临床营养的新概念_免疫营养

本刊特稿

文章编号:1005-2208(2001)01-0007-03

临床营养的新概念:免疫营养

李　宁

作者单位:南京军区南京总医院全军普通外科研究所

(210002)

中图分类号:R6 文献标识码:C

1967年美国的Dudrick 和Wilmore 由小狗的实验证实,经腔静脉输高热量与氮源可获得动物生长发育的结果,并在小儿外科临床应用获得成功。自此以后,临床营养有了广泛的应用和研究。传统营养支持的基本目的是:提供充足的能量和氮源,以适应机体的代谢需要,保持瘦肉体,维持生理内稳态,促进病人康复。为达到这一目的,在营养支持的发展过程中,曾先后出现静脉内高营养(intravenous

hyperalimentation )、全肠外营养(total parenteral nutrition )、

肠内营养(enteral nutrition )、人工胃肠(artificial gut )、代谢支持(metabolic support )等概念,每一个新概念的问世与研究,都推动着临床营养向更高水平的领域发展,使之成为现代医学中不可缺少的技术,营养支持已成为提高危重病人救治成功率的关键之一。

在对感染、创伤等严重应激病人的临床观察中发现,在高代谢病理过程中或器官功能衰竭时,往往伴有免疫功能的低下或障碍,感染性并发症是影响重症病人治疗效果的主要原因,临床给予积极的营养支持并不能使重症病人免疫功能恢复,疾病的预后仍然较差。90年代以来,一系列的相关研究表明,营养支持可以改变疾病的治疗效果,不仅仅是由于纠正和预防了治疗对象的营养不足,更重要的可能是通过其中特异营养素的药理学作用达到治疗目的。某些营养物质不仅能防治营养缺乏,而且能以特定方式刺激免疫细胞增强应答功能,维持正常、适度的免疫反应,调控细胞因子的产生和释放,减轻有害的或过度的炎症反应,维持肠屏障功能等。这一新概念最初被称之为营养药理学

(nutritional pharmacology ),近年来更多的学者称之为免疫

营养(immunonutrition )以明确其治疗目的。有关这方面的研究是现代外科的发展方向之一,具有免疫药理作用的营养素亦随着研究的进展日趋增多,目前研究较多并已开始应用于临床的营养素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸、核苷和核苷酸、膳食纤维等。

1　谷氨酰胺

谷氨酰胺(G ln )是5碳氨基酸,是血循环和体内游离氨基酸池中含量最丰富的氨基酸。G ln 所含的酰胺氮是所有细胞的生物合成所必需,体内细胞利用G ln 可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。因此,G ln 是蛋白质代谢的重要

调节因子,被认为是机体在应激状态下的条件必需氨基酸。体内以快速增殖为特征的细胞对G ln 具有很高的摄取率,如肠粘膜细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。最初的研究认为,G ln 参与免疫营养是作为一种营养物质来修复肠上皮,维持肠屏障功能,防治肠道细菌和毒素易位,减少肠源性感染。免疫营养的研究进展表明,G ln 可被不同的免疫组织利用。在创伤和脓毒症时,淋巴细胞、巨噬细胞等对G ln 的需求增加,致使机体对这一营养素的需求量超过其产出量,血和组织中G ln 浓度下降,低浓度的G ln 使组织不能正常发挥功能,对免疫组织影响尤甚。

临床研究表明,创伤、烧伤、脓毒症、大手术等应激状态下出现的机体免疫功能抑制,伴随着肌肉和血浆G ln 浓度的显著下降。血浆浓度仅反映临近毛细血管的免疫细胞之周围环境,随着细胞外液中G ln 的摄取,距毛细血管较远处细胞的周围环境中G ln 就更低。如肝脏枯否氏细胞周围环境中的G ln 浓度低于血浆浓度,因为肝小叶窦状隙的排列不允许所有细胞直接与血循环接触。此外,肠道摄取的

G ln 中一部分已供其自身利用,故流向肝脏的门静脉血G ln

浓度降低。当G ln 浓度为600

μmol/L 的正常或更高水平时,免疫功能应当更完善,当G ln 浓度降至400

μmol/L 的缺乏或更低水平时,免疫功能易受损伤。如果这一结论正确,应当补充外源性G ln 以增强机体免疫应答,提高营养支持的疗效。

G ln 对免疫系统的各个组成部分均有作用,比较有代

表的是单核巨噬细胞,虽然其是终末细胞,不再具有增殖、分化能力,然而它是高代谢活性细胞,能源底物的提供是维持其高代谢活性的基本条件,对G ln 具有很高的利用率和代谢率,即使在静息状态下,巨噬细胞对G ln 的利用率也高于对葡萄糖的利用。巨噬细胞不含G ln 合成酶,细胞内G ln 主要来源于骨骼肌的合成、释放,从血循环中摄取,经跨膜转运进入细胞内,通过G ln 酵解途径,为巨噬细胞(1)提供能量A TP ,维持其高代谢活性;(2)为细胞合成DNA 和

mRNA 提供嘌呤、嘧啶、核苷酸生物合成的前体物质;(3)

提供氨基葡萄糖、GTP 和NAD +合成的氮前体物质。巨噬细胞的免疫功能,包括吞噬功能、细胞因子合成和分泌功能以及抗原提呈功能等,均依赖体内G ln 的含量和供给。

血浆G ln 除来源于小肠对食物蛋白的吸收外,体内很多组织还能够合成、释放G ln ,其中最重要的是骨骼肌,不仅能合成G ln ,而且能象肝脏贮存糖原那样储存G ln ,再通过膜表面的特殊载体释放。严重创伤、大手术、脓毒症时,

机体蛋白质分解产物除了为糖异生和肝脏合成蛋白质提供前体外,还通过维持肌肉内的有效氨基酸池,为肌肉合成G ln提供氮源。G ln浓度越高,机体的免疫应答就越强、越完善,而这些应答反应会促进疗效提高。但G ln对机体免疫功能的特殊作用尚未被定量。G ln能促进肠粘膜细胞增殖并维持肠屏障功能,但肠道作为重症后感染的媒介体,在机体防御机制中的特殊作用仍处于理论推测阶段。G ln能刺激生长激素的合成,生长激素通过IL-2的同源受体直接或间接地上调免疫功能。G ln支持谷胱甘肽的合成,通过维持抗氧化系统而参与机体的免疫保护。更重要的是G ln对蛋白质合成所起的作用以及调节体内氨基的平衡代谢。因此,在应激状态下,单纯改善机体的氮平衡,而不维持血浆G ln浓度,可能是没有价值的,甚至可能损害机体的免疫系统,不利于病人的康复。通过特殊的营养支持以增加肌肉和血浆G ln的浓度,改善机体应激时的免疫抑制状态,是免疫营养的重要内容。

2　精氨酸

在免疫营养的发展中,精氨酸以其多种独特的生理与药理作用而引人注意。虽然精氨酸被认为是非必需氨基酸,但在饥饿、创伤、应激状态下则为必需氨基酸。大量的动物实验和临床研究表明,强化精氨酸的营养支持可以: (1)增加机体内氮潴留;(2)促进肌肉内蛋白质的合成;(3)有效地发挥调节作用,控制蛋白质的更新;(4)有助于改善机体氮平衡,提高机体的免疫功能。

强化精氨酸可有效地促进细胞免疫功能,可导致胸腺增大和细胞计数增多;促进植物凝集素、刀豆蛋白等有丝分裂原的产生,显著提高T淋巴细胞对有丝分裂原的反应性,从而刺激T淋巴细胞的增殖;增强巨噬细胞的吞噬能力和自然杀伤细胞对肿瘤靶细胞的溶解作用;增加脾脏单核细胞对IL-2的分泌活性以及IL-2受体的活性;降低前列腺素PGE2的水平,进一步促进IL-2合成,最终产生以提高T淋巴细胞间接反应为中介的免疫防御与免疫调节的强力作用。

精氨酸免疫调节作用的另一机制是一氧化氮(NO)的免疫调控机制。NO是体内多种组织及细胞产生的一种多功能的气态生物信使,而精氨酸是合成NO的唯一底物。NO是近年来新发现的重要的免疫细胞的调节因子,其对免疫系统的调节作用可能包括:(1)NO抑制抗体应答反应、抑制肥大细胞反应性;(2)促进N K细胞活性,激活外周血中的单核细胞;(3)调节T淋巴细胞和巨噬细胞分泌细胞因子;(4)介导巨噬细胞的细胞凋亡;(5)精氨酸-NO途径被认为是杀死细胞内微生物的主要机制,也是巨噬细胞对靶细胞毒性的主要机制。

精氨酸还对多种内分泌腺有促分泌作用,无论是肠内或肠外给予精氨酸,都能促进垂体生长激素和催乳激素的分泌增加,促进胰腺分泌胰岛素、生长抑素、胰多肽等,从而发挥间接的免疫调节作用。此外,精氨酸还是一些介导细

胞生长和分化物质,如精胺、聚胺、腐胺、精脒的前体。精氨酸在免疫营养中的作用多样性,导致其作用机制的复杂性,有待更深入的研究确定。

3　ω-3脂肪酸

人体自身不能合成ω-3、ω-6脂肪酸,所以它们是饮食中的必需成分。传统的临床营养配方中,不饱和脂肪酸(PU FA)主要为ω-6,大豆油和菜籽油是其主要来源,以α-亚油酸的形式存在。目前ω-3PU FA作为一种特殊的营养素,对机体免疫及代谢的调理作用已引起人们极大的关注,海洋鱼油具有很高的ω-3PU FA含量,主要以DHA 和EPA的形式存在。

创伤、感染等应激反应,可损害机体的体液和细胞免疫系统,如中性粒细胞的杀菌功能受抑,调理吞噬作用受损,巨噬功能改变,循环中IgG、IgA、IgM水平下降,T淋巴细胞丝裂原反应及淋巴因子介导的反应均明显减弱,以及抗原提呈能力受损等,临床和实验研究表明,给予鱼油或营养液中添加ω-3PU FA可避免这些免疫功能的损伤,增加机体抗应激和抗感染的能力。ω-3PU FA产生这些作用的机制,目前认为主要是ω-3PU FA能以竞争的方式影响花生四烯酸的代谢。与休克、感染、器官功能障碍有关的炎症介质主要是ω-6PU FA的代谢产物,外源性补充ω-3 PU FA,可竞争性抑制花生四烯酸的代谢,改变代谢产物的类型,产生效能不高的“3系列”的前列腺素(PGE3、PIG3)和“5系列”的白三烯(LB T5),进而减轻机体的炎症反应,保护免疫系统不受损害。

ω-3PU FA能迅速进入细胞膜,作为细胞膜的成分,影响膜结构的完整性、稳定性和流动性,影响细胞的运动、受体的形成、受体与配体的结合等,从而可抑制细胞因子的产生,减少全身性细胞因子的释放。因此,ω-3PU FA在免疫营养中的一个重要特点,就是其在细胞水平诱导的改变较为持久。停用10周后,其对炎症细胞因子及PGE2释放的抑制作用仍可存在。所以对重症感染、慢性炎症等一些炎症介质持续释放的疾病,ω-3PU FA将是有效的免疫调理营养素。此外,在应激状态下,机体常存在代谢紊乱,补充ω-3PU FA可有利于减轻胰岛素阻抗、高脂血症及维持氮平衡。然而,在免疫营养中ω-3PU FA仍有很多未明确的问题,何种免疫细胞是确实需要调控的靶细胞?何时及多久需要对炎症介质进行调控,而又不阻断其对机体的有益作用?如何确定补给的时限及确切的组成比例才能预防疾病的有害影响,而又不抑制机体正常的免疫反应?这些仍有待进一步的研究。

4　核苷和核苷酸

核苷和核苷酸是各种细胞的必需成分,对于细胞的蛋白质代谢非常重要。核苷和核苷酸大量存在于食物中,经胃肠道和肝脏吸收利用,因此,传统的营养支持中未包括核苷和核苷酸。然而核苷酸不仅仅是RNA和DNA的组成

单位,而且对免疫细胞,特别是淋巴细胞的正常成熟极其重要。给实验动物6周的无核苷酸饮食,可出现显著的免疫抑制;补充核苷-核苷酸复合物,可降低内毒素诱导下的细菌易位的死亡率,显著提高小鼠对细菌的耐受性,增强皮肤迟发超敏反应及胸窝淋巴结反应;逆转营养不良、饥饿、应激所诱导的免疫抑制。目前认为核苷和核苷酸作为生物反应的调节物,在免疫营养中起着十分重要的作用。

5　其他免疫营养素

某些碳水化合物(非淀粉多糖)可被厌氧菌酵解,产生短链脂肪酸(乙酸、丙酸、丁酸),短链脂肪酸(SCFA)是结肠粘膜特异性能量物质,正常人体结肠吸收的SCFA提供每天所需能量的5%～10%,在严重小肠吸收不良者或提高纤维饮食者,由此所获得的能量可超过这一数值。SCFA 对小肠和结肠粘膜均有营养作用,可促进粘膜细胞增殖,维护肠屏障功能,减少细菌和毒素易位。

牛磺酸是体内甲硫氨酸、半胱氨酸代谢生成的磺基化β-氨基酸。牛磺酸的药理活性主要集中于对免疫细胞的作用上。人淋巴细胞的游离氨基酸池中,牛磺酸占50%,在创伤、脓毒症时,血浆牛磺酸浓度明显下降。补充牛磺酸

,维持免疫细胞的杀菌活性,保持宿主的细胞免疫功能。

维生素作为生物反应的调节物,在免疫营养中,主要通过抗氧化作用来体现药理效应。大于正常量的维生素E 是重要的抗氧化剂,在创伤、感染的动物模型中,可明显降低死亡率。

在免疫营养的基础上,近年来又提出生态免疫营养(e2 coimmune nurtition),即在肠内营养配方中,除增加上述营养素,又增加乳酸杆菌、双歧菌,如Lactobacillus plantarun 299、Lactoobacillus ruteri,其对结肠粘膜有很强的粘附性,每个粘膜细胞上可附着15个细菌,并选燕麦为原料之一,认为它富含谷氨酰胺/谷氨酸以及磷脂,初步的研究表明,可以改变肠道菌群,减少病原菌的生长,减少细菌易位。

免疫营养的作用和有效性已被很多的实验和临床研究所证明。由于受到输注制剂的限制,目前固定配方的免疫营养多属肠内营养,静脉输注的免疫营养多限于单种营养素的添加,如精氨酸、谷氨酰胺二肽等。目前有关免疫营养的研究多集中于外科及重症监护病人,作为一个新的临床治疗,仍有很多未明确的问题,其中既有作用机制的问题,也有许多临床实际问题。如各种营养素的量效关系,联合应用多种免疫营养素时各物质之间的相互关系,固定配方是否为最佳疗效的理想配方,免疫营养输注途径和时间的选择,免疫营养对肿瘤、器官移植和自身免疫性疾病等的影响等等。

随着更广泛、更深入的研究,在不远的将来,免疫营养可能成为一个新的治疗技术,在各种危重病人的救治中发挥积极的作用。

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(2000-10-20收稿)

“2001珠海急重医学学术交流会”征文通知

《美国中华临床医学杂志》编辑部和南方科技学术交流中心定于2001年5月底在珠海举行“急重医学学术交流会”。征文内容:(1)临床各科急重症疾病的诊断、治疗、护理、辅助检查等经验总结。(2)各种药物的疗效和不良反应观察。(3)误诊误治分析。(4)其它。附全文和300字左右摘要各一份,盖单位公章,大会录用交流的论文将安排在2001年的《美国中华临床医学杂志》(国际标准刊号为:ISSN1524-556X)上正式公开发表。来稿寄:528421,中山市镇海旁街88号赖永娣收。在信封背面注明“珠海征文”字样。截稿日期:2001年3月30日。