第3章 药物的化学结构与生物活性的关系(1,2节)

（2）几何异构（顺反异构）对药效的影响
由于几何异构体结构差别较大，引起药物分子的 药效基团和受体异构体的互补相差较大，生物活 性往往有较大差别。抗精神病药氯普噻吨（泰尔 登）顺式作用强于反式。
• （3）对映异构体对活性的影响 生物 体中的大分子都有特定的立体结构， 如蛋白质都是有L-构型的a-氨基酸组 成，DNA都是右旋结构，天然存在的 单糖则多为D-构型。当药物分子存在 手性中心时，在和具有立体结构的受 体相互作用时，相互之间存在识别和 选择性。主要有以下五种情况。
1．药物必须以一定的浓度 到达作用部位。此因素与药 物在体内的转运（吸收、分 布、排泄）密切相关。药物 的转运与药物的理化性质和 结构为基础，转运过程中药 物被代谢使药物活化或失活
2．在作用部位，药物 与受体相互作用形成复 合物并产生效应。这依 赖药物特定的化学结构 及药物与受体间的空间 互补性、药物与受体的 化学键合性质。 以上 两因素均与药物的化最基本的结构单元 在空间的分布，药物分 子中决定药效的基团。
（1909年 Ehrlich 首次出）
药 效 团与基本结构之间 没有本质的差别， 只是 基本结构包含的原子或 基本结构越复杂药物作 基团较多、较复杂。 用的特异性越高
一、 影响药物产生药效的主要因素
第三章 药物的结构和生 物活性
构效关系（structure-activityrelationship，SAR）： 药物的化学结构与生物活性(药理,毒理)之间的关系
药物在体内的三个阶段
第一节
根据药物在体内的作用方式，药物分为 1、结构非特异性药物，药物的活性主要取决于 药物分子的各种理化性质，于化学结构关系不密 切，当结构有所改变时，药物的活性并无大的变 化。 2、结构特异性药物，指药物对疾病的某一生理 生化过程有特定的作用,即要求药物仅与疾病 治疗相关的靶点产生结合。
例如：口 服药物需通过胃肠道吸收，介质 的pH影响药物的解离度，对药物的吸收分布 有影响。弱酸性药物例如阿司匹林，在pH1.4 的胃液中解离度小，主要以分子型存 在，易 透过胃粘膜被吸收。弱碱性药物例如麻黄碱， 在胃液中主要以离子型存在，不易被吸收。而 在碱性的肠液中(pH8.4)，解离度小易被吸收。 季铵盐类和 磺酸类极性大，脂溶性低，在胃 肠道吸收不完全，更不易透过血脑屏障。
两个对映体的活性有显著差别（普遍现象） 例如： 萘普生 右旋体比左旋体强35倍 扑尔敏 右旋体比左旋体强100倍
例如： 全麻药氯胺酮 —— 用消旋体的部分病人出现精神症 状： 不安、失去自控能力、定向消失。临床应用受限。 后发现其左旋体是上述副作用的主要原因
Cl O
改用右旋体降低了副作用、 麻醉作用还增强了3倍。
药物的理化性质对药效的影响
（一）药物的溶解度、分配系数对药效的影响 药物要到达受体部位，首先必须能溶解在体液内 并被转运通过多种生物膜。因此药物必须具有一定 的脂溶性和水溶性，即药物的脂溶性和水溶性要有 一定的平衡。通常用脂水分配系数（P）表示这个平 衡。
脂水分配系数（P）表示化合物在脂相和 水相中充分混合，达到平衡时分子浓度的比 值。 P>1，表示化合物脂溶性大；P<1，表 示化合物水溶性大。 脂水分配系数（P）也常用lg P表示。 药物化学结构改变对脂水分配系数影响较 大，引入亲脂性的烃基、卤原子、硫醚键等 使分子的脂溶性增加；引入亲水性的羧基、 磺酸基、羟基、氨基、腈基等使分子的亲水 性增加。
（4）醚键的影响 醚类化合物由于分子中的 氧原子具有一定亲水性，碳原子具有亲脂 性，是化合物易于通过生物膜，故利于药 物的运转。 （5）氨基和酰胺的影响，含氨基和酰胺的 药物能与大分子形成氢键，易于受体结合， 常显示很好的活性并表现出多种特有的生 物活性。
（6）酯结构的影响，羟基或羧基成酯后 的药物活性与原药有较大区别，酯基 的脂溶性增强，容易被吸收和转运， 其生物活性也较强。
4、药物的立体结构对药效的影响
（1）基团间的距离对药效的影响
反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间的距离与雌二醇分 子中两个氧原子间的空间长度一致，均为1.45 nm。 反式己烯雌酚具有较强的雌激素活性。顺式己烯雌酚 两个氧原子间距离较反式小(0.72nm)，活性很低, 顺式 异构体的活性仅为反式的十分之一。
NH CH3
S（+）——具有麻醉作 用 R（-）——产生心奋作用
（4）构象异构对生物活性的影响
分子构象是指由于单键旋转而形成的原子的空间 不同排列状态。分子中各原子和基团间的空间排列， 因单键旋转而发生的立体异构现象称为构象异构。柔 性分子存在无数构象异构体，并处于快速平衡状态， 不能分离为单一化合物。 药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配过程， 药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化。 能 被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的 药理效应，称为药效构象。药效构象未必是能量最低 的优势构象。
a、一种对映异构体有活性，而另一种对映 异构体没有活性。 b、不同的对映异构体具有同类型的活性， 但活性强度有显著差别。 c、不同对映异构体可显示出不同类型的生 物活性 。例如：右丙氧芬的镇痛活性是左 丙氧芬的6倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧 芬有强的镇咳作用。
d、两个对应异构体显示出相同和相等的生物活性。 例如：抗组胺药异丙嗪，局麻药丙胺卡因。这是由 于手性碳原子不是主要作用部位，受体对药物的 对映体无选择性。 e、两种对映异构体产生相反的作用。 药 物的三维立体结构与受体的互补性，对药物与 受体相互作用形成复合物具有重要作用，互补性 越大，药物与受体的结合更牢固，生物活性越强。 例如R(-)-肾上 腺素通过氨基、苯环及侧链上的醇 羟基与受体形成三点结合，生物活性强。与其相 对映的S(+)-肾上腺素只能通过氨基、苯环两个基 团与受体相互作用，因此活 性很弱。
下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过 形成离子键，偶极-偶极相互作用，范德华 力，相互作用形成复合物的模型。
当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电 子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯
羰基的极性增加，使药物与受体的结合 更牢固，局麻作用较强。当苯甲酸酯类 局麻药分子中苯环的对位引入吸电子基 团例如硝基时，则使羰基的极性减小， 与受体的结合力减弱，导致局麻作用降 低。
• 2、药物结构中的各官能团对药效的影响 （1）烃基的影响 在药物分子中引入烃基， 可以增加药物与受体的疏水结合。烃基可 增加脂水分配系数，引入烃基还能降低分 子的离解度，特别是体积较大的烃基，还 可能由于立体位阻而增加药物对代谢的稳 定性，一般药物的亲脂性越强，代谢速度 越慢。
（2）卤素的影响 卤素有较强的电负性， 会产生电性诱导效应。在药物分子中引入 卤素，可影响药物分子的电荷分布，从而 增强与受体的电性结合作用。 （3）羟基、巯基、磺酸基和羧基的影响 引入羟基、巯基和羧基可增加药物分子的 水溶性，也会影响药物分子与生物大分子 的作用能力。仅有磺酸基的化合物一般没 有生物活性，引入磺酸基对活性没有影响。
药物的酸碱性对药效有很重要的影响，同时 还影响药物的吸收、转运、分布和排泄。强 酸性或强碱性物质在体液(pH7.4)中几乎全部 解离。临床上使用的多数药物为弱酸或弱碱性， 在体液 （pH7.4）中，以离子型（解离形式） 和分子型(未解离形式)同时存在。离子型浓度 上升，可减少在亲脂性组织中的吸收，离子浓 度下降，不利于药物的转运。一般只有合适的 解离度，才使药物具有最大的活性。
1.共价键是药物和受体间相互作用键合方式 中最强的键，是不可逆的。多数抗感染药例 如：青霉素与微生物的酶以共价键结合，产 生不可逆的抑制作用，发挥高效和持续的抗 菌作用。抗肿瘤药烷化剂类与DNA分子生 成共价键，使癌细胞丧失活性。
2.除共价键以外的其它键合方式是较弱的键 合方式。因此产生的影响是可逆的。这符 合大多数情况下，要求药物产生的效应只 延续一个有限的时间。 药物和受体结合时， 根据药物的结构，有各种结合方式，多数 情况下是几种键合形式结合，并形成可逆 性复合物。
• 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑 屏障，应具有相对较大的脂溶性。例如全 身麻醉药中的吸入麻醉药，麻醉作用与log Ｐ相关，lgＰ在一定范围 内越大，麻醉作 用越强。巴比妥类药物，logＰ在0.5~2.0之 间作用最好。因此，适度的亲脂性（lgＰ 在一定范围内）有最佳药效。
（二）酸碱性与解离度对药效的影响
定量构效关系（Quantitative Structure - Activity Relationships， QSAR）
Hansch方法
• 药物能呈现生物活性，是药物小分子与生 物大分子相互作用的结果，这种相互作用， 与药物的各种热力学性质有关，而且这些 热力学性质具有加和性，又称线性自由能 相关模型。
• 疏水性参数（Lipophilicity parameters ） • 电性参数（Electronic parameters） • 立体参数（Steric parameters ）
Hansch方法的一般操作过程
• 从先导化合物出发，设计并合成首批化合物。 • 用可靠的定量方法测活性。 • 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常 数。 • 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个 显著相关的方程。 • 用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并 预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的 受体模型，研究除活性以外的其它药代动力学定 量关系。
• 3、药物分子的电荷分布对药效的影响 受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均 匀，而药物的电子云密度分布也不均匀。 药物的电性性质使其与受体可产生电性结 合，与生物活性有密切关系。如果电荷密 度分布正好和其特定受体相匹配，会使受 体和药物相互接近，相互作用增强，药物 与受体容易形成复合物而增加活性。
第三节 三维定量构效关系与 计算机辅助药物设计
（3D-QSAR and ComputerAided Drug Design）