＡＣｈ与炎症细胞表面的α７亚基Ｎ型胆碱能受体(α７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬα７ｎＡＣＨＲ)结合ꎬ从而调节炎症细胞产生炎症因子ꎮα７ｎＡＣＨＲ是ＣＡＰ最显著的特征ꎬ通过激活或抑制α７ｎＡＣＨＲ能调控ＣＡＰ的活性ꎮα７ｎＡＣＨＲ隶属于烟碱样ＡＣｈ受体ꎬ以ＡＣｈ和胆碱作为内源性配体ꎬ由５个α７亚基组成ꎬ广泛分布于神经系统的突触前膜和突触后膜以及肺泡上皮细胞和巨噬细胞等免疫细胞表面ꎻ另外ꎬα７ｎＡＣＨＲ属于离子通道受体ꎬ对Ｃａ２＋有很好的通透性ꎬ因此ꎬα７ｎＡＣＨＲ介导的许多生理活动与Ｃａ２＋内流有关[２]ꎮＣＡＰ在全身炎症反应和各种炎性疾病的发生㊁发展中发挥着重要作用ꎮ现就ＣＡＰ在炎性疾病中的应用进展予以综述ꎮ１㊀ＣＡＰ的组成及作用机制当致病原刺激组织产生炎症因子时ꎬ传入迷走神经将刺激信号传至ＣＮＳꎬ并释放ＡＣｈ与前脑基底部胆碱能神经元表面的Ｍ１受体结合ꎬ增强传出迷走神经的活性[３]ꎻ传出迷走神经刺激支配脾脏的儿茶酚胺能纤维释放去甲肾上腺素ꎬ去甲肾上腺素与脾脏中表达胆碱乙酰转移酶的Ｔ细胞表面的β２受体结合ꎬ刺激Ｔ细胞合成大量的ＡＣｈꎬＡＣｈ与免疫细胞表面的α７ｎＡＣＨＲ结合[４]ꎮα７ｎＡＣＨＲ被激活后能增加免疫细胞内的Ｊａｎｕｓ激酶/信号转导及转录激活因子(Ｊａｎｕｓｋｉｎａｓｅ/ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎꎬＪＡＫ/ＳＴＡＴ)ꎬ同时抑制核因子κＢ(ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢꎬＮＦ￣κＢ)信号转导通路ꎬ从而减少免疫细胞中肿瘤坏死因子￣α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣αꎬＴＮＦ￣α)㊁高迁移率族蛋白１㊁白细胞介素￣１β㊁白细胞介素￣６等炎症因子的产生ꎬ并提高血清中白细胞介素￣１０等抗炎因子水平[５￣６]ꎬ若α７ｎＡＣＨＲ被药物阻断或其基因被剔除ꎬＣＡＰ则无法发挥炎症调控作用[７]ꎮ大量实验表明ꎬ当组织发生失控性炎症反应时ꎬ外周直接迷走神经刺激(ｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎꎬＶＮＳ)或外周使用烟碱㊁ＧＴＳ￣２１等α７ｎＡＣＨＲ激动剂均能显著降低组织与血清中ＴＮＦ￣α㊁白细胞介素￣１β等炎症因子水平ꎬ缓解组织损伤并保护器官功能ꎬ但辅以α７ｎＡＣＨＲ阻断剂后这种保护作用则消失[８￣１４]ꎮ近年来随着对ＣＡＰ作用机制的深入研究ꎬＲｅｎ等[８]发现ꎬ除刺激外周的α７ｎＡＣＨＲ外ꎬ脑室内使用α７ｎＡＣＨＲ激动剂能激活神经元表面α７ｎＡＣＨＲꎬ解除炎症导致的外周免疫功能抑制ꎬ并减轻重要器官的组织损伤ꎻＳｕｎ等[１５]在基因表达水平对ＣＡＰ进行了研究ꎬ认为α７ｎＡＣＨＲ被激活后细胞内的抗炎机制由ｍｉＲ￣１２４介导ꎬｍｉＲ￣１２４通过作用于ＳＴＡＴ３激动剂和ＴＮＦ￣α转化酶ꎬ抑制白细胞介素￣６和ＴＮＦ￣α的产生ꎬ而烟碱能上调巨噬细胞内ｍｉＲ￣１２４的表达ꎮ早期研究认为脾脏是ＣＡＰ主要的效应器官ꎬ但Ｍａｔｔｅｏｌｉ等[１６]发现ꎬＣＡＰ在肠道中的抗炎作用不依赖脾脏ꎬ迷走神经直接支配肠道神经元ꎬ肠道神经元发出的胆碱能纤维能直接作用于常驻巨噬细胞表面的α７ｎＡＣＨＲꎬ因此ＶＮＳ可不依赖脾脏直接通过肠道神经元刺激巨噬细胞ꎬ从而抑制炎症因子的产生ꎮ２㊀ＣＡＰ在炎性疾病中的应用２.１㊀感染性休克㊀感染性休克由大量病原体入侵引起ꎬ病原体通过毒素和脂蛋白等抗原刺激体内的白细胞ꎬ被激活的白细胞经血液迁移至病灶并释放大量蛋白酶和炎症因子以对抗入侵的病原体ꎬ但同时这些物质会损伤机体的内皮细胞与上皮细胞ꎬ使病原菌易移位至其他器官(如肝脏㊁肺脏)ꎬ造成多器官功能障碍[８]ꎻ另外ꎬ受损的血管内皮细胞会激活凝血过程并引起纤溶过程的双向改变ꎬ而炎症因子会抑制凝血因子的功能ꎬ造成凝血功能异常和微循环障碍[１７]ꎻ在感染性休克晚期ꎬ脾脏中淋巴细胞与树突状细胞的凋亡率增加ꎬ机体免疫功能被抑制ꎬ使患者病情进一步加重ꎬ甚至死亡[９]ꎮＣＡＰ在感染性休克时能发挥重要的调节作用ꎬ内源性ＡＣｈ通过促进脾脏中淋巴细胞增殖ꎬ减轻机体炎症反应ꎬ抑制血清中细菌生长和中性粒细胞迁移[９￣１０]ꎮＣｅｄｉｌｌｏ等[１８]发现ꎬ败血症患者单核细胞的α７ｎＡＣＨＲ基因表达增加ꎬ其表达水平与炎症反应程度和预后相关ꎮ大量动物实验表明ꎬＶＮＳ或α７ｎＡＣＨＲ激动剂能显著降低败血症小鼠血清中的白细胞介素￣１β㊁白细胞介素￣６水平和病死率[８￣１０ꎬ１９]ꎻ进一步研究发现ꎬ在败血症小鼠皮下注射Ｍ１￣Ｒ激动剂也能产生类似于α７ｎＡＣＨＲ激动剂的抗炎作用[２０]ꎻ腹腔注射毒扁豆碱(一种抗胆碱酯酶抑制剂)也能抑制ＮＦ￣κＢ活性ꎬ降低血清ＴＮＦ￣α水平并提高小鼠生存率[２１￣２２]ꎬ表明经外周刺激Ｍ受体同样能减轻全身炎症反应ꎬ其机制可能与ＣＮＳ毒蕈碱网络影响ＣＡＰ活性有关ꎮ目前ꎬ德国一项针对毒扁豆碱辅助治疗围手术期感染性休克患者的临床试点试验正在进行中ꎬ该试验旨在研究能否将毒扁豆碱诱导的ＣＡＰ抗炎作用安全㊁有效地应用于临床治疗[２３]ꎮ除减轻感染性休克的炎症反应外ꎬＶＮＳ(５Ｖꎬ２ｍｓꎬ１Ｈｚ)能减少败血症小鼠血清中ＴＮＦ￣α的含量ꎬ解除炎症因子对凝血因子功能的抑制ꎬ适当纠正凝血与纤溶过程紊乱ꎬ减轻微循环障碍[１７]ꎻ外周使用ＧＴＳ￣２１还能减轻败血症所致的大脑㊁心脏㊁肺脏㊁肾脏等器官组织损伤ꎬ保护器官功能ꎬ其保护机制均与ＧＴＳ￣２１刺激免疫细胞表面的α７ｎＡＣＨＲ有关[２４￣２６]ꎮ如ＧＴＳ￣２１刺激肺泡巨噬细胞表面的α７ｎＡＣＨＲꎬ抑制肺泡巨噬细胞分化为Ｍ１型ꎬ从而减少Ｍ１型肺泡巨噬细胞释放炎症因子ꎬ减轻肺脏组织损伤[２４]ꎮ２.２㊀失血性休克(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋꎬＨＳ)㊀ＨＳ的病因是大量出血导致有效循环血量不足ꎬ引起外周血管收缩与微循环障碍ꎮＨＳ的病理生理变化较复杂ꎬ有效循环血量降低会导致心脏㊁脑㊁肠道等重要器官灌注不足ꎬ其中肠道灌注不足引起肠黏膜屏障功能损伤ꎬ使肠道菌群或炎症细胞移位至肠系膜淋巴结ꎬ经淋巴液的全身循环引起全身炎症反应[２７]ꎻ此外ꎬ大量失血会导致细胞因氧供应不足而释放大量损伤相关因子ꎬ从而引起组织的炎症反应[２８]ꎮ同时ꎬ系统性炎症激活机体凝血过程ꎬ加以血管内皮细胞损伤与血小板丢失共同导致大量血栓形成或凝血障碍ꎬ加剧ＨＳ的病理生理过程[２９]ꎮＣＡＰ能调控ＨＳ导致的系统性炎症与组织损伤ꎮＧｕａｒｉｎｉ等[６]发现ꎬＶＮＳ(５Ｖꎬ２ｍｓꎬ１Ｈｚ)能抑制ＨＳ大鼠肝脏中ＮＦ￣κＢ活化ꎬ降低肝脏与血清中ＴＮＦ￣α水平ꎬ纠正低血压并提高大鼠生存率ꎬ而皮下注射Ｎ型胆碱能受体阻滞剂氯异吲哚铵会逆转上述保护作用ꎮ进一步研究表明ꎬＶＮＳ的这种抗炎作用与减轻肠黏膜屏障损伤㊁降低肠道屏障通透性和淋巴液毒性有关[２８ꎬ３０￣３１]ꎬ但具体作用机制不明ꎮ另一方面ꎬＶＮＳ能增加肠系膜淋巴结中ＣＤ１０３＋树突状细胞的数量与Ｔ淋巴调节细胞/辅助性Ｔ细胞(ｈｅｌｐｅｒＴｃｅｌｌꎬＴｈ)１７的比例ꎬ提高肠道对炎症的耐受性ꎬ进而减轻肠黏膜屏障损伤[３２]ꎮ有活性的肠系膜淋巴液通过全身循环引起远处脏器的炎症反应ꎬ其中肺脏是最易受损的器官ꎬＶＮＳ通过减轻肠淋巴液毒性可降低肺血管通透性ꎬ抑制中性粒细胞的激活与聚集ꎬ降低髓过氧化物酶和细胞间黏附因子１的水平ꎬ减轻肺组织学损伤[３０ꎬ３３￣３４]ꎮ除ＶＮＳ外ꎬ迷走神经激动剂和烟碱也具有减轻ＨＳ后肠道损伤与肺损伤的作用[２８￣３１]ꎮ另外ꎬＲｅｚｅｎｄｅ￣Ｎｅｔｏ等[２９]发现ꎬＶＮＳ(３.５ｍＡꎬ５Ｈｚ)通过降低ＨＳ大鼠体内白细胞介素￣１β水平ꎬ解除炎症介质对凝血因子功能的抑制ꎬ从而促进凝血过程ꎬ改善ＨＳ的病理生理过程ꎮ２.３㊀癌症㊀炎症反应与癌症密切相关ꎬ炎症在肿瘤的各个阶段(如增殖㊁迁移㊁侵袭和转移过程)发挥着至关重要的作用[３５]ꎬ如溃疡性结肠炎患者易患结肠癌ꎬ哮喘㊁慢性阻塞性肺疾病患者易发展为肺癌ꎬ这与炎症微环境刺激组织细胞发生恶变有关[３６￣３７]ꎮ炎症反应产生大量的致癌介质(如活性氧类㊁活性氮类和自由基)ꎬ这些致癌介质会导致ＤＮＡ损伤ꎬ甚至突变ꎬ从而使正常组织细胞发生癌变[３８￣３９]ꎮ肺组织和结肠组织中分布着广泛的迷走神经ꎬ迷走神经末梢存在大量炎症因子受体和感受器ꎬ因此ꎬ当肺组织和结肠受到炎症因子刺激时ꎬ刺激信号便由迷走神经传至ＣＮＳ进行整合ꎬ整合后的信号由迷走神经传出ꎬ迷走神经末梢释放ＡＣｈ与肺组织和结肠中炎症细胞表面的α７ｎＡＣＨＲ结合ꎬ抑制炎症细胞产生促炎介质并减轻肺组织和结肠中的炎症反应[４０]ꎬ因此ꎬ可以通过刺激α７ｎＡＣＨＲ减轻肺组织和结肠的炎症反应来抑制癌细胞增殖ꎮＤｅＣｏｕｃｋ等[４１]已证实ꎬ迷走神经活性越高的非小细胞肺癌患者预后越好ꎬ这与迷走神经通过ＡＣｈ和α７ｎＡＣＨＲ调控肺组织炎症反应有关ꎻ此外ꎬＨａｙａｓｈｉ等[４２]发现ꎬ烟碱能下调小鼠结肠组织中炎症因子(白细胞介素￣６/ＳＴＡＴ３和ＴＮＦ￣α)的表达ꎬ降低结肠肿瘤的发生率ꎮ２.４㊀克罗恩病㊀克罗恩病的特征是肠道神经元缺失㊁大量炎症细胞浸润及炎症因子产生造成的肠道组织损伤[４３]ꎮＶＮＳ直接刺激肠道神经元和与之相连的胆碱能纤维ꎬ增加神经纤维末梢释放的ＡＣｈ水平ꎬＡＣｈ与肠道巨噬细胞表面的α７ｎＡＣＨＲ结合ꎬ减少巨噬细胞中炎症因子的产生ꎬ从而抑制肠道的炎症反应[１６ꎬ４４]ꎮ动物实验表明ꎬＶＮＳ(０.５~１.５ｍＡꎬ１０Ｈｚꎬ５００ｓ)能降低结肠炎大鼠体内髓过氧化物酶和炎症因子水平ꎬ减轻结肠组织损伤[４５￣４６]ꎻ国外一项临床试验证明ꎬＶＮＳ(０.５~１.５ｍＡꎬ１０Ｈｚꎬ５００ｓ)能降低克罗恩病患者体内Ｃ反应蛋白水平ꎬ改善患者的临床症状[４７]ꎮ此外ꎬＢａｉ等[４８]在动物实验中发现ꎬ腹腔注射胆碱能激动剂假木贼碱可以降低结肠炎小鼠结肠组织中髓过氧化物酶㊁ＴＮＦ和ＮＦ￣κＢ水平ꎬ缓解结肠组织损伤ꎬ这与假木贼碱作用于肠道巨噬细胞表面的α７ｎＡＣＨＲ抑制炎症因子释放有关ꎮ２.５㊀类风湿关节炎(ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓꎬＲＡ)㊀ＲＡ的病理特征是滑膜的持续炎症致使骨与软骨损害ꎬ最终导致关节畸形[４９]ꎮ烟碱等α７ｎＡＣＨＲ激动剂能与滑膜中免疫细胞表面的α７ｎＡＣＨＲ结合并激活ＣＡＰꎬ减少免疫细胞产生炎症因子ꎬ进而抑制ＲＡ的滑膜炎症反应ꎮ有研究发现ꎬ关节炎大鼠口服或腹腔注射烟碱均能降低滑膜中ＴＮＦ￣α等炎症因子水平ꎬ进而抑制滑膜中Ｔｈ１７细胞增生ꎬ并改善Ｔｈ１/Ｔｈ２比值失衡ꎬ减轻骨与软骨损害[５０￣５１]ꎮ此外ꎬＲＡ的发生㊁发展与迷走神经功能紊乱有关ꎬ临床前ＲＡ患者迷走神经活性越低ꎬ则发展成ＲＡ的可能性越大ꎻＲＡ患者迷走神经活性越低ꎬ则临床症状越重且对药物反应越差[４９]ꎮ临床试验证明ꎬ在ＲＡ患者体内植入迷走神经刺激仪并用相应的电压㊁频率和波长刺激外周迷走神经ꎬ能降低ＴＮＦ￣α等炎症因子水平ꎬ改善ＲＡ患者的症状[５２]ꎮ２.６㊀阿尔茨海默病㊀脑组织中β淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病的特征性改变ꎮ小胶质细胞是大脑中的单核巨噬细胞ꎬ它通过吞噬脑组织中的β淀粉样蛋白维持β淀粉样蛋白的平衡ꎬ而小胶质细胞的功能受星形胶质细胞的调控ꎬ但具体调控机制不明[５３]ꎮ既往研究表明ꎬ小胶质细胞表面存在烟碱样ＡＣｈ受体ꎬ口服或注射烟碱㊁加兰他敏等非选择性胆碱能受体激动剂能抑制脑组织中β淀粉样蛋白的聚集ꎬ促进小胶质细胞吞噬β淀粉样蛋白的过程[５４￣５６]ꎮ研究表明ꎬＧＴＳ￣２１能促进小胶质细胞吞噬β淀粉样蛋白的过程ꎬ在阿尔茨海默病大鼠中使用选择性胆碱能受体激动剂ＧＴＳ￣２１能减少大脑中β淀粉样蛋白含量ꎬ并缓解大鼠记忆功能损伤ꎬ由此说明ꎬα７ｎＡＣＨＲ在小胶质细胞的吞噬过程中发挥着重要作用ꎬα７ｎＡＣＨＲ可作为治疗阿尔茨海默病的靶点之一[５７￣５８]ꎮ２.７㊀脑卒中㊀炎症反应在脑卒中的各个病理阶段均发挥着重要作用ꎬ脑缺血或颅内出血刺激小胶质细胞释放大量促炎因子ꎬ这些细胞因子一方面在梗死区域产生局部炎症反应ꎻ另一方面透过血脑屏障进入血液ꎬ吸引血液中的巨噬细胞聚集到梗死区域ꎬ浸润的巨噬细胞产生大量炎症介质和活性氧类ꎬ造成神经元损伤[５９]ꎮ腹腔注射ＧＴＳ￣２１(４ｍｇ/ｋｇ)等α７ｎＡＣｈＲ激动剂能与巨噬细胞表面的α７ｎＡＣｈＲ结合ꎬ抑制巨噬细胞产生活性氧类和白细胞介素￣６㊁ＴＮＦ￣α等炎症因子ꎬ从而缓解脑卒中大鼠脑组织中炎症反应与神经元凋亡ꎬ改善脑组织损伤[１３￣１４ꎬ６０]ꎻ另外ꎬＶＮＳ和经皮迷走神经刺激也具有减轻脑卒中后脑组织损伤的作用ꎬ其作用机制可能与上调免疫细胞和神经元表面的７ｎＡＣｈＲ有关[１４ꎬ６１]ꎮ另外ꎬ炎症反应在子痫前期[６２]和抑郁症[６３]等疾病的发生㊁发展中均扮演重要角色ꎬ而ＣＡＰ的炎症调控作用对这些疾病的发展和转归均具有重要意义ꎬ但研究结果尚需大样本临床试验进行验证ꎮ３㊀小㊀结ＣＡＰ在上述炎性疾病的病理生理过程中发挥着重要的调控作用ꎬ刺激ＣＡＰ能够抑制炎症反应过程ꎬ从而减轻过度炎症反应造成的组织损伤和器官功能损害ꎬ最终缓解患者临床症状ꎬ甚至改善患者预后ꎮ但目前临床上用于刺激ＣＡＰ的手段十分有限ꎬ７ｎＡＣｈＲ激动剂除ＧＴＳ￣２１外均不能用于临床治疗ꎮ虽然美国食品药品管理局已经批准将ＶＮＳ用于癫痫患者ꎬ并且ＶＮＳ对癫痫患者表现出良好的治疗作用[６４]ꎬ但ＶＮＳ对其他炎性疾病的治疗效果和安全性没有大样本临床试验的验证ꎮ因此ꎬ适用于临床的新型７ｎＡＣｈＲ激动剂的研究及ＶＮＳ治疗炎性疾病的大样本临床随机对照试验是ＣＡＰ未来的重点研究方向ꎮ参考文献[１]㊀ＢｏｒｏｖｉｋｏｖａＬＶꎬＩｖａｎｏｖａＳꎬＺｈａｎｇＭꎬｅｔａｌ.Ｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｈｅｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｅｎｄｏｔｏｘｉｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０００ꎬ４０５(６７８５):４５８￣４６２.[２]㊀ＨａｊｉａｓｇｈａｒｚａｄｅｈＫꎬＳａｄｉｇｈ￣ＥｔｅｇｈａｄＳꎬＭａｎｓｏｏｒｉＢꎬｅｔａｌ.Ａｌｐｈａ７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｌｕｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃａｒｃｉｎｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓ:Ｆｒｉｅｎｄｓｏｒｆｏｅｓ?[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１９[２０１９￣０５￣１０].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｃｂｉ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/ｐｕｂｍｅｄ/?ｔｅｒｍ＝Ｈａｊｉａｓｇｈａｒｚａ￣ｄｅｈ＋Ｋ％２ＣＳａｄｉｇｈ￣Ｅｔｅｇｈａｄ＋Ｓ％２ＣＭａｎｓｏｏｒｉ＋Ｂ.[ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｏｎｌｉｎｅａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔＪａｎ.３０ꎬ２０１９].[３]㊀ＰａｖｌｏｖＶＡꎬＯｃｈａｎｉＭꎬＧａｌｌｏｗｉｔｓｃｈ￣ＰｕｅｒｔａＭꎬｅｔａｌ.Ｃｅｎｔｒａｌｍｕｓｃａｒｉｎｉｃｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｄｕｒｉｎｇｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００６ꎬ１０３(１３):５２１９￣５２２３.[４]㊀Ｒｏｓａｓ￣ＢａｌｌｉｎａＭꎬＯｌｏｆｓｓｏｎＰＳꎬＯｃｈａｎｉＭꎬｅｔａｌ.Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ￣ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇＴｃｅｌｌｓｒｅｌａｙｎｅｕｒａｌｓｉｇｎａｌｓｉｎａｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｃｉｒｃｕｉｔ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１１ꎬ３３４(６０５２):９８￣１０１.[５]㊀ＧｉｅｂｅｌｅｎＩＡꎬｖａｎＷｅｓｔｅｒｌｏｏＤＪꎬＬａＲｏｓａＧＪꎬｅｔａｌ.Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌｐｈａ７ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｈｉｂｉｔｓｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｂｙａｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２００７ꎬ２７(４):４４３￣４４７.[６]㊀ＧｕａｒｉｎｉＳꎬＡｌｔａｖｉｌｌａＤꎬＣａｉｎａｚｚｏＭＭꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｒｅｎｔｖａｇａｌｆｉｂｒｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｂｌｕｎｔｓｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ￣ｋａｐｐａＢａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｈｙｐｏｖｏｌｅｍｉｃｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２００３ꎬ１０７(８):１１８９￣１１９４.[７]㊀ＮｕｌｌｅｎｓＳꎬＳｔａｅｓｓｅｎｓＭꎬＰｅｌｅｍａｎＣꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｇｔｓ￣２１ꎬａｎａｌｐｈａ７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔꎬｏｎｃｌｐ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙꎬｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｏｔｉｌｉｔｙꎬａｎｄｃｏｌｏｎｉｃｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｃｈａｎｇｅｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２０１６ꎬ４５(４):４５０￣４５９. [８]㊀ＲｅｎＣꎬＬｉＸＨꎬＷａｎｇＳＢꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＣｅｎｔｒａｌＡｌｐｈａ７ＮｉｃｏｔｉｎｉｃＡｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＲｅｖｅｒｓｅｓＳｕｐｐｒｅｓｓｅｄＩｍｍｕｎｅＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴＬｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓａｎｄＰｒｏｔｅｃｔｓＡｇａｉｎｓｔＳｅｐｓｉｓＬｅｔｈａｌｉｔｙ[Ｊ].ＩｎｔＪＢｉｏｌＳｃｉꎬ２０１８ꎬ１４(７):７４８￣７５９.[９]㊀ＡｍａｒａｌＦＡꎬＦａｇｕｎｄｅｓＣＴꎬＭｉｒａｎｄａＡＳꎬｅｔａｌ.ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＡｃｅｔｙｌ￣ｃｈｏｌｉｎｅＣｏｎｔｒｏｌｓｔｈｅＳｅｖｅｒｉｔｙｏｆＰｏｌｙｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｅｐｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅｉｎＭｉｃｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｖａｓＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１３(１):４￣９.[１０]㊀ＪｅｒｅｍｉａｓＩＣꎬＶｉｃｔｏｒｉｎｏＶＪꎬＢａｒｂｅｉｒｏＨＶꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＡｃｅｔｙｌ￣ｃｈｏｌｉｎｅｉｎｔｈｅＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅｉｎＡｎｉｍａｌｓＳｕｒｖｉｖｉｎｇＳｅｐｓｉｓＩｎｄｕｃｅｄｂｙＣｅｃａｌＬｉｇａｔｉｏｎａｎｄＰｕｎｃｔｕｒｅ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５３(１０):６６３５￣６６４３.[１１]㊀ＨｕＹꎬＬｉｕＲꎬＬｉＪꎬｅｔａｌ.ＡｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆＣｏｌｌａｇｅｎ￣ＩｎｄｕｃｅｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｒａｔｂｙｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｌｐｈａ７ｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｒｔｉａｌａｇｏｎｉｓｔＧＴＳ￣２１[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔꎬ２０１４ꎬ２０１４:３２５８７５.[１２]㊀ＫｏｏｐｍａｎＦＡꎬＣｈａｖａｎＳＳꎬＭｉｌｊｋｏＳꎬｅｔａｌ.Ｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｓｃｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｄｉｓｅａｓｅｓｅｖｅｒｉｔｙｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１６ꎬ１１３(２９):８２８４￣８２８９.[１３]㊀ＮｏｒｍａｎＧＪꎬＭｏｒｒｉｓＪＳꎬＫａｒｅｌｉｎａＫꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｒｅｓｔａｎｄｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎｄｉｓｒｕｐｔｓｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｃｅｓｓｅｓ:Ａｒｏｌｅｆｏｒｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃα７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１１ꎬ３１(９):３４４６￣３４５２.[１４]㊀ＤｕｒｉｓＫꎬＬｉｐｋｏｖａＪꎬＪｕｒａｊｄａＭ.ＣｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃＡｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＰａｔｈｗａｙａｎｄＳｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖꎬ２０１７ꎬ１４(４):４４９￣４５７. [１５]㊀ＳｕｎＹꎬＬｉＱꎬＧｕｉＨꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣１２４ｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｓꎬ２０１３ꎬ２３(１１):１２７０￣１２８３. [１６]㊀ＭａｔｔｅｏｌｉＧꎬＧｏｍｅｚ￣ＰｉｎｉｌｌａＰＪꎬＮｅｍｅｔｈｏｖａＡꎬｅｔａｌ.Ａｄｉｓｔｉｎｃｔｖａｇａｌａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｍｏｄｕｌａｔｅｓｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｓｃｕｌａｒｉｓｒｅｓｉｄｅｎｔｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｔｈｅｓｐｌｅｅｎ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０１４ꎬ６３(６):９３８￣９４８.[１７]㊀ｖａｎＷｅｓｔｅｒｌｏｏＤＪꎬＧｉｅｂｅｌｅｎＩＡꎬＭｅｉｊｅｒｓＪＣꎬｅｔａｌ.Ｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓｄｕｒｉｎｇｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔꎬ２００６ꎬ４(９):１９９７￣２００２.[１８]㊀ＣｅｄｉｌｌｏＪＬꎬＡｒｎａｌｉｃｈＦꎬＭａｒｔíｎ￣ＳáｎｃｈｅｚＣꎬｅｔａｌ.Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓｏｆα７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｍｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡｌｅｖｅｌｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏ￣ｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓａｓａｍａｒｋｅｒｆｏｒｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｓｅｐｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ:Ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ[Ｊ]ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１５ꎬ２１１(１):１４６￣１５５.[１９]㊀ＨｕｓｔｏｎＪＭꎬＧａｌｌｏｗｉｔｓｃｈ￣ＰｕｅｒｔａＭꎬＯｃｈａｎｉＭꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｓｅｒｕｍｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐｂｏｘ１ｌｅｖｅｌｓａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｍｕｒｉｎｅｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄꎬ２００７ꎬ３５(１２):２７６２￣２７６８.[２０]㊀ＺａｂｒｏｄｓｋｉｉＰＦꎬＧｒｏｍｏｖＭＳꎬＭａｓｌｙａｋｏｖＶＶ.ＣｏｍｂｉｎｅｄＥｆｆｅｃｔｓｏｆＭ１ＭｕｓｃａｒｉｎｉｃＡｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔＴＢＰＢａｎｄα７ｎ￣ＡｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＡｃｔｉｖａｔｏｒＧＴＳ￣２１ｏｎＭｏｕｓｅＭｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄＢｌｏｏｄＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＣｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎＳｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＢｕｌｌＥｘｐＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１７ꎬ１６２(６):７５０￣７５３.[２１]㊀ＨｏｆｅｒＳꎬＥｉｓｅｎｂａｃｈＣꎬＬｕｋｉｃＩＫꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄꎬ２００８ꎬ３６(２):４０４￣４０８.[２２]㊀ＳｅｔｏｇｕｃｈｉＤꎬＹａｔｓｕｋｉＨꎬＳａｄａｈｉｒｏＴꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｎｃｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄａｕｔｏｎｏｍｉｃｎｅｒｖｏｕｓａｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].Ｃｙｔｏｋｉｎｅꎬ２０１２ꎬ５７(２):２３８￣２４４.[２３]㊀ＺｉｍｍｅｒｍａｎｎＪＢꎬＰｉｎｄｅｒＮꎬＢｒｕｃｋｎｅｒＴꎬｅｔａｌ.Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅｕｓｅｏｆｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅｓａｌｉｃｙｌａｔｅ(Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｕｍ®)ｉｎｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅｓｅｐｓｉｓａｎｄｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ:Ｓｔｕｄｙｐｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬｍｏｎｏｃｅｎｔｒｉｃｔｒｉａｌ(Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｕｍ®ｐｅｒＳｅ)[Ｊ].Ｔｒｉａｌｓꎬ２０１７ꎬ１８(１):５３０.[２４]㊀ＷａｎｇＪꎬＬｉＲꎬＰｅｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＧＴＳ￣２１ＲｅｄｕｃｅｓＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＡｃｕｔｅＬｕｎｇＩｎｊｕｒｙｂｙＲｅｇｕｌａｔｉｎｇＭ１ＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＡｌｖｅｏｌａｒＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２０１９ꎬ５１(３):３８９￣４００. [２５]㊀ＧａｏＹꎬＫａｎｇＫꎬＬｉｕＨꎬｅｔａｌ.ＧＴＳ￣２１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓＬＰＳ￣ｉｎｄｕｃｅｄｒｅｎａｌｉｎｊｕｒｙｖｉａｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｌＲｅｓꎬ２０１７ꎬ９(１０):４６７３￣４６８１.[２６]㊀ＫｏｎｇＷꎬＫａｎｇＫꎬＧａｏＹꎬｅｔａｌ.ＧＴＳ￣２１ＰｒｏｔｅｃｔｅｄＡｇａｉｎｓｔＬＰＳ￣ＩｎｄｕｃｅｄＳｅｐｓｉｓＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｊｕｒｙｉｎＭｉｃｅＴｈｒｏｕｇｈα７ｎＡＣｈＲ[Ｊ].Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬ２０１８ꎬ４１(３):１０７３￣１０８３.[２７]㊀ＢａｋｅｒＪＷꎬＤｅｉｔｃｈＥＡꎬＬｉＭꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋｉｎｄｕｃｅｓｂａｃｔｅｒｉａｌｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅｇｕｔ[Ｊ].ＪＴｒａｕｍａꎬ１９８８ꎬ２８(７):８９６￣９０６.[２８]㊀ＬａｎｇｎｅｓｓＳꎬＣｏｓｔａｎｔｉｎｉＴＷꎬＭｏｒｉｓｈｉｔａＫꎬｅｔａｌ.ＭｏｄｕｌａｔｉｎｇｔｈｅＢｉｏｌｏｇｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆＭｅｓｅｎｔｅｒｉｃＬｙｍｐｈａｆｔｅｒＴｒａｕｍａｔｉｃＳｈｏｃｋＤｅｃｒｅａｓｅｓＳｙｓｔｅｍｉｃＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄＥｎｄＯｒｇａｎＩｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１６ꎬ１１(１２):ｅ０１６８３２２.[２９]㊀Ｒｅｚｅｎｄｅ￣ＮｅｔｏＪＢꎬＡｌｖｅｓＲＬꎬＣａｒｖａｌｈｏＭＪｒꎬｅｔａｌ.Ｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ:Ａｔｈｒｏｍ￣ｂｏｅｌａｓｔｏｍｅｔｒｉｃａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＪＴｒａｕｍａＭａｎａｇＯｕｔ￣ｃｏｍｅｓꎬ２０１４ꎬ８:１５.[３０]㊀ＲｅｙｓＬＧꎬＯｒｔｉｚ￣ＰｏｍａｌｅｓＹＴꎬＬｏｐｅｚＮꎬｅｔａｌ.Ｕｎｃｏｖｅｒｉｎｇｔｈｅｎｅｕｒｏｅｎ￣ｔｅｒｉｃ￣ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｘｉｓ:Ｖａｇａｌｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｐｒｅｖｅｎｔｓａｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙｆｏｌｌｏｗｉｎｇｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].ＬｉｆｅＳｃｉꎬ２０１３ꎬ９２(１３):７８３￣７９２.[３１]㊀ＬｅｖｙＧꎬＦｉｓｈｍａｎＪＥꎬＸｕＤꎬｅｔａｌ.Ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｖｉａｔｈｅｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｐｒｅｖｅｎｔｓｓｙｓｔｅｍｉｃｏｒｇａｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙａｂｒｏｇａｔｉｎｇｇｕｔｉｎｊｕｒｙａｎｄｌｙｍｐｈｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｔｒａｕｍａａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２０１３ꎬ３９(１):３９￣４４.[３２]㊀ＭｏｒｉｓｈｉｔａＫꎬＣｏｉｍｂｒａＲꎬＬａｎｇｎｅｓｓＳꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｅｎｔｅｒｉｃａｘｉｓｍｏｄｕ￣ｌａｔｅｓｔｈｅｂａｌａｎｃｅｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓａｎｄＴ￣ｈｅｌｐｅｒ１７ｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃｌｙｍｐｈｎｏｄｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｒａｕｍａ/ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１５ꎬ３０９(３):Ｇ２０２￣２０８.[３３]㊀ＬｅｖｙＧꎬＦｉｓｈｍａｎＪＥꎬＸｕＤＺꎬｅｔａｌ.Ｖａｇａｌｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｍｏｄｕｌａｔｅｓｇｕｔｉｎｊｕｒｙａｎｄｌｕｎｇｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｉｎｔｒａｕｍａ￣ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].ＪＴｒａｕｍａＡｃｕｔｅＣａｒｅＳｕｒｇꎬ２０１２ꎬ７３(２):３３８￣３４２.[３４]㊀宋晓阳ꎬ黎笔熙ꎬ陶军ꎬ等.胆碱能抗炎通路对失血性休克/容量复苏大鼠急性肺损伤的影响[Ｊ].中国现代医学杂志ꎬ２０１６ꎬ２６(１１):１２￣１７.[３５]㊀ＧｒｉｖｅｎｎｉｋｏｖＳＩꎬＧｒｅｔｅｎＦＲꎬＫａｒｉｎＭ.Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬａｎｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１０ꎬ１４０(６):８８３￣８９９.[３６]㊀ＤｅｎｈｏｌｍＲꎬＣｒｅｌｌｉｎＥꎬＡｒｖｉｎｄＡꎬｅｔａｌ.Ａｓｔｈｍａａｎｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬａｆｔｅｒａｃｃｏｕｎｔｉｎｇｆｏｒｃｏ￣ｏｃｃｕｒｒｉｎｇｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄａｌｌｅｒｇｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｐｒｏｔｏｃｏｌ[Ｊ].ＢＭＪＯｐｅｎꎬ２０１７ꎬ７(１):ｅ０１３６３７.[３７]㊀ＧａｒｄｎｅｒＬＤꎬＬｏｆｆｒｅｄｏＰｈＤＣＡꎬＬａｎｇｅｎｂｅｒｇＰꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｈｉｓｔｏｒｙｏｆｃｈｒｏｎｉｃｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅａｎｄｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎＭａｒｙｌａｎｄ:ｖａｒｉａｔｉｏｎｓｂｙｓｅｘａｎｄｒａｃｅ[Ｊ].ＡｎｎＥｐｉ￣ｄｅｍｉｏｌꎬ２０１８ꎬ２８(８):５４３￣５４８.[３８]㊀ＴａｋａｈａｓｈｉＨꎬＯｇａｔａＨꎬＮｉｓｈｉｇａｋｉＲꎬｅｔａｌ.ＴｏｂａｃｃｏｓｍｏｋｅｐｒｏｍｏｔｅｓｌｕｎｇｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｂｙｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇＩＫＫｂｅｔａ￣ａｎｄＪＮＫ１￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１０ꎬ１７(１):８９￣９７.[３９]㊀ＨｕｓｓａｉｎＳＰꎬＨｏｆｓｅｔｈＬＪꎬＨａｒｒｉｓＣＣ.Ｒａｄｉｃａｌｃａｕｓｅｓｏｆｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２００３ꎬ３(４):２７６￣２８５.[４０]㊀ＰａｖｌｏｖＶＡꎬＴｒａｃｅｙＫＪ.Ｎｅｕｒａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｉｔｙ:Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１７ꎬ２０(２):１５６￣１６６.[４１]㊀ＤｅＣｏｕｃｋＭꎬｖａｎＢｒｕｍｍｅｌｅｎＤꎬＳｃｈａｌｌｉｅｒＤꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｖａｇａｌｎｅｒｖｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｐｒｏｓｔａｔｅａｎｄｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ２０１３ꎬ３０(５):２４３５￣２４４１.[４２]㊀ＨａｙａｓｈｉＳꎬＨａｍａｄａＴꎬＺａｉｄｉＳＦꎬｅｔａｌ.Ｎｉｃｏｔｉｎｅｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓａｃｕｔｅｃｏｌｉｔｉｓａｎｄｃｏｌｏｎｉｃｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｃｏｌｉｔｉｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１４ꎬ３０７(１０):Ｇ９６８￣９７８.[４３]㊀ＧｏｖｅｒｓｅＧꎬＳｔａｋｅｎｂｏｒｇＭꎬＭａｔｔｅｏｌｉＧ.Ｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＪＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５９４(２０):５７７１￣５７８０.[４４]㊀ＴｈｅＦＯꎬＢｏｅｃｋｘｓｔａｅｎｓＧＥꎬＳｎｏｅｋＳＡꎬｅｔａｌ.Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｈｏ￣ｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｉｌｅｕｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２００７ꎬ１３３(４):１２１９￣１２２８. [４５]㊀ＭｅｒｅｇｎａｎｉＪꎬＣｌａｒｅｎｃｏｎＤꎬＶｉｖｉｅｒＭꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＡｕｔｏｎＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１１ꎬ１６０(１/２):８２￣８９. [４６]㊀ＰａｙｎｅＳＣꎬＦｕｒｎｅｓｓＪＢꎬＢｕｒｎｓＯꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＥｆｆｅｃｔｓｏｆＡｂｄｏｍｉｎａｌＶａｇｕｓＮｅｒｖｅＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｎｔｅｓｔｉｎａｌＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１９ꎬ１３:４１８.[４７]㊀ＢｏｎａｚＢꎬＳｉｎｎｉｇｅｒＶꎬＰｅｌｌｉｓｓｉｅｒＳ.Ｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ:Ａｎｅｗｐｒｏｍｉｓｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔｏｏｌｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２８２(１):４６￣６３.[４８]㊀ＢａｉＡꎬＧｕｏＹꎬＬｕＮ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｃｏｌｉｔｉｓ[Ｊ].ＳｃａｎｄＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００７ꎬ６６(５):５３８￣５４５.[４９]㊀ＫｏｏｐｍａｎＦＡꎬｖａｎＭａａｎｅｎＭＡꎬＶｅｒｖｏｏｒｄｅｌｄｏｎｋＭＪꎬｅｔａｌ.Ｂａｌａｎｃｉｎｇｔｈｅａｕｔｏｎｏｍｉｃｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｔｏｒｅｄｕｃｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２８２(１):６４￣７５.[５０]㊀ｖａｎＭａａｎｅｎＭＡꎬＬｅｂｒｅＭＣꎬｖａｎｄｅｒＰｏｌｌＴꎬｅｔａｌ.Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｔｔｅｎｕａｔｅｓｃｏｌｌａｇｅｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍꎬ２００９ꎬ６０(１):１１４￣１２２. [５１]㊀ＷｕＳꎬＬｕｏＨꎬＸｉａｏＸꎬｅｔａｌ.ＡｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｃｏｌｌａｇｅｎｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎＴｈ１７ｒｅｓｐｏｎｓｅｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｗｉｔｈｎｉｃｏｔｉｎｅ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４ꎬ７３５:９７￣１０４.[５２]㊀ＤｏｋｏＩꎬＧｒａｚｉｏＳꎬＧｒｕｂｉšｉｃ'Ｆꎬｅｔａｌ.Ｖａｇａｌｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ￣ｒｅｓｕｌｔｓｔｈｒｏｕｇｈｄａｙ８４ｏｂｔａｉｎｅｄａｔｔｈｅｃｒｏａｔｉａｎｃｅｎｔｅｒｏｆａｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｒｅｕｍａｔｉｚａｍꎬ２０１６ꎬ６３(２):１￣８.[５３]㊀ＭｃＧｅｅｒＰＬꎬＭｃＧｅｅｒＥＧ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｍｉｃｒｏｇｌｉａｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＴａｒｇｅｔｓꎬ２０１５ꎬ１９(４):４９７￣５０６.[５４]㊀ＢｅｌｌｕａｒｄｏＮꎬＭｕｄòＧꎬＢｌｕｍＭꎬｅｔａｌ.Ｃｅｎｔｒａｌｎｉｃｏｔｉｎｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒｓａｎｄｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓꎬ２０００ꎬ１１３(１/２):２１￣３４.[５５]㊀ＴａｋａｔａＫꎬＫｉｔａｍｕｒａＹꎬＳａｅｋｉＭꎬｅｔａｌ.Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｍｙ￣ｌｏｉｄ￣{ｂｅｔａ}ｃｌｅａｒａｎｃｅｍｅｄｉａｔｅｄｖｉａｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａｌｎｉｃｏ￣ｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ]ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１０ꎬ２８５(５１):４０１８０￣４０１９１.[５６]㊀Ｓａｄｉｇｈ￣ＥｔｅｇｈａｄＳꎬＭａｊｄｉＡꎬＭａｈｍｏｕｄｉＪꎬｅｔａｌ.Ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃａｎｄｍｉｃｒｏｇｌｉａｌｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ:ＡｎｏｖｅｒｌｏｏｋｅｄｉｓｓｕｅｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍ(Ｖｉｅｎｎａ)ꎬ２０１６ꎬ１２３(１２):１３５９￣１３６７.[５７]㊀ＴａｋａｔａＫꎬＡｍａｍｉｙａＴꎬＭｉｚｏｇｕｃｈｉＨꎬｅｔａｌ.Ａｌｐｈａ７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅ￣ｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃａｇｏｎｉｓｔＤＭＸＢＡ(ＧＴＳ￣２１)ａｔｔｅｎｕａｔｅｓＡβａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｎａｌγ￣ｓｅｃｒｅｔａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａｌａｍｙｌｏｉｄ￣βｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＡｇｉｎｇꎬ２０１８ꎬ６２:１９７￣２０９.[５８]㊀ＳｈｙｔｌｅＲＤꎬＭｏｒｉＴꎬＴｏｗｎｓｅｎｄＫꎬｅｔａｌ.Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙａｌｐｈａ７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏ￣ｃｈｅｍꎬ２００４ꎬ８９(２):３３７￣３４３.[５９]㊀ＮｅｕｍａｎｎＳꎬＳｈｉｅｌｄｓＮＪꎬＢａｌｌｅＴꎬｅｔａｌ.ＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎｉｔｙａｎｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＰｏｓｔ￣Ｓｔｒｏｋｅ:Ａｎα７￣ＮｉｃｏｔｉｎｉｃＡｇｏｎｉｓｔＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１５ꎬ１６(１２):２９０２９￣２９０４６.[６０]㊀ＫｒａｆｆｔＰＲꎬＭｃＢｒｉｄｅＤꎬＲｏｌｌａｎｄＷＢꎬｅｔａｌ.α７ＮｉｃｏｔｉｎｉｃＡｃｅｔｙｌｃｈｏ￣ｌｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＪＡＫ２￣ＳＴＡＴ３ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎＭｕｒｉｎｅＭｏｄｅｌｓｏｆＩｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌＨｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｅ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔꎬ２０１７ꎬ２０１７:８１３４６５３.[６１]㊀ＲｅｄｇｒａｖｅＪＮꎬＭｏｏｒｅＬꎬＯｙｅｋｕｎｌｅＴꎬｅｔａｌ.ＴｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓＡｕｒｉｃｕｌａｒＶａｇｕｓＮｅｒｖｅＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈＣｏｎｃｕｒｒｅｎｔＵｐｐｅｒＬｉｍｂＲｅｐｅｔｉｔｉｖｅＴａｓｋＰｒａｃｔｉｃｅｆｏｒＰｏｓｔｓｔｒｏｋｅＭｏｔｏｒＲｅｃｏｖｅｒｙ:ＡＰｉｌｏｔＳｔｕｄｙ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１８ꎬ２７(７):１９９８￣２００５.[６２]㊀ＬｉｕＹꎬＹａｎｇＪꎬＢａｏＪꎬｅｔａｌ.Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｂｙｎｉｃｏｔｉｎｅａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ￣ｌｉｋｅｓｙｍｐｔｏｍｓｉｎｐｒｅｇｎａｎｔｒａｔｓ[Ｊ].Ｐｌａｃｅｎｔａꎬ２０１７ꎬ４９:２３￣３２.[６３]㊀Ｔｒｏｔｔｉｅｒ￣ＤｕｃｌｏｓＦꎬＤｅｓｂｅａｕｍｅｓＪｏｄｏｉｎＶꎬＦｏｕｒｎｉｅｒ￣ＧｏｓｓｅｌｉｎＭＰꎬｅｔａｌ.Ａ６￣ＹｅａｒＦｏｌｌｏｗ￣ｕｐＳｔｕｄｙｏｆＶａｇｕｓＮｅｒｖｅＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎＥｆｆｅｃｔｏｎＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅｉｎＴｒｅａｔｍｅｎｔ￣ＲｅｓｉｓｔａｎｔＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎ:ＡＰｉｌｏｔＳｔｕｄｙ[Ｊ].ＪＥＣＴꎬ２０１８ꎬ３４(４):ｅ５８￣６０.[６４]㊀ＳａｌｉｎｓｋｙＭＣ.ＶａｇｕｓＮｅｒｖｅＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎＡｓＴｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＥｐｉｌｅｐｔｉｃＳｅｉｚｕｒｅｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＴｒｅａｔＯｐｔｉｏｎｓＮｅｕｒｏｌꎬ２００３ꎬ５(２):１１１￣１２０.收稿日期:２０１９￣０６￣１２㊀修回日期:２０１９￣１２￣０９㊀编辑:郑雪。
低强度脉冲超声预处理通过激活胆碱能抗炎通路抑制HMGB1表达减轻肺缺血再灌注损伤
低强度脉冲超声预处理通过激活胆碱能抗炎通路抑制HMGB1表达减轻肺缺血再灌注损伤曲良超;严金秀;蒋章颉;宋志平;罗佛全;彭清华【摘要】目的通过建立大鼠肺缺血再灌注损伤(IRI)模型,进行低强度脉冲超声(LIPUS)预处理治疗,探讨IRI后高迁移率蛋白1(HMGB1)在肺组织的表达和LIPUS 预处理的保护作用.方法雄性SD大鼠32只,体质量250～300 g,随机分为4组,每组8只.对照组(A组),开胸游离左肺门,未行阻断;缺血再灌注组(B组),阻断左肺门45 min后再灌注180 min;预处理组(C组)低强度超声波治疗仪超声定位辐照30 min,然后同B组处理;预处理加α7-烟碱型胆碱能受体(α7nAChR)拮抗剂组(D组),LIPUS预处理前30 min腹腔注射α7nAChR拮抗剂甲基牛扁亭2 mg/Kg,然后同预处理组处理.测量肺组织湿干重比值(W/D)和肺通透指数(LPI),大鼠肺组织病理学观察及评分,ELISA法测定肺组织IL1和IL6的浓度,免疫荧光和Western blot 检测HMGB1蛋白表达.结果与A组比较,其他三组IR后肺组织W/D值(5.75±0.47)和LP I(2.77±0.18)明显升高(P<0.05),病理学评分(13.31±2.82)明显升高(P<0.05),肺组织IL1(69.13±9.11)和IL6(62.77±8.14)水平明显升高(P<0.05),免疫荧光检测平均IOD值(0.046±0.019)和Western blot检测显示HMGB1表达明显增加(P<0.05).给于LIPUS预处理后,C组IR后肺组织W/D值(5.07±0.28)和LPI(1.85±0.17)比B组明显降低(P<0.05),病理学评分(8.13±1.76)比B组明显降低(P<0.05),同时肺组织IL1和IL6水平以及HMGB1表达也明显降低,给于α7nAChR拮抗剂后该作用明显被抑制.结论 LIPUS预处理能够减轻IRI后肺损伤,其机制可能是通过激活依赖α7nAChR的胆碱能抗炎通路,从而降低肺组织HMGB1的表达.【期刊名称】《南方医科大学学报》【年(卷),期】2018(038)009【总页数】5页(P1061-1065)【关键词】低强度脉冲超声;缺血再灌注损伤;高迁移率蛋白1;α7-烟碱型胆碱能受体【作者】曲良超;严金秀;蒋章颉;宋志平;罗佛全;彭清华【作者单位】南昌大学第一附属医院麻醉科,江西南昌 330006;南昌大学第一附属医院麻醉科,江西南昌 330006;南昌大学第一附属医院麻醉科,江西南昌 330006;南昌大学第一附属医院麻醉科,江西南昌 330006;南昌大学第一附属医院麻醉科,江西南昌 330006;南昌大学第一附属医院麻醉科,江西南昌 330006【正文语种】中文缺血再灌注损伤（IRI）是临床上肺移植、体外循环、肺的袖式切除、创伤、心肺复苏等情况下引起的急性肺损伤的最常见原因之一［1-2］，急性肺损伤患者即便有重症支持疗法，死亡率仍在30%～40%以上［3］。
肺迷走神经对肺功能调控作用的研究进展
ｄｏｉ：１０．１１６５９／ｊｊｓｓｘ．０１Ｅ０１９００１·综 述·肺迷走神经对肺功能调控作用的研究进展宋源凯，黄 春，王小文 （重庆医科大学附属第一医院胸外科，重庆４０００１６）［摘 要］ 肺迷走神经传入纤维感知机械及化学信号刺激，传入中枢，传出神经可释放乙酰胆碱调节器官功能，这种双向交流可反馈性调控肺的功能，也参与了肺部疾病的发生和发展。
肺局部迷走－迷走抗炎反射和胆碱能抗炎通路表明抗炎反射不仅仅在局部发挥抗炎作用，还能诱导全身体液的抗炎反应。
肺迷走神经不仅在呼吸系统中有众多作用，还参与肺部疾病的病程变化。
因此，了解肺迷走神经的解剖及调控作用对胸外科术中保留迷走神经肺支具有重要的临床意义。
本文对肺迷走神经在肺功能调控中作用的研究进展进行综述。
［关键词］肺迷走神经；免疫交互作用；抗炎反射；胆碱能抗炎通路；肺功能［中图分类号］Ｒ３６４ ［文献标识码］Ａ ［收稿日期］２０１９ ０１ ０１ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｏｎｌｕｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎＳＯＮＧＹｕａｎ ｋａｉ，ＨＵＡＮＧＣｈｕｎ，ＷＡＮＧＸｉａｏ ｗｅｎ （ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，ＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００１６，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅａｆｆｅｒｅｎｔｆｉｂｅｒｓｏｆｔｈｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｐｅｒｃｅｉｖｅｍｅｃｈａｎｉｃａｌａｎｄｃｈｅｍｉｃａｌｓｉｇｎａｌｓ，ａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｒｅｎｔｎｅｒｖｅｃａｎｒｅｌｅａｓｅａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｏｒｇａｎｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｓｕｃｈｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｃａｎｃｏｎｔｒｏｌｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｏｒｇａｎｂｙｆｅｅｄｂａｃｋ，ａｎｄｉｔａｌｓｏｐａｒｔｉｃｉ ｐａｔｅｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｅｌｏｃａｌｖａｇａｌ ｖａｇａｌａｎｔｉ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｆｌｅｘａｎｄｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏ ｒｙｐａｔｈｗａｙｓｓｕｇｇｅｓｔｔｈａｔｔｈｅａｎｔｉ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｆｌｅｘｎｏｔｏｎｌｙｐｌａｙｓａｎａｎｔｉ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｏｌｅｌｏｃａｌｌｙ，ｂｕｔａｌｓｏｉｎｄｕｃｅｓａｎａｎｔｉ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ［基金项目］重庆市科学技术委员会重点科研项目（２０１５ １ ０１５） ［通信作者］黄 春，Ｅ ｍａｉｌ：ｈｃｓｕｒｇｅｒｙ＠１６３．ｃｏｍ［２５］黄杨利，陈 丽，金红燕，等．夜戴型角膜塑形镜对青少年近视对比敏感度的影响［Ｊ］．国际眼科杂志，２０１５，１５（１１）：１９６７－１９６９．ｄｏｉ：１０．３９８０／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－５１２３．２０１５．１１．３５．［２６］ＨｉｒａｏｋａＴ，ＯｋａｍｏｔｏＣ，ＩｓｈｉｉＹ，ｅｔａｌ．Ｔｉｍｅｃｏｕｒｓｅｏｆｃｈａｎｇｅｓｉｎｏｃｕｌａｒｈｉｇｈｅｒ ｏｒｄｅｒａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓａｎｄｃｏｎｔｒａｓｔｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｆｔｅｒｏｖｅｒｎｉｇｈｔｏｒｔｈｏｋ ｅｒａｔｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２００８，４９（１０）：４３１４－４３２０．ｄｏｉ：１０．１１６７／ｉｏｖｓ．０７－１５８６．［２７］林思思，陈镇国，王建勇，等．角膜塑形术后光学治疗区大小及偏心对光学及视觉质量的影响［Ｊ］．中华眼视光学与视觉科学杂志，２０１８，２０（９）：５３０－５３５．ｄｏｉ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－８４５Ｘ．２０１８．０９．００４．［２８］陈茹茹，陈 岩，廉恒丽．角膜像差与角膜前表面Ｑ值对角膜塑形术近视控制的影响［Ｊ］．中华眼视光学与视觉科学杂志，２０１６，１８（２）：７８－８２．ｄｏｉ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－８４５Ｘ．２０１６．０２．００４．［２９］ＨｉｒａｏｋａＴ，ＫａｋｉｔａＴ，ＯｋａｍｏｔｏＦ，ｅｔａｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｏｃｕｌａｒｗａｖｅｆｒｏｎｔａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓｏｎａｘｉａｌｌｅｎｇｔｈｅｌｏｎｇａｔｉｏｎｉｎｍｙｏｐｉｃｃｈｉｌｄｒｅｎｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｏｖｅｒｎｉｇｈｔｏｒｔｈｏｋｅｒａｔｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０１５，１２２（１）：９３－１００．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｏｐｈｔｈａ．２０１４．０７．０４２．［３０］ＨｉｒａｏｋａＴ，ＭｉｈａｓｈｉＴ，ＯｋａｍｏｔｏＣ，ｅｔａｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｉｎｄｕｃｅｄｄｅｃｅｎ ｔｅｒｅｄｏｒｔｈｏｋｅｒａｔｏｌｏｇｙｌｅｎｓｏｎｏｃｕｌａｒｈｉｇｈｅｒ ｏｒｄｅｒｗａｖｅｆｒｏｎｔａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓａｎｄｃｏｎｔｒａｓｔｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣａｔａｒａｃｔＲｅｆｒａｃｔＳｕｒｇ，２００９，３５（１１）：１９１８－１９２６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｒｓ．２００９．０６．０１８．［３１］李晓柠，王琳琳，陈 兆，等．光学治疗区偏心对角膜塑形镜配戴后角膜高阶像差及眼轴发育的影响［Ｊ］．中华眼视光学与视觉科学杂志，２０１７，１９（９）：５４０－５４７．ｄｏｉ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－８４５Ｘ．２０１７．０９．００５．［３２］吴从霞，毛欣杰，林惠玲，等．角膜塑形镜对近视眼调节微波动幅度和调节滞后的影响［Ｊ］．中华眼视光学与视觉科学杂志，２０１３，１５（２）：７５－７８．ｄｏｉ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－８４５Ｘ．２０１３．０２．００４．［３３］任秋锦，岳 辉，周 清．角膜塑形镜对调节滞后及调节性集合与调节的比值的影响［Ｊ］．中南大学学报：医学版，２０１６，４１（２）：１６９－１７３．ｄｏｉ：１０．１１８１７／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－７３４７．２０１６．０２．００９．［３４］蓝方方，赵武校，甘 露．角膜塑形镜对青少年近视眼调节参数的影响［Ｊ］．中国临床新医学，２０１７，１０（１）：１５－１８．ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０１７．０１．０．［３５］刘维锋，胡爱梅，徐志红，等．角膜塑形术对眼视觉质量、调节功能的动态影响［Ｊ］．眼科新进展，２０１５，３５（１２）：１１７７－１１８０．ｄｏｉ：１０．１３３８９／ｊ．ｃｎｋｉ．ｒａｏ．２０１５．０３２２．［３６］ＳｃｈｍｉｄＫＬ，ＳｔｒａｎｇＮＣ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｔｈｅａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎｓｔｉｍｕｌｕｓｒｅｓｐｏｎｓｅｃｕｒｖｅｓｏｆａｄｕｌｔｍｙｏｐｅｓａｎｄｅｍｍｅｔｒｏｐｅｓ：ａｓｕｍｍａｒｙａｎｄｕｐ ｄａｔｅ［Ｊ］．ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＰｈｙｓｉｏｌＯｐｔ，２０１５，３５（６）：６１３－６２１．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｏｐｏ．１２２５５．（编辑：左艳芳）５２３局解手术学杂志 ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ ２０１９，２８（４） ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎCopyright©博看网 . All Rights Reserved.ｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｂｏｄｙｆｌｕｉｄｓ．Ｔｈｅｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｎｏｔｏｎｌｙｉｎｔｈｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｓｔｅｍ，ｂｕｔａｌｓｏｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｅｒｅ ｆｏｒｅ，ｉｔｉｓｏｆｇｒｅａｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅａｎａｔｏｍｙａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｉｎｔｈｏｒａｃｉｃｓｕｒｇｅｒｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｇｕｓｎｅｒｖｅ；ｉｍｍｕｎｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ；ａｎｔｉ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｆｌｅｘ；ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｓ；ｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｕｎｃｔｉｏｎ 迷走神经是人体的第十对颅神经，为混合神经，其含有躯体运动、内脏运动、内脏感觉、躯体感觉四种纤维［１］。
P38MAPK信号通路在急性肺损伤中作用的研究进展
P38MAPK信号通路在急性肺损伤中作用的研究进展
林飞;王甜甜;何义
【期刊名称】《重庆医学》
【年(卷),期】2017(46)35
【摘要】急性肺损伤（acute lung injury,ALI）是住院患者急性呼吸道症状的主要原因,据统计,有超过10%的ALI患者需进入重症监护病房治疗（[1]）,在美国每年有接近20 000例发生ALI（[2]）。
而我国ALI的发病率为38/10万,且病死率高达32%55%,近年来还有逐步增高的趋势（[3]）。
ALI的病理生理机制是肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的损伤,
【总页数】3页(P5023-5025)
【作者】林飞;王甜甜;何义
【作者单位】广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科,南宁530021;广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科,南宁530021;广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科,南宁530021【正文语种】中文
【中图分类】R563
【相关文献】
1.胆碱能抗炎通路在急性肺损伤中的作用研究进展 [J], 宁斌元; 杨霞
2.P38MAPK信号通路在大鼠脓毒症致急性肺损伤中的作用及机制研究 [J], 阳凤; 尹德锋; 刘济滔; 伍洋; 廖文筠; 刘英
3.细胞程序性坏死在急性肺损伤中作用的研究进展 [J], 王亚丽
4.细胞自噬在急性肺损伤中作用机制的研究进展 [J], 秦莉;张红
5.急性肺损伤中甘草酸类药物对糖皮质激素受体作用的研究进展 [J], 沐宇;王威;刘军宁;赵苗苗;刘光丽;周小瑞;石祥奎
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胆碱能抗炎通路调节肺泡巨噬细胞极化减轻急性肺损伤的机制
研究
背景与目的:急性肺损伤(ALI)为脓毒症的常见并发症,发病率和死亡率居高不下。
肺泡巨噬细胞(AM)在ALI的防御和修复中起着重要的作用。
在不同微环境刺激下,巨噬细胞可发生M1和M2极化,但AM的极化及对ALI 的影响尚不明确。
GTS-21为胆碱能抗炎通路(CAP)选择性α 7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂(α7nAChR),在ALI的治疗中具有广阔的应用前景。
然而,GTS-21介导的抑制炎症反应的分子机制仍有部分不清楚。
高迁移率族蛋白-1(HMGB1)可激活黑素瘤缺乏因子2(AIM2)炎症小体复合物引起促炎反应,
且两者在ALI中均具有重要的作用。
然而HMGB1与AIM2之间的相互作用机制尚不清楚。
巨噬细胞可表达AIM2
炎症小体复合物和HMGB1的主要受体:晚期糖基化终产物受体(RAGE)、Toll样受体2、4(TLR 2、TLR4)来传递细胞内信号。
研究目的:1.探索GTS-21通过调节AM的极化功能来参与脂多糖(LPS)所致ALI的抗炎机制;2.探索HMGB1通过调节AM的极化功能来参与LPS所致ALI的炎症反应机制。
方法:第一部分:从C57BL/6小鼠肺泡灌洗液(BALF)中提取AM,刺激后极化为M1型AM和M2型AM。
再将M1和M2型AM分别注入去除AM的小鼠气道,然后建立LPS所致ALI模型,观察M1和M2型AM对LPS所致ALI小鼠肺损伤评分、肺水肿程度和肺部炎症因子的影响。
第二部分:建立LPS所致ALI小鼠模型,分为空白对照组、LPS组、GTS-21组和GTS-21+LPS组。
体外培养AM,在有无LPS和有无GTS-21的刺激下,分为同样四组。
通过体内
和体外实验观察GTS-21对LPS所致ALI中AM的数量、AM的极化以及对HMGB1分泌的影响。
第三部分:应用anti-HMGB1或rHMGB1干预LPS所致ALI小鼠,测定干预措施对肺组织炎症损伤、AIM2炎症小体复合物的蛋白以及mRNA表达。
通过流式细胞学检测M1型AM表面相关因子(MHCⅡ、CD80、CD86、CD40)和M2型AM表面相关因子(CD206、IL-10)的表达水平。
体外培养骨髓来源的巨噬细胞,观察Anti-HMGB1或rHMGB1刺激后AIM2炎症小体复合物的蛋白以及mRNA表达以及M1和M2型AM表面相关因子的表达。
第四部分:为了验证HMGB1对巨噬细胞的作用通路,应用anti-HMGB1或rHMGB1作用于LPS所致ALI小鼠,观察TLR2/4、RAGE受体和NF-κB表达水平的变化;应用TLR2/4和RAGE受体拮抗剂作用于LPS所致ALI小鼠,观察肺部炎症和AIM2炎症小体复合物的变化。
在体外培养的巨噬细胞中加入以上干预措施,观察AIM2炎症小体复合物的变化。
结果:(1)M1型AM可加重LPS所致ALI的促炎反应。
主要表现为:肺MPO活性增强,肺W/D上升,BALF中(TNF-α、IL-6、IL-1β、MCP-1)的水平明显增高。
M2型AM可减轻LPS所致ALI小鼠的炎症反应,主要表现为肺损伤评分降低,肺MPO活性和肺W/D减低,BALF中MCP-1的水平降低。
(2)在LPS所致ALI小鼠中,GTS-21可减轻肺组织炎症,减少AM的数量及炎症因子的表达,降低肺组织、血浆以及BALF中HMGB1的分泌和表达。
GTS-21可降低LPS所致ALI小鼠和体外培养的AM中M1型AM生物活性分子iNOS和促炎因子(TNF-α、IL-6、IL-12)的水平,增加M2型AM生物活性分子 Arg1、Ym1 和抗炎因子(CCL17、CCL22、CCL24)的水平。
(3)抗HMGB 1抗体可减轻LPS所致ALI小鼠肺组织炎症,抑制AIM2炎症小体复合物的活性,抑制AM向M1极化;rHMGB1可增加LPS所致ALI小鼠肺组织炎症,增强AIM2炎症小体复合物的活性,促进AM向M1极化。
(4)抗HMGB 1抗体可下调LPS所致ALI中TLR 2、TLR 4和RAGE/NF-κB的表达;rHMGB 1可上调上述受体的表达;(TLR2、TLR4受体拮抗剂)LPS-RS和(RAGE受体拮抗剂)FPS-ZM1能抑制LPS所致ALI肺部炎症,降低AIM 2炎症小体复合物的表达。
结论:(1)M1型AM可加重LPS所致ALI肺组织炎症;M2型AM可减轻LPS所致ALI肺组织炎症。
(2)胆碱能抗炎通路可通过减少AM的数量,抑制M1型AM的极化,抑制AM内HMGB 1的分泌来减轻LPS所致ALI。
(3)HMGB1可通过激活AIM2炎症小体复合物和促进AM的M1极化来参与LPS 所致ALI的炎症反应过程。
(4)在LPS所致ALI中,HMGB1激活AIM2炎症小体复合物和促进巨噬细胞的M1极化的作用可能是通过TLR2、TLR4、RAGE和NF-κB 通路来实现的。