无菌药品GMP检查指南 2015
2015版中国药典无菌检验-中翎易
环境及人员要求
2015版中国药典四部 9203药品微生物实验室质量管理指导原则（P388）
从事药品微生物试验工作的人员应具备微生物学或相近专业知识的 教育背景。 实验人员应依据所在岗位和职责接受相应的培训，在确认他们可以承 担某一试验前，他们不能独立从事该项微生物试验。应保证所有人员 在上岗前接受胜任工作所必需的设备操作、微生物检验技术等方面的 培训，如无菌操作、培养基制备、消毒、灭菌、注平板、菌落计数、 菌种的转种、传代和保藏、微生物检查方法及鉴定基本技术等。经考 核合格后方可上岗。 实验人员应经过实验室生物安全方面的培训，保证自身安全，防止 微生物在实验室内部污染。
无菌操作:是指在无菌环境条件下，在对无菌制品或 无菌器械进行检验的过程中，能防止微生物污染与干扰 的一种常规操作方法。 培养条件：用于促进微生物发育、生长和繁殖的生 长培养基和培养方式的组合。 抑细菌/抑霉菌试验：用选定的微生物来演示某些物 质的存在能够抑制这些微生物的繁殖。 培养基: 是人工配制的生物营养物质，即用人工的 方法将多种物质按各种微生物生长繁殖的需要配成的一 种混合营养物。
恒温培养箱（至少2台）
医疗器械无菌检验所需设备
压力蒸汽灭菌器 压力蒸汽灭菌锅
医疗器械无菌检验所需设备电热干燥箱来自医疗器械无菌检验所需设备
集菌仪
医疗器械无菌检验所需设备
医疗器械无菌检验所需设备
红外电热灭菌器
医疗器械无菌检验所需设备
电子天平 精确度：0.01g
医疗器械无菌检验所需设备
光学显微镜
培养基：可按药典中的处方制备培养基，亦 可使用按该处方生产的符合规定的脱水培养基 。应采用验证合格的灭菌程序灭菌。制备好的 培养基应保存在2 ℃ ~ 25℃、避光的环境， 若保存于非密闭容器中，一般在3 周内使用； 若保存于密闭容器中，一般可在一年内使用。
2015药典无菌、微限检验
方法适用性试验
• 当建立产品的无菌检查法时，应进行方 法适用性试验，以确认所采用的方法适合于 该产品的无菌检查。若检验程序或产品发生 变化可能影响检验结果时，应重新进行方法 适用性试验。方法适用性试验按“供试品的 无菌检查”的规定及下列要求进行操作。对 每一试验菌应逐一进行方法确认。
方法适用性试验
光学显微镜
过滤装置（无油真空泵、滤杯、滤头、滤瓶、微孔滤膜、夹子）
环境及人员要求
无菌检查应在无菌条件下进行，试验环境必 须达到无菌检验的要求，检验全过程应严格遵守 无菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不 得影响供试品中微生物的检出。单向流空气区、 工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室（区 ）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现 行国家标准进行洁净度确认。隔离系统应定期按 相关的要求进行验证，其内部环境的洁净度须符 合无菌检查的要求，日常检验还需对试验环境进 行监控。 无菌检查人员必须具备微生物专业知识，并 经过无菌技术的培训。
促生长试验：用于证明生长培养基能够支持微生物 生长的技术操作。 假阴性：实际阳性的无菌试验结果被变成了阴性。 假阳性：实际阴性的无菌试验结果被变成了阳性。 需氧菌：在代谢中，有氧条件下才能生存的微生物。 厌氧菌：在代谢中，没有氧的条件下才能生存的微生物。 无菌保证水平（SAL）:灭菌后产品上存在单个活微生物 的概率。“无菌医疗器械”表示为医疗器械中，有残存微生物的医疗器械的概率小于10 ，即一百万件中小于1件。
无菌检查法 试验前准备
硫乙醇酸盐流体培养基:主要用于厌氧菌的培养
，也可用于需氧菌培养。
无菌检查法 试验前准备
硫乙醇酸盐流体培养基:
在供试品接种前, 培 养基氧化层的高度不得超 过培养基深度的1/5，否则 ,须经100℃水浴加热至粉 红色消失（不超过20分钟 ）迅速冷却,只限加热一次 ，并应防止被污染。其装 量与容器高度的比例应符 合培养结束后培养基氧化 层（粉红色）不超过培养 基深度的 1/2。30℃ ~ 35℃培养14天。
无菌药品GMP检查指南 2015
无菌药品GMP检查指南2015年10月目录一、目的 (3)二、适用范围及检查依据 (3)三、无菌药品生产工艺概述 (3)四、检查要点 (6)(一） ............................................................................................................... 质量管理系统6(二)厂房、设施及设备系统 (9)（三) ....................................................................................................................... 物料系统15（四) ....................................................................................................................... 生产系统18(五） .......................................................................................................... 包装和贴签系统24(六)实验室控制系统 (26)五、参考文献 (29)一、目的本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。
检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力,以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称GMP）的要求。
二、适用范围及检查依据本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程.无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。
无菌药品GMP检查指南
无菌药品GMP查看指北之阳早格格创做2015年10月目录一、脚法3二、适用范畴及查看依据 (3)三、无菌药品死产工艺概括 (3)四、查看重心6(一)本量管制系统6(二)厂房、办法及设备系统9(三)物料系统15(四)死产系统18(五)包拆战揭签系统24(六)真验室统制系统26五、参照文献29一、脚法本指北的主要脚法是为查看员正在真施无菌药品死产企业查看时提供指挥.查看组应参照本指北的央供查看无菌药品死产本量管制情况，评介企业无菌包管的本领，以决定企业是可切合《药品死产本量管制典型（2010年建订）》（以下简称GMP）的央供.二、适用范畴及查看依据本指北适用于无菌药品的GMP查看，包罗无菌制剂死产齐历程战无菌本料药的灭菌战无菌死产历程.无菌药品是指法定药品尺度中列有无菌查看名脚法制剂战本料药，常常包罗大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻搞粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液机制剂、浑洗剂、中用制剂、无菌本料药等.无菌药品按死产工艺可分为二类：采与最后灭菌工艺的为最后灭菌产品；部分大概局部工序采与无菌死产工艺的为非最后灭菌产品.本指北适用于对付上述分歧死产工艺及分歧典型的无菌药品的查看.查看历程中，查看员应依据《药品死产本量管制典型（2010年建订）》及其附录去决定查看缺陷所波及的条款.三、无菌药品死产工艺概括无菌药品按死产工艺可分为最后灭菌产品战非最后灭菌产品二类，部分大概局部工序采与无菌死产工艺的为非最后灭菌产品.无菌药品、间接交战药品的包拆资料应尽大概采与热力灭菌办法举止最后灭菌.采与干热灭菌要领举止最后灭菌的，常常尺度灭菌时间F0值应当大于8分钟，流利蒸汽处理不属于最后灭菌.最后灭菌产品中的微死物存活概率（即无菌包管火仄，SAL）不得下于10-6.(一)最后灭菌工艺产品的无菌包管火仄不克不迭仅依好最后灭菌.灭菌工艺必须与产品备案担当央供相普遍，且应当通过考证.最后灭菌工艺常常将产品正在净净度级别较下净净区（不得矮于C级）举止灌拆战稀启，以降矮产品的微死物战微粒传染.最后灭菌前的所有工序应尽大概降矮产品微死物传染火仄，进而降矮灭菌工艺的危害.灭菌要领常常包罗干热灭菌法、搞热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法.1、干热灭菌法本法系指将东西置于灭菌柜内利用下压鼓战蒸汽、过热火喷淋等脚法使微死物菌体中的蛋黑量、核酸爆收变性而杀灭微死物的要领.该法是热力灭菌中最灵验、应用最广大的灭菌要领.药品、容器、培植基、胶塞以及其余逢下温战干润不爆收变更大概益坏的东西，均可采与本法灭菌.流利蒸汽不克不迭灵验杀灭细菌孢子，不属于最后灭菌.干热灭菌法包罗过分杀灭法、残存概率法.(1)过分杀灭法：①通时常使用于热宁静的产品大概东西；②无论待灭菌的产品大概东西中本量微死物的传染火仄易耐热性怎么样，均能最大程度保证无菌包管火仄，需要时，应当监控热本大概细菌内毒素；③待灭菌的产品大概东西需要下温战/大概万古间的处理.(2)残存概率法：①需要钻研决定产品大概东西中微死物传染火仄易耐热性；②能杀灭微死物，但是不益害产品；③需对付灭菌前产品的微死物传染火仄举止凡是是监控，相识产品及环境监测样品中微死物的耐热性.无论采与何种灭菌参数，皆必须道明其灭菌工艺战监控步伐脚以保证被灭菌产品大概东西的无菌包管火仄.2、搞热灭菌法本法系指将东西置于搞热灭菌柜、隧讲烘箱等设备中，利用搞热气氛达到杀灭微死物大概去除热本物量的要领.适用于耐下温但是不宜用干热灭菌法灭菌的东西，如玻璃器具、金属容器等均可采与本法灭菌.搞热灭菌前，普遍无需检测东西的微死物传染火仄.搞热灭菌条件普遍为160～170℃×120分钟、170～180℃×60分钟大概250℃×45分钟以上，也可采与其余灭菌参数，但是均应包管被灭菌东西的无菌包管火仄.某些搞热灭菌条件可与消热本物量，但是必须通过考证确认.3、辐射灭菌法本法系指将东西置于相宜搁射源辐射的γ射线大概相宜的电子加速器爆收的电子束中举止电离辐射而达到杀灭微死物的要领.本法最时常使用的为60Co -γ射线辐射灭菌.容器、死产辅帮用品、不受辐射益害的本料药及废品等均可用本法灭菌.γ射线辐射灭菌所统制的参数主假如辐射剂量（指灭菌东西的吸支剂量）.该剂量的制定应试虑灭菌东西的切合性及大概传染的微死物传染火仄及最强抗辐射力，应试证所使用的剂量不效率被灭菌东西的仄安性、灵验性及宁静性.时常使用的辐射灭菌吸支剂量为25kGy.对付最后产品、本料药应尽大概采与矮辐射剂量灭菌.灭菌前，应付于被灭菌东西微死物传染的数量战抗辐射强度举止测定，以评介灭菌历程给予该灭菌东西的无菌包管火仄.对付于已设定的剂量，应定期考查，以考证其灵验性.辐射灭菌时，应采与切合的化教大概物理要领对付灭菌东西吸支的辐射剂量举止监控，以充分证据灭菌东西吸支的剂量正在确定的极限内.如采与与灭菌东西所有被辐射的搁射性剂量计，剂量计要置于确定的部位.正在初拆置时剂量计应用尺度源举止矫正，并定期举止再矫正.60Co-γ射线辐射灭菌法时常使用的死物指示剂为短小芽孢杆菌孢子.4、气体灭菌法本法系指用化教消毒剂产死的气体杀灭微死物的要领.时常使用的化教消毒剂有环氧乙烷、气态过氧化氢、甲醛等，本法适用于正在气体中宁静的东西灭菌.采与气体灭菌法时，应注意灭菌气体的可焚可爆性、致畸性战残留毒性.本法中最时常使用的气体是环氧乙烷，普遍与80%～90%的惰性气体混同使用，正在充有灭菌气体的下压腔室内举止.该法可用于塑料制品等不克不迭采与热力灭菌的东西灭菌.含氯的东西及能吸附环氧乙烷的东西则不宜使用本法灭菌.采与环氧乙烷灭菌时，灭菌柜内的温度、干度、灭菌气体浓度、灭菌时间是效率灭菌效验的要害果素.灭菌条件应予考证.(二)无菌死产工艺采与无菌死产工艺死产的产品比最后灭菌工艺死产的产品微死物传染危害下，效率果素多.正在无菌灌拆工艺中，产品、间接交战药品的包拆资料分别灭菌后，正在A级净净区下灌拆大概分拆，以降矮微死物传染的危害.对付已灭菌药品、间接交战药品的包拆资料的所有支配皆存留微死物传染的危害.保守的无菌死产工艺中，特天是正在支配人员加进灌拆线的A级净净区时，人是主要的传染源.除了正在关键支配天区有惯例支配人员搞预中，还波及对付无菌产品、间接交战药品的包拆资料举止脚工支配.暂时，已越去越多企业采与更进步的无菌死产技能，如节制加进屏障系统（RABS）战吹灌启技能（BFS），其进步的安排不妨缩小人员对付无菌灌拆关键支配天区的搞预；断绝支配器可把无菌灌拆战中部环境真足分开，最大极限减矮人员对付关键支配天区的效率.查看无菌药品时，应重面关注对付产品有最大传染危害的系统战天区以及需要庄重统制的工艺参数.比圆，一家企业罕见条无菌工艺死产线，应重面关注正在A级净净区需要最多脚工支配的死产线.如果一家企业有多个最后灭菌产品，应重面关注对付热敏感并采与残存概率法灭菌的产品.四、查看重心(一)本量管制系统1、企业应当建坐药品本量管制体系，使用本量危害管制的要领对付本量危害举止评估、统制、相通、考查，最大极限天降矮药品死产历程中的传染、接叉传染以及殽杂、过得等危害，对付于无菌药品而止，应重面关注统制微死物传染的步伐.对付本量管制系统的查看分为二个部分：(1)查看企业本量管制部分是可履止了本量管制体系确定的相关工做，并保证本量管制体系灵验运止.(2)查看企业正在死产本量管制历程中支集到的数据，以决定潜正在的本量危害.那些数据的周到考查战评估是保证产品无菌的基础央供，果此，屡屡查看皆应关注那些数据及趋势分解报告，评介产品的无菌包管火仄.2、本量管制系统的查看应包罗但是不限于所列出的真量：(1)产品本量回瞅分解报告：①死产工艺宁静性评介情况；②产品本量趋势分解.(2)投诉与药品不良反应监测报告：①投诉与不良反应监测记录、评估、观察战处理情况；②需要时采与的纠正步伐；③对付相关产品的处理.(3)退货与召回：①退货记录；②对付果产品本量本果退货的评估.需要时举止蔓延查看；③当产品存留仄安隐患时，是可即时开用并赶快真施召回步调；④对付退货/召回产品的处理.(4)返工/重新加工及回支：①对付返工/重新加工大概回支产品的评估、考查战担当情况，但是重新加工仅限于无菌本料药；②需要的考证、特殊考验战宁静性观察截止；③偏偏好战波折的观察.(5)偏偏好记录、评估、观察、处理:爆收以下情形时，应针对付根根源基本果大概大概的本果采与纠正步伐战防止步伐：①所有无菌查看阳性截止战培植基模拟灌拆波折；②非常十分的截止大概趋势；③灭菌工艺、除热本工艺考证大概再考证波折；④培植基模拟灌拆、无菌工艺模拟波及的所有观察；⑤环境及人员监控截止超出警戒极限大概纠偏偏极限；⑥火系统监控截止超出警戒极限大概纠偏偏极限；⑦波及关键设备历程统制的偏偏好及设备障碍，如灭菌柜、冻搞机；⑧产品含量测定、杂量、不溶性微粒、复溶时间（如适用）的OOS数据；⑨分歧格产品（死产历程监测战本量统制检测截止判决分歧格的）.(6)变动统制：①变动统制记录；②变动对付产品本量潜正在效率评估、需要的确认大概考证；③变动担当；④上次查看此后关键办法设备的变动统制情况，比圆：灭菌器、冻搞机、除热本设备；⑤无菌死产线、病毒灭活工艺；⑥杂蒸汽系统、工艺气体系统；⑦注射用火系统；⑧气氛净化系统；⑨自动化管制系统.(7)持绝宁静性观察：①对付要害变动大概死产战包拆有要害偏偏好的产品，大概重新加工、返工大概回支的产品举止宁静性观察的情况；②趋势分解以及创制非常十分时需要的蔓延查看、评估；③物料战产品的搁止：对付物料战产品举止本量评介的记录.(8)供应商的评估战担当：①对付供应商的本量评估；②本量协议；③供应商本量档案.(9)确认与考证：①关键办法设备确认筹备战报告；②关键工艺考证，如灭菌工艺考证、病毒灭活考证、培植基模拟灌拆；③共用设备浑净考证；④确认战考证状态的维护、再考证.(10)委派死产与委派考验：①委派圆战受托圆签订的书籍里合共，单圆责任；②委派圆对付保证物料战产品切合相映的本量尺度所采与的步伐；③受托圆必须具备的厂房、设备、知识战体味以及人员条件.(11)人员天分及支配：①死产控制人、本量控制人战本量受权人的天分战体味；②关键岗位，如配制、灭菌、病毒灭活、无菌灌拆、无菌查看岗位人员支配的典型性.(二)厂房、办法及设备系统无菌药品死产厂房、办法战设备不妨谦脚产品无菌包管央供.本系统的查看分由二部分：1、查看、评估企业是可充分思量厂房、办法战设备的安排谦脚预约的用途；2、评估厂房、办法战设备处于受控状态的疑息数据.除查看厂房、办法设备的工艺筹备战确认数据中，查看人员应重面关注厂房、办法及设备防止性维护、维建状态（如设备老化引起的变形、腐蚀等），特天是设备老化大概引起的大概反复爆收的非常十分情况，设备表面无法大概易以浑净的部位、已经确认的大概效率产品本量的关键设备大概系统的变动，超出办法设备死产本领的批量变更.(1)厂房鉴于产品会受到悬浮粒子战微死物传染的危害，净净区应有切合的安排尺度（如工艺筹备、气流目标、净净度级别、分歧房间战天区的压好、温度、相对付干度等）.应评估厂房办法的安排战工艺筹备情况（如：人物流走背、净净区安排等），需查看净净区确认战考证文献以证据切合安排尺度.净净区确认战考证数据普遍包罗：气流流型考查、下效气氛过滤器（HEPA）完备性尝试、气流流速尝试、悬浮粒子、切合的压好梯度、温度战相对付干度等.重面查看、评估动背死产情况下的气流办法（如烟雾考查），以确认无菌药品、间接交战药品的包拆资料所表露环境的单背流战紊流情况.查看应包罗但是不限于所列出的真量：①查看凡是是监测战维护数据是可能保证气氛净化系统正在设定的参数范畴内持绝运止（微死物监测查看重心睹真验室统制系统）；②需特天注意净净室内及净净室周边厂房办法的动工，果为微死物（如真菌的孢子）大概由于墙壁的振动大概其余施处事业而被释搁，判决该厂房办法正在正式死产前是可不妨通过切合的步伐战脚法（如环境监测战培植基模拟灌拆考查）回复到可担当的环境统制火仄；③查看死产支配历程中悬浮粒子等环境监测的布面位子，确认是可包罗了产品、间接交战产品的包拆资料表露的危害最大的位子；④查看凡是是死产历程中是可监控压好及压好梯度、温度、相对付干度；⑤决定连绝监测系统是可有脚以引起支配人员注意的报警功能；⑥查看如有超出可担当范畴内的偏偏好是可举止观察，以评估对付产品的效率战需要的纠正步伐；⑦查看关键天区下效气氛过滤器的定期检测、再考证情况，包罗下效气氛过滤器的完备性尝试以及风速、气流流型的查看；⑧查看净净区的浑净战消毒情况.重面查看无菌产品表露大概已真足稀启的下危害天区.应查看消毒剂的适用性、效力战限制性以及消毒步调的充分性，包罗设定的消毒剂的灵验期；⑨对付于共用厂房战设备，应评估其调换品种的步调战浑净步调是可不妨灵验防止分歧产品之间的接叉传染.(2)设备无菌药品死产中普遍使用以下设备：①死产设备；②间接交战药品的包拆资料战容器具处理设备（如胶塞荡涤机、玻璃器皿除热本设备）；③公用系统及其相关设备（如注射用火系统及相关设备、工艺用气系统）.查看应包罗但是不限于所列出的真量：①死产设备②无菌死产设备决定间接交战产品的设备（比圆：过滤器、输支管路、储罐、胶塞料斗、灌拆线等）战与产品间接交战的包拆资料（比圆胶塞）正在使用前已灭菌并正在使用历程中受到呵护不会被传染.设备使用日志大概其余相关疑息应记录要害维建及大概减少产品受传染危害的其余问题.③轧盖设备（西林瓶）瓶盖是包管西林瓶稀启的最后启心组件，西林瓶中的铝盖可呵护胶塞免受中部益害，共时紧压住胶塞使之真足稀启.应查看评估轧盖设备的参数树坐（包罗卷直角度、压力等），并建坐轧盖设备的防止性维护计划.④灌拆后目检/自动查看设备应付于灌拆战稀启后的产品通过脚动、自动大概半自动的办法举止100%的局部查看.脚动大概半自动化查看应指定查看环境并校准光源.半自动查看可使用传递戴大概转动目检设备供支配人员举止查看.所有的传递戴及转动速率等设定的参数应通过考证决定.齐自动检测系统应能对付给定的产品举止一项大概多项瑕疵的查看，其查看的瑕疵典型应预先被定义并制备供挑拨性确认瑕疵样品.惯例使用前，灌拆后目检/自动查看设备确认以及挑拨性确认应得到评估，挑拨性确认截止与人为目检支配截止应脆持普遍.⑤灭菌设备查看应涵盖用于产品、灌拆设备、容器等灭菌设备的拆置（IQ）、运止（OQ）及本能确认（PQ）、支配、校准战防止性维护.灭菌设备包罗干热灭菌柜、搞热灭菌柜、搞热隧讲烘箱、正在线灭菌（SIP）设备战睦体灭菌系统（如：过氧化氢、过氧乙酸）.灭菌设备查看应包罗设备材量、回瞅设备安排确认（DQ）中举止形貌的技能参数以及是可有切合的丈量拆置（如温度传感器、压力表等），并确认灭菌设备维护、校准战排火是可仄常.DQ应正在IQ战OQ之前举止.应查看设备的防止性维护计划战维护记录，以保证所有主要变动举止评估并考证.还应查看设备的使用日志,如：果循环障碍引导的二次灭菌大概隐现灭菌设备存留宽重问题.二次灭菌对付产品本量的效率应举止危害评估.灭菌设备不妨用人为大概者电脑统制.对付于使用估计机统制系统的应举止评估并确认，如可编写逻辑统制器（PLC）大概者更搀杂的数据支集统制系统（SCADA）禁锢统制.⑥冻搞设备由于冻搞历程中产品处于半加塞状态，正在灌拆中断至真足稀启前无菌产品是表露正在环境中的.查看应确认半加塞产品的转运及拆载处于A级层流呵护之下.查看时应瞅察产品的出进箱支配.冻搞设备的查看还应包罗：冻搞机灭菌考证、灭菌统制步伐、揭收尝试、气体过滤器完备性检测、温度战压力统制器的校准等.⑦断绝支配器查看评估断绝支配器的安排战统制元件，应关注是可能脆持产品的灵验断绝，如压好、脚套完备性以及物料进、出传播时的呵护步伐等断绝支配关键果素.应重面关注庄重统制东西出进断绝支配器的传播历程，以及断绝支配器腔室内的浑净战灭菌步调.断绝支配器表面灭菌主要采与气体灭菌（如：过氧化氢、过氧乙酸），灭菌考证应道明不妨使死物指示剂达到10-6的缩小量.可用定量尝试分解拆置（如近黑中）大概者化教指示剂（定性尝试）去查看通过死物指示剂考证出的最好条件的位子.其余应试虑的果素包罗如死物指示剂的搁置位子及指示剂接种表面的典型.与产品间接交战的工器具以及断绝器的内表面应举止灭菌保证无微死物传染.⑧节制加进断绝系统（RABS）RABS系统是一条将支配人员与产品灌拆历程举止灵验物理断绝的死产线.支配人员使用脚套箱、半身防备服正在灌拆历程中对付里里天区举止搞预支配.常常情况下，RABS 的背景环境央供起码为C级，且支配人员应衣着确定的净净服.有二种形式的RABS，即“开搁式的”战“启关式的”.“启关式的”RABS正在支配齐历程中真足不克不迭挨开；“开搁式的”RABS普遍也处正在关关状态下举止支配，但是正在某些预先定义的特殊情况下不妨挨开柜门举止搞预支配.如果该系统正在灌拆历程中时常被挨开举止搞预支配，则不被认为是RABS系统，果为它无法再对付关键天区举止出进节制.应当使用杀孢子剂对付RABS系统的内表面举止消毒，企业应建坐消毒步调，并持绝保证消毒步调的灵验性.节制加进断绝系统（RABS）的查看重心包罗:•拆置前应确认脚套箱的脚套是无菌的.别的，脚套拆置后应不妨定期消毒战检漏，以尽管降矮传染的危害.•应确认有粗确的书籍里步调，央供对付开门搞预的支配历程举止记录.所有的搞预支配均应正在批死产记录中记录，并包罗之后的消毒记录等.•RABS系统的浑净支配应当举止记录.•确认所有间接交战产品的部件，均应正在每批产品死产前已举止灭菌.•瞅察东西变化至RABS内的历程.考证传输系统不妨防备无菌表面不被再次传染.•RABS内与产品不间接交战的表面正在每批产品死产前应使用杀孢子剂真足消毒.所有消毒步调的灵验性也应依照计划举止考证，并定期评估.⑨吹灌启技能（BFS）吹灌启技能（BFS）是一条集容器成型、灌拆以及启心正在连绝的工序中自动完毕的灌拆历程.吹灌启技能（BFS）是通过缩小支配人员的搞预支配进而降矮产品传染的危害.钻研标明被传染的产品数量战微死物传染火仄与设备周围的气氛净净度有间接通联.间接交战药品的包拆资料的内表面正在容器成型历程之前背去表露于环境中，正在灌拆战稀启步调产品也表露于环境中.果此，用于死产非最后灭菌产品的吹灌启设备自己应拆有A级层流呵护拆置，人员着拆应当切合A/B级净净区的式样，吹灌启设备起码应当拆置正在C级净净区环境中.用于死产最后灭菌产品的吹灌启设备起码应当拆置正在D级净净区环境中.吹灌启技能（BFS）死产线及无菌过滤器普遍使用正在线灭菌.吹灌启技能（BFS）的查看重心包罗:•正在无菌产品及资料表露工序支配时（容器成型战灌拆历程），确认设备的下效过滤器处于仄常运奇迹态并系A级净净区.•查看与吹灌启技能相关的大众系统（热却火、加热系统等）已举止了定期监控战防止性维护.•查看用于死产线灭菌的正在线灭菌系统.确认灭菌周期通过考证且热凝火粗确排搁.该死产线正在死产战灭菌历程中也应加以维护.•确认加进BFS系统天圆天区的人员通过切合的换衣并受过相关训练.•如有大概，瞅察设备的开用历程，以及大概引导传染危害的其余情况.⑩反应釜、离心机、搞燥机、混同机那类设备普遍用于无菌本料药的死产.设备战所有的料液输支管讲正在使用前必须通过灭菌处理，常常使用正在线灭菌大概化教灭菌.应查看正在线灭菌系统的考证、循环统制战惯例监控.设备战所有输支管讲应稀关且所有死产历程中脆持无菌.查看企业怎么样正在死产历程中保证设备的完备性.若一台设备正在死产历程中被挨开（如增加晶种），应保证敞心支配的环境处于A级层流呵护产品不受传染.○11间接交战药品的包拆资料战容器具的处理设备查看历程中应试虑设备确认、胶塞荡涤考证战支援数据、设备的防止性维护（包罗维护央供战频次）、胶塞荡涤用火火量、胶塞荡涤历程监测情况，以及搞燥历程所用气体的适用性等.b.去热本设备耐下温东西的去热本设备包罗搞热灭菌柜战/大概去热本的隧讲烘箱.不耐下温的东西，如胶塞的去热本支配可通过注射用火反复荡涤去完毕.○12公用系统相关的设备应查看注射用火的死产过程图、制备系统、调配系统及防止性维护计划.调配系统包罗储罐、管路、阀门、呼吸器等.与火系统相关的监控系统也应举止评估.可共时参照本指北中物料系统的火系统部分.b.空调系统：查看维护与调养；评估监测截止.药品死产历程中与药品交战大概与关键设备交战的气体称为工艺用气.用于无菌支配大概消毒后支配的气体必须通过除菌过滤器过滤，以保证无菌.应查看评估除菌过滤器（常常为疏火性的）的完备性尝试.工艺用气的制备设备也应举止评估，如防止性维护的时间表、监控（如温度、压力战相对付干度），并与样检测.可共时参照本指北中物料系。
无菌检查法-2015版中国药典-电子版
无菌检查法-2015版中国药典无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、生物制品、医疗器具、原料、辅料、及其他品种是 否无菌的一种方法。
若供试品符合无菌检查法的规定，仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污 染。
无菌检查应在环境洁净度B 级背景下的局部A 级洁净度的单向流空气区域内或隔离系统中进 行，其全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检 出。
单向流空气区、工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的 测试方法》的现行国家标准进行洁净度确认。
隔离系统应定期按相关的要求进行验证，其内部环境的 洁净度须符合无菌检查的要求。
日常检验还需对试验环境进行监控。
无菌检查人员必须具备微生物专业知识，并经过无菌技术的培训。
培养基硫乙醇酸盐流体培养基主要用于厌氧菌的培养，也可用于需气菌培养；胰酪大豆胨液体培养基适 用于真菌和需气菌的培养。
培养基的制备及培养条件培养基可按以下处方制备，亦可使用按该处方生 产的符合规定的脱水培养基。
配制后应采用验证合格的灭菌程序灭菌。
制备好的培养基应保存在 2〜 25°C 、避光的环境，若保存于非密闭容器中，一般在 3周内使用；若保存于密闭容器中，一般可在一 年内使用。
1. 硫乙醇酸盐流体培养基除葡萄糖和刃天青溶液外，取上述成分混合，微温溶解，调节 pH 为弱碱性，煮沸，滤清，加入葡萄糖和刃天青溶液，摇匀，调节 pH 值使灭菌后为7.1 ± 0.2。
分装至适宜的容器中，其装量与容器高 度的比例应符合培养结束后培2养基氧化层（粉红色）不超过培养基深度的 1/2。
灭菌。
在供试品接 种前，培养基氧化层的高度不得超过培养基深度的 1/5，否则，须经100C 水浴加热至粉红色消失（不超过20分钟），迅速冷却，只限加热一次，并防止被污染。
除另有规定外，硫乙醇酸盐流体培养基 置30〜35C 培养。
酪胨（胰酶水解）15.0g葡萄糖5.0g L-胱氨酸0.5g 硫乙醇酸钠0.5g （或硫乙醇酸）（0.3酵母浸出粉5.0g 氯化钠 新配制的 琼脂0.75g纯化水1000ml 2.5g0.1% 刃天青溶液1.0ml2. 胰酪大豆胨液体培养基胰酪胨17.0g 大豆木瓜蛋白酶消化物3.0g 除葡萄糖外，取上述成分，混合，微温溶解，滤过，调节 pH 值使灭菌后在25C 的pH 值为7.3 ± 0.2 ,加入葡萄糖，分装，灭菌。
无菌检查法-2015版中国药典-电子版
无菌检查法-2015版中国药典-电子版无菌检查法-2015版中国药典无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、生物制品、医疗器具、原料、辅料、及其他品种是否无菌的一种方法。
若供试品符合无菌检查法的规定,仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污染。
无菌检查应在环境洁净度B 级背景下的局部A 级洁净度的单向流空气区域内或隔离系统中进行，其全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。
单向流空气区、工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室(区)悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行洁净度确认。
隔离系统应定期按相关的要求进行验证，其内部环境的洁净度须符合无菌检查的要求。
日常检验还需对试验环境进行监控。
无菌检查人员必须具备微生物专业知识，并经过无菌技术的培训。
培养基硫乙醇酸盐流体培养基主要用于厌氧菌的培养，也可用于需气菌培养;胰酪大豆胨液体培养基适用于真菌和需气菌的培养。
培养基的制备及培养条件培养基可按以下处方制备，亦可使用按该处方生产的符合规定的脱水培养基。
配制后应采用验证合格的灭菌程序灭菌。
制备好的培养基应保存在2,25?、避光的环境，若保存于非密闭容器中，一般在3周内使用;若保存于密闭容器中，一般可在一年内使用。
1. 硫乙醇酸盐流体培养基酪胨 (胰酶水解) 15.0g 酵母浸出粉 5.0g葡萄糖 5.0g 氯化钠 2.5gL-胱氨酸 0.5g 新配制的 0.1% 刃天青溶液 1.0ml硫乙醇酸钠 0.5g 琼脂 0.75g(或硫乙醇酸) ( 0.3 ml) 纯化水 1000ml除葡萄糖和刃天青溶液外，取上述成分混合，微温溶解，调节pH 为弱碱性，煮沸，滤清，加入葡萄糖和刃天青溶液，摇匀，调节pH 值使灭菌后为7.1?0.2。
分装至适宜的容器中，其装量与容器高度的比例应符合培养结束后培2养基氧化层(粉红色)不超过培养基深度的1/2。
灭菌。
在供试品接种前，培养基氧化层的高度不得超过培养基深度的1/5，否则，须经100?水浴加热至粉红色消失(不超过20 分钟)，迅速冷却，只限加热一次，并防止被污染。
无菌药品GMP检查指南 2015
无菌药品GMP检查指南2015年10月目录一、 .............................................................. 目的5本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。
检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的要求。
5二、 ................................................ 适用范围及检查依据5本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
(5)无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。
无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。
5检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。
(5)三、 .............................................. 无菌药品生产工艺概述5无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。
采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。
(5)(一) .................................................. 最终灭菌工艺6产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。
无菌检查法-2015版中国药典-电子版
无菌检查法-2015版中国药典无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、生物制品、医疗器具、原料、辅料、及其他品种是否无菌的一种方法。
若供试品符合无菌检查法的规定,仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污染。
无菌检查应在环境洁净度B 级背景下的局部A 级洁净度的单向流空气区域内或隔离系统中进行，其全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。
单向流空气区、工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行洁净度确认。
隔离系统应定期按相关的要求进行验证，其内部环境的洁净度须符合无菌检查的要求。
日常检验还需对试验环境进行监控。
无菌检查人员必须具备微生物专业知识，并经过无菌技术的培训。
培养基硫乙醇酸盐流体培养基主要用于厌氧菌的培养，也可用于需气菌培养；胰酪大豆胨液体培养基适用于真菌和需气菌的培养。
培养基的制备及培养条件培养基可按以下处方制备，亦可使用按该处方生产的符合规定的脱水培养基。
配制后应采用验证合格的灭菌程序灭菌。
制备好的培养基应保存在2～25℃、避光的环境，若保存于非密闭容器中，一般在3周内使用；若保存于密闭容器中，一般可在一年内使用。
1. 硫乙醇酸盐流体培养基酪胨 (胰酶水解) 15.0g 酵母浸出粉 5.0g葡萄糖 5.0g 氯化钠 2.5gL-胱氨酸 0.5g 新配制的 0.1% 刃天青溶液 1.0ml硫乙醇酸钠 0.5g 琼脂 0.75g(或硫乙醇酸) （ 0.3 ml) 纯化水 1000ml除葡萄糖和刃天青溶液外，取上述成分混合，微温溶解，调节pH 为弱碱性，煮沸，滤清，加入葡萄糖和刃天青溶液，摇匀，调节pH 值使灭菌后为7.1±0.2。
分装至适宜的容器中，其装量与容器高度的比例应符合培养结束后培2养基氧化层（粉红色）不超过培养基深度的1/2。
灭菌。
在供试品接种前，培养基氧化层的高度不得超过培养基深度的1/5，否则，须经100℃水浴加热至粉红色消失（不超过20 分钟），迅速冷却，只限加热一次，并防止被污染。
2015版无菌检查法
2015版无菌检查法
方法适用性试验
结果判断
与对照管比较，如含供试品各容器中的试 验菌均生长良好，则说明供试品的该检验 量在该检验条件下无抑菌作用或其抑菌作 用可以忽略不计，照此检查方法和检查条 件进行供试品的无菌检查。 如含供试品的 任一容器中的试验菌生长微弱、缓慢或不 生长，则说明供试品的该检验量在该检验 条件下有抑菌作用，应采用增加冲洗量、 增加培养基的用量、1使3 用中和剂或灭活剂2015版、无菌检查法
无菌性检查 每批培养基随机取不少于 5 支 （瓶），置各培养基规定的温度培养 14天， 应无菌生长。
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2015版无菌检查法
培养基的适用性检查
灵敏度检查
菌液制备 接种金 黄色葡萄球菌、铜
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2015版无菌检查法
培养基适用性检查直观区别
2010版 2015版
相应菌种接种所用 培养基
金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌、 枯草芽孢杆菌
胰酪大豆胨液体 培养基
营养肉汤培养基 调节 pH 值使灭 菌后 为 7.2 ± 0.2
胰酪大豆胨琼脂 培养基
营养琼脂培养基 调节pH 值使灭菌 沙氏葡萄糖液体 后为 7.2±0.2 培养基
改良马丁琼脂培 调节 pH值使灭菌 沙氏葡萄糖琼脂
养基
后为 6.4±0.2 培养基
5
调节 pH 使灭菌 后pH值为 7.3±0.2
照菌；抗厌氧菌的供试品，以生孢梭菌为
对照菌；抗真菌的供试品，以白色念珠菌
为对照菌。阳性对照试验的菌液制备同方
法适用性试验，加菌量小于 100cfu，供试
品用量同供试品无菌检查时每份培养基接
种的样品量。阳性对照管培养 48～72 小时
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2015版无菌检查法
无菌检查法 2015版中国药典 电子版
无菌检查法-2015 版中国药典- 电子版无菌检查法-2015 版中国药典无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、生物制品、医疗器具、原料、辅料、及其他品种是否无菌的一种方法。
若供试品符合无菌检查法的规定, 仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污染。
无菌检查应在环境洁净度B 级背景下的局部A 级洁净度的单向流空气区域内或隔离系统中进行，其全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。
单向流空气区、工作台面及环境应定期按医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行洁净度确认。
隔离系统应定期按相关的要求进行验证，其内部环境的洁净度须符合无菌检查的要求。
日常检验还需对试验环境进行监控。
无菌检查人员必须具备微生物专业知识，并经过无菌技术的培训。
培养基硫乙醇酸盐流体培养基主要用于厌氧菌的培养，也可用于需气菌培养; 胰酪大豆胨液体培养基适用于真菌和需气菌的培养。
培养基的制备及培养条件培养基可按以下处方制备，亦可使用按该处方生产的符合规定的脱水培养基。
配制后应采用验证合格的灭菌程序灭菌。
制备好的培养基应保存在2,25? 、避光的环境，若保存于非密闭容器中，一般在3 周内使用; 若保存于密闭容器中，一般可在一年内使用。
1.硫乙醇酸盐流体培养基酪胨（胰酶水解） 15.0g 酵母浸出粉5.0g葡萄糖5.0g 氯化钠2.5gL- 胱氨酸0.5g 新配制的0.1% 刃天青溶液1.0ml硫乙醇酸钠0.5g 琼脂0.75g（或硫乙醇酸）（ 0.3 ml）纯化水1000ml除葡萄糖和刃天青溶液外，取上述成分混合，微温溶解，调节pH 为弱碱性，煮沸，滤清，加入葡萄糖和刃天青溶液，摇匀，调节pH 值使灭菌后为7.1?0.2 。
分装至适宜的容器中，其装量与容器高度的比例应符合培养结束后培2 养基氧化层（粉红色）不超过培养基深度的1/2 。
灭菌。
在供试品接种前，培养基氧化层的高度不得超过培养基深度的1/5 ，否则，须经100?水浴加热至粉红色消失（不超过20分钟），迅速冷却，只限加热一次，并防止被污染。
无菌检查法-2015版中国药典-电子版
无菌检查法-2015版中国药典无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、生物制品、医疗器具、原料、辅料、及其他品种是否无菌的一种方法。
若供试品符合无菌检查法的规定,仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污染。
无菌检查应在环境洁净度B 级背景下的局部A 级洁净度的单向流空气区域内或隔离系统中进行，其全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。
单向流空气区、工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行洁净度确认。
隔离系统应定期按相关的要求进行验证，其内部环境的洁净度须符合无菌检查的要求。
日常检验还需对试验环境进行监控。
无菌检查人员必须具备微生物专业知识，并经过无菌技术的培训。
培养基硫乙醇酸盐流体培养基主要用于厌氧菌的培养，也可用于需气菌培养；胰酪大豆胨液体培养基适用于真菌和需气菌的培养。
培养基的制备及培养条件培养基可按以下处方制备，亦可使用按该处方生产的符合规定的脱水培养基。
配制后应采用验证合格的灭菌程序灭菌。
制备好的培养基应保存在2～25℃、避光的环境，若保存于非密闭容器中，一般在3周内使用；若保存于密闭容器中，一般可在一年内使用。
1. 硫乙醇酸盐流体培养基酪胨 (胰酶水解) 15.0g 酵母浸出粉 5.0g葡萄糖 5.0g 氯化钠 2.5gL-胱氨酸 0.5g 新配制的 0.1% 刃天青溶液 1.0ml硫乙醇酸钠 0.5g 琼脂 0.75g(或硫乙醇酸) （ 0.3 ml) 纯化水 1000ml除葡萄糖和刃天青溶液外，取上述成分混合，微温溶解，调节pH 为弱碱性，煮沸，滤清，加入葡萄糖和刃天青溶液，摇匀，调节pH 值使灭菌后为7.1±0.2。
分装至适宜的容器中，其装量与容器高度的比例应符合培养结束后培2养基氧化层（粉红色）不超过培养基深度的1/2。
灭菌。
在供试品接种前，培养基氧化层的高度不得超过培养基深度的1/5，否则，须经100℃水浴加热至粉红色消失（不超过20 分钟），迅速冷却，只限加热一次，并防止被污染。
中国药典2015年版药品无菌检查操作规程
Table of Contents目录1.PURPOSE 目的 (2)2.SCOPE 范围 (2)3.REFERENCE 参考资料 (2)4.DEFINITIONS 定义 (2)5.AUTHORITY/RESPONSIBILITY 权责 (2)6.PROCEDURE 程序 (2)7.REVISON RECORDS 修订记录: (4)8.ATTACHMENT 附件: (4)1. PURPOSE目的本规程规定了实验室无菌检测程序。
2. SCOPE范围适用于xxx公司产品的无菌检验。
3. REFERENCE参考资料3.1 《中国药典》2015年版四部 1101 无菌检查法4. DEFINITIONS定义4.1 无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、医疗器具、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法。
若供试品符合无菌检查法的规定，仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污染。
5. AUTHORITY/RESPONSIBILITY权责5.1 QE人员负责取回具有代表性的样品并送至实验室。
5.2 经培训合格的微生物人员按规定进行检验。
6. PROCEDURE程序6.1 透析器的无菌检查图16.1.1 见图1，将三支样品用无菌管路串联，两头分别连接盐水瓶和集菌培养器。
6.1.2 集菌仪设定在220R。
用1500ml无菌含0.1%聚山梨酯80的PH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液冲洗。
6.1.3 冲洗液流到滤筒并浸没滤膜后，可以开始过滤。
一边冲洗样品，一边过滤，使液面维持在一定的高度（保持滤膜的浸没状态，如有必要，可以加、拔滤筒上方的塞子），直到所有冲洗液冲洗完毕。
6.1.4 待所有冲洗液过滤完毕，塞住滤筒底部。
6.1.5 往其中一个滤筒注入约100ml TSB，另外两个滤筒各注入约100ml FTM。
用夹子夹住各滤筒顶部的软管，然后剪断软管。
将软管的断口插入滤筒顶部呼吸器的接口。
6.1.6 将其中一管FTM从滤筒顶部的软管处用1ml的无菌注射器注入0.1ml的金黄色葡萄球菌悬液（<100cfu）作为阳性对照。
无菌药品GMP检查指南
无菌药品ＧＭＰ检查指南2015年10月目录一、ﻩ目得 ............................................................................................................................... ３二、ﻩ适用范围及检查依据 (3)三、无菌药品生产工艺概述 (3)四、ﻩ检查要点 (6)(一)ﻩ质量管理系统ﻩ６(二)厂房、设施及设备系统 (9)(三)物料系统ﻩ15(四)ﻩ生产系统ﻩ１8(五)包装与贴签系统 (24)(六)ﻩ实验室控制系统 (26)五、参考文献29ﻩ一、目得本指南得主要目得就是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导、检查组应参照本指南得要求检查无菌药品生产质量管理情况,评价企业无菌保证得能力,以确定企业就是否符合《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(以下简称ＧMP)得要求。
二、适用范围及检查依据本指南适用于无菌药品得ＧMP检查,包括无菌制剂生产全过程与无菌原料药得灭菌与无菌生产过程。
无菌药品就是指法定药品标准中列有无菌检查项目得制剂与原料药,通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用得液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。
无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺得为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺得为非最终灭菌产品、本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型得无菌药品得检查。
检查过程中,检查员应依据《药品生产质量管理规范(2０１０年修订)》及其附录来确定检查缺陷所涉及得条款、三、无菌药品生产工艺概述无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品与非最终灭菌产品两类,部分或全部工序采用无菌生产工艺得为非最终灭菌产品。
无菌药品、直接接触药品得包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌、采用湿热灭菌方法进行最终灭菌得,通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟,流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
无菌药品GMP检查指南
无菌药品GMP检讨指南2015年10月目次一.目标3二.实用规模及检讨根据 (3)三. 无菌药品临盆工艺概述 (3)四.检讨要点6(一)质量治理体系6(二)厂房.举措措施及装备体系9(三)物料体系15(四)临盆体系18(五)包装和贴签体系24(六)实验室掌握体系26五.参考文献29一、目标本指南的重要目标是为检讨员在实行无菌药品临盆企业检讨时供给指点.检讨组应参照本指南的请求检讨无菌药品临盆质量治理情况,评价企业无菌包管的才能,以肯定企业是否相符《药品临盆质量治理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的请求.二、实用规模及检讨根据本指南实用于无菌药品的GMP检讨,包含无菌制剂临盆全进程和无菌原料药的灭菌和无菌临盆进程.无菌药品是指法定药品尺度中列有无菌检讨项目标制剂和原料药,平日包含大容量打针剂.小容量打针剂.粉针剂.冻干粉针剂.眼用制剂.耳用制剂.埋植剂.供雾化器用的液体系体例剂.冲洗剂.外用制剂.无菌原料药等.无菌药品按临盆工艺可分为两类：采取最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全体工序采取无菌临盆工艺的为非最终灭菌产品.本指南实用于对上述不合临盆工艺及不合类型的无菌药品的检讨.检讨进程中,检讨员应根据《药品临盆质量治理规范（2010年修订）》及其附录来肯定检讨缺点所涉及的条目.三、无菌药品临盆工艺概述无菌药品按临盆工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类,部分或全体工序采取无菌临盆工艺的为非最终灭菌产品.无菌药品.直接接触药品的包装材料应尽可能采取热力灭菌方法进行最终灭菌.采取湿热灭菌办法进行最终灭菌的,平日尺度灭菌时光F0值应当大于8分钟,流畅蒸汽处理不属于最终灭菌.最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌包管程度,SAL）不得高于10-6.(一)最终灭菌工艺产品的无菌包管程度不克不及仅依附最终灭菌.灭菌工艺必须与产品注册同意请求相一致,且应当经由验证.最终灭菌工艺平日将产品在干净度级别较高干净区（不得低于C级）进行灌装和密封,以下降产品的微生物和微粒污染.最终灭菌前的所有工序应尽可能下降产品微生物污染程度,从而下降灭菌工艺的风险.灭菌办法平日包含湿热灭菌法.干热灭菌法.辐射灭菌法.气体灭菌法.1.湿热灭菌法本法系指将物品置于灭菌柜内应用高压饱和蒸汽.过热水喷淋等手腕使微生物菌体中的蛋白质.核酸产生变性而杀灭微生物的办法.该法是热力灭菌中最有用.应用最普遍的灭菌办法.药品.容器.造就基.胶塞以及其他遇高平和潮湿不产生变更或破坏的物品,均可采取本法灭菌.流畅蒸汽不克不及有用杀灭细菌孢子,不属于最终灭菌.湿热灭菌法包含过度杀灭法.残存概率法.(1)过度杀灭法：①通经常应用于热稳固的产品或物品;②无论待灭菌的产品或物品中现实微生物的污染水平和耐热性若何,均能最大程度确保无菌包管程度,须要时,应当监控热原或细菌内毒素;③待灭菌的产品或物品须要高平和/或长时光的处理.(2)残存概率法：①须要研讨肯定产品或物品中微生物污染水平和耐热性;②能杀灭微生物,但不破坏产品;③需对灭菌前产品的微生物污染程度进行日常监控,懂得产品及情况监测样品中微生物的耐热性.无论采取何种灭菌参数,都必须证实其灭菌工艺和监控措施足以确保被灭菌产品或物品的无菌包管程度.2.干热灭菌法本法系指将物品置于干热灭菌柜.地道烘箱等装备中,应用干热空气达到杀灭微生物或去除热原物资的办法.实用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品,如玻璃器具.金属容器等均可采取本法灭菌.干热灭菌前,一般无需检测物品的微生物污染程度.干热灭菌前提一般为160～170℃×120分钟.170～180℃×60分钟或250℃×45分钟以上,也可采取其他灭菌参数,但均应包管被灭菌物品的无菌包管程度.某些干热灭菌前提可除去热原物资,但必须经由验证确认.3.辐射灭菌法本法系指将物品置于合适放射源辐射的γ射线或合适的电子加快器产生的电子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物的办法.本法最经常应用的为60Co -γ射线辐射灭菌.容器.临盆帮助用品.不受辐射破坏的原料药及成品等均可用本法灭菌.γ射线辐射灭菌所掌握的参数主如果辐射剂量（指灭菌物品的接收剂量）.该剂量的制订应斟酌灭菌物品的顺应性及可能污染的微生物污染程度及最强抗辐射力,应验证所应用的剂量不影响被灭菌物品的安然性.有用性及稳固性.经常应用的辐射灭菌接收剂量为25kGy.对最终产品.原料药应尽可能采取低辐射剂量灭菌.灭菌前,应对被灭菌物品微生物污染的数目和抗辐射强度进行测定,以评价灭菌进程付与该灭菌物品的无菌包管程度.对于已设定的剂量,应按期审核,以验证其有用性.辐射灭菌时,应采取恰当的化学或物理办法对灭菌物品接收的辐射剂量进行监控,以充分证实灭菌物品接收的剂量在划定的限度内.如采取与灭菌物品一路被辐射的放射性剂量计,剂量计要置于划定的部位.在初装配时剂量计应用尺度源进行校订,并按期进行再校订.60Co-γ射线辐射灭菌法经常应用的生物指导剂为短小芽孢杆菌孢子.4.气体灭菌法本法系指用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物的办法.经常应用的化学消毒剂有环氧乙烷.气态过氧化氢.甲醛等,本法实用于在气体中稳固的物品灭菌.采取气体灭菌法时,应留意灭菌气体的可燃可爆性.致畸性和残留毒性.本法中最经常应用的气体是环氧乙烷,一般与80%～90%的惰性气体混杂应用,在充有灭菌气体的高压腔室内进行.该法可用于塑料成品等不克不及采取热力灭菌的物品灭菌.含氯的物品及能吸附环氧乙烷的物品则不宜应用本法灭菌.采取环氧乙烷灭菌时,灭菌柜内的温度.湿度.灭菌气体浓度.灭菌时光是影响灭菌后果的重要身分.灭菌前提应予验证.(二)无菌临盆工艺采取无菌临盆工艺临盆的产品比最终灭菌工艺临盆的产品微生物污染风险高,影响身分多.在无菌灌装工艺中,产品.直接接触药品的包装材料分离灭菌后,在A级干净区下灌装或分装,以下降微生物污染的风险.对已灭菌药品.直接接触药品的包装材料的任何操纵都消失微生物污染的风险.传统的无菌临盆工艺中,特别是在操纵人员进入灌装线的A级干净区时,人是重要的污染源.除了在症结操纵区域有通例操纵人员干涉外,还涉及对无菌产品.直接接触药品的包装材料进行手工操纵.今朝,已越来越多企业采取更先辈的无菌临盆技巧,如限制进入樊篱体系（RABS）和吹灌封技巧（BFS）,其先辈的设计可以削减人员对无菌灌装症结操纵区域的干涉;隔离操纵器可把无菌灌装和外部情况完全分隔,最大限度减低人员对症结操纵区域的影响.检讨无菌药品时,应重点存眷对产品有最大污染风险的体系和区域以及须要严厉掌握的工艺参数.例如,一家企业稀有条无菌工艺临盆线,应重点存眷在A级干净区须要最多手工操纵的临盆线.假如一家企业有多个最终灭菌产品,应重点存眷对热迟钝并采取残存概率法灭菌的产品.四、检讨要点(一)质量治理体系1.企业应当树立药品德量治理体系,应用质量风险治理的办法对证量风险进行评估.掌握.沟通.审核,最大限度地下降药品临盆进程中的污染.交叉污染以及混杂.错误等风险,对于无菌药品而言,应重点存眷掌握微生物污染的措施.对证量治理体系的检讨分为两个部分：(1)检讨企业质量治理部分是否实行了质量治理体系划定的相干职责,并确保质量治理体系有用运行.(2)检讨企业在临盆质量治理进程中收集到的数据,以肯定潜在的质量风险.这些数据的周全审核和评估是确保产品无菌的根本请求,是以,每次检讨都应存眷这些数据及趋向剖析陈述,评价产品的无菌包管程度.2.质量治理体系的检讨应包含但不限于所列出的内容：(1)产品德量回想剖析陈述：①临盆工艺稳固性评价情况;②产品德量趋向剖析.(2)投诉与药品不良反响监测陈述：①投诉与不良反响监测记载.评估.查询拜访和处理情况;②须要时采纳的改正措施;③对相干产品的处理.(3)退货与召回：①退货记载;②对因产品德量原因退货的评估.须要时进行延长检讨;③当产品消失安然隐患时,是否及时启动并敏捷实行召回程序;④对退货/召回产品的处理.(4)返工/从新加工及收受接管：①对返工/从新加工或收受接管产品的评估.审核和同意情况,但从新加工仅限于无菌原料药;②须要的验证.额外磨练和稳固性考核成果;③误差和掉败的查询拜访.(5)误差记载.评估.查询拜访.处理:产生以下情况时,应针对根起源基础因或可能的原因采纳改正措施和预防措施：①所有无菌检讨阳性成果和造就基模仿灌装掉败;②平常的成果或趋向;③灭菌工艺.除热原工艺验证或再验证掉败;④造就基模仿灌装.无菌工艺模仿涉及的所有查询拜访;⑤情况及人员监控成果超出警惕限度或纠偏限度;⑥水体系监控成果超出警惕限度或纠偏限度;⑦涉及症结装备进程掌握的误差及装备故障,如灭菌柜.冻干机;⑧产品含量测定.杂质.不溶性微粒.复溶时光（如实用）的OOS 数据;⑨不及格产品（临盆进程监测和质量掌握检测成果剖断不及格的）.(6)变动掌握：①变动掌握记载;②变动对产品德量潜在影响评估.须要的确认或验证;③变动同意;④前次检讨以来症结举措措施装备的变动掌握情况,例如：灭菌器.冻干机.除热原装备;⑤无菌临盆线.病毒灭活工艺;⑥纯蒸汽体系.工艺气体系统;⑦打针用水体系;⑧空气净化体系;⑨主动化治理体系.(7)中断稳固性考核：①对重大变动或临盆和包装有重大误差的产品,或从新加工.返工或收受接管的产品进行稳固性考核的情况;②趋向剖析以及发明平常时须要的延长检讨.评估;③物料和产品的放行：对物料和产品进行质量评价的记载.(8)供给商的评估和同意：①对供给商的质量评估;②质量协定;③供给商质量档案.(9)确认与验证：①症结举措措施装备确认筹划和陈述;②症结工艺验证,如灭菌工艺验证.病毒灭活验证.造就基模仿灌装;③共用装备干净验证;④确认和验证状况的保护.再验证.(10)委托临盆与委托磨练：①委托方和受托方签署的书面合同,两边义务;②委托方对确保物料和产品相符响应的质量尺度所采纳的措施;③受托方必须具备的厂房.装备.常识和经验以及人员前提.(11)人员天资及操纵：①临盆负责人.质量负责人和质量受权人的天资和经验;②症结岗亭,如配制.灭菌.病毒灭活.无菌灌装.无菌检讨岗亭人员操纵的规范性.(二)厂房.举措措施及装备体系无菌药品临盆厂房.举措措施和装备可以或许知足产品无菌包管请求.本体系的检讨分由两部分：1.检讨.评估企业是否充分斟酌厂房.举措措施和装备的设计知足预定的用处;2.评估厂房.举措措施和装备处于受控状况的信息数据.除检讨厂房.举措措施装备的工艺筹划和确认数据外,检讨人员应重点存眷厂房.举措措施及装备预防性保护.维修状况（如装备老化引起的变形.腐化等）,特别是装备老化可能引起的或反复产生的平常情况,装备概况无法或难以干净的部位.未经确认的可能影响产品德量的症结装备或体系的变动,超出举措措施装备临盆才能的批量变更.(1)厂房基于产品会受到悬浮粒子和微生物污染的风险,干净区应有恰当的设计尺度（如工艺筹划.气流偏向.干净度级别.不合房间和区域的压差.温度.相对湿度等）.应评估厂房举措措施的设计和工艺筹划情况（如：人物流走向.干净区设计等）,需检讨干净区确认和验证文件以证实相符设计尺度.干净区确认和验证数据一般包含：气流流型实验.高效空气过滤器（HEPA）完全性测试.气流流速测试.悬浮粒子.恰当的压差梯度.温度和相对湿度等.重点检讨.评估动态临盆情况下的气流方法（如烟雾实验）,以确认无菌药品.直接接触药品的包装材料所吐露情况的单向流和紊流情况.检讨应包含但不限于所列出的内容：①检讨日常监测和保护数据是否能确保空气净化体系在设定的参数规模内中断运行（微生物监测检讨要点见实验室掌握体系）;②需特别留意干净室内及干净室周边厂房举措措施的施工,因为微生物（如真菌的孢子）可能因为墙壁的震撼或其它施工功课而被释放,剖断该厂房举措措施在正式临盆前是否可以或许经由过程恰当的措施和手腕（如情况监测和造就基模仿灌装实验）恢复到可接收的情况掌握程度;③检讨临盆操纵进程中悬浮粒子等情况监测的布点地位,确认是否包含了产品.直接接触产品的包装材料吐露的风险最大的地位;④检讨日常临盆进程中是否监控压差及压差梯度.温度.相对湿度;⑤肯定中断监测体系是否有足以引起操纵人员留意的报警功效;⑥检讨若有超出可接收规模内的误差是否进行查询拜访,以评估对产品的影响和须要的改正措施;⑦检讨症结区域高效空气过滤器的按期检测.再验证情况,包含高效空气过滤器的完全性测试以及风速.气流流型的检讨;⑧检讨干净区的干净和消毒情况.重点检讨无菌产品吐露或未完全密封的高风险区域.应检讨消毒剂的实用性.效率和局限性以及消毒程序的充分性,包含设定的消毒剂的有用期;⑨对于共用厂房和装备,应评估其改换品种的程序和干净程序是否可以或许有用防止不合产品之间的交叉污染.(2)装备无菌药品临盆中一般应用以下装备：①临盆装备;②直接接触药品的包装材料和容器具处理装备（如胶塞清洗机.玻璃器皿除热原装备）;③公用体系及其相干装备（如打针用水体系及相干装备.工艺用气体系）.检讨应包含但不限于所列出的内容：①临盆装备②无菌临盆装备肯定直接接触产品的装备（例如：过滤器.输送管路.储罐.胶塞料斗.灌装线等）和与产品直接接触的包装材料（例如胶塞）在应用前已灭菌并在应用进程中受到呵护不会被污染.装备应用日记或其他相干信息应记载重大维修及可能增长产品受污染风险的其它问题.③轧盖装备（西林瓶）瓶盖是包管西林瓶密封的最终封口组件,西林瓶外的铝盖可呵护胶塞免受外部破坏,同时紧压住胶塞使之完全密封.应检讨评估轧盖装备的参数设置（包含卷曲角度.压力等）,并树立轧盖装备的预防性保护筹划.④灌装后目检/主动检讨装备应对灌装和密封后的产品经由过程手动.主动或半主动的方法进行100%的全体检讨.手动或半主动化检讨应指定检讨情况并校准光源.半主动检讨可应用传送带或扭转目检装备供操纵人员进行检讨.所有的传送带及扭转速度等设定的参数应经由过程验证肯定.全主动检测体系应能对给定的产品进行一项或多项瑕疵的检讨,其检讨的瑕疵类型应事先被界说并制备供挑衅性确认瑕疵样品.通例应用前,灌装后目检/主动检讨装备确认以及挑衅性确认应得到评估,挑衅性确认成果与人工目检操纵成果应保持一致.⑤灭菌装备检讨应涵盖用于产品.灌装装备.容器等灭菌装备的装配（IQ）.运行（OQ）及机能确认（PQ）.操纵.校准和预防性保护.灭菌装备包含湿热灭菌柜.干热灭菌柜.干热地道烘箱.在线灭菌（SIP）装备和蔼体灭菌体系（如：过氧化氢.过氧乙酸）.灭菌装备检讨应包含装备材质.回想装备设计确认（DQ）中进行描写的技巧参数以及是否有恰当的测量装配（如温度传感器.压力表等）,并确认灭菌装备保护.校准和排水是否正常.DQ应在IQ和OQ之进步行.应检讨装备的预防性保护筹划和保护记载,以确保所有重要变动进行评估并验证.还应检讨装备的应用日记,如：因轮回故障导致的二次灭菌可能显示灭菌装备消失轻微问题.二次灭菌对产品德量的影响应进行风险评估.灭菌装备可以用人工或者电脑掌握.对于应用盘算机掌握体系的应进行评估并确认,如可编辑逻辑掌握器（PLC）或者更庞杂的数据收集掌握体系（SCADA）监管掌握.⑥冻干装备因为冻干进程中产品处于半加塞状况,在灌装停止至完全密封前无菌产品是吐露在情况中的.检讨应确认半加塞产品的转运及装载处于A级层流呵护之下.检讨时应不雅察产品的进出箱操纵.冻干装备的检讨还应包含：冻干机灭菌验证.灭菌掌握措施.泄漏测试.气体过滤器完全性检测.温度和压力掌握器的校准等.⑦隔离操纵器检讨评估隔离操纵器的设计和掌握元件,应存眷是否能保持产品的有用隔离,如压差.手套完全性以及物料进.出传递时的呵护措施等隔离操纵症结身分.应重点存眷严厉掌握物品进出隔离操纵器的传递进程,以及隔离操纵器腔室内的干净和灭菌程序.隔离操纵器概况灭菌重要采取气体灭菌（如：过氧化氢.过氧乙酸）,灭菌验证应证实可以使生物指导剂达到10-6的削减量.可用定量测试剖析装配（如近红外）或者化学指导剂（定性测试）去检讨经由过程生物指导剂验证出的最差前提的地位.其他应斟酌的身分包含如生物指导剂的放置地位及指导剂接种概况的类型.与产品直接接触的工器具以及隔离器的内概况应进行灭菌确保无微生物污染.⑧限制进入隔离体系（RABS）RABS体系是一条将操纵人员与产品灌装进程进行有用物理隔离的临盆线.操纵人员应用手套箱.半身防护服在灌装进程中对内部区域进行干涉操纵.平日情况下,RABS的布景情况请求至少为C级,且操纵人员应穿着划定的干净服.有两种情势的RABS,即“凋谢式的”和“封闭式的”.“封闭式的”RABS在操纵全进程中完全不克不及打开;“凋谢式的”RABS 一般也处在封闭状况下进行操纵,但在某些预先界说的特别情况下可以打开柜门进行干涉操纵.假如该体系在灌装进程中经常被打开进行干涉操纵,则不被以为是RABS体系,因为它无法再对症结区域进行进出限制.应当应用杀孢子剂对RABS体系的内概况进行消毒,企业应树立消毒程序,并中断确保消毒程序的有用性.限制进入隔离体系（RABS）的检讨要点包含:•装配前应确认手套箱的手套是无菌的.此外,手套装配后应可以或许按期消毒和检漏,以尽量下降污染的风险.•应确认有明白的书面程序,请求对开门干涉的操纵进程进行记载.所有的干涉操纵均应在批临盆记载中记载,并包含之后的消毒记载等.•RABS体系的干净操纵应当进行记载.•确认所有直接接触产品的部件,均应在每批产品临盆前已进行灭菌.•不雅察物品转移至RABS内的进程.验证传输体系可以或许防护无菌概况不被再次污染.•RABS内与产品不直接接触的概况在每批产品临盆前应应用杀孢子剂完全消毒.全部消毒程序的有用性也应按照筹划进行验证,并按期评估.⑨吹灌封技巧（BFS）吹灌封技巧（BFS）是一条集容器成型.灌装以及封口在中断的工序中主动完成的灌装进程.吹灌封技巧（BFS）是经由过程削减操纵人员的干涉操纵从而下降产品污染的风险.研讨标明被污染的产品数目和微生物污染程度与装备四周的空气干净度有直接接洽.直接接触药品的包装材料的内概况在容器成型进程之前一向吐露于情况中,在灌装和密封步调产品也吐露于情况中.是以,用于临盆非最终灭菌产品的吹灌封装备自身应装有A级层流呵护装配,人员着装应当相符A/B级干净区的式样,吹灌封装备至少应当装配在C级干净区情况中.用于临盆最终灭菌产品的吹灌封装备至少应当装配在D级干净区情况中.吹灌封技巧（BFS）临盆线及无菌过滤器一般应用在线灭菌.吹灌封技巧（BFS）的检讨要点包含:•在无菌产品及材料吐露工序操纵时（容器成型和灌装进程）,确认装备的高效过滤器处于正常运行状况并系A级干净区.•检讨与吹灌封技巧相干的公共体系（冷却水.加热体系等）已进行了按期监控和预防性保护.•检讨用于临盆线灭菌的在线灭菌体系.确认灭菌周期经由验证且冷凝水精确排放.该临盆线在临盆和灭菌进程中也应加以保护.•确认进入BFS体系地点区域的人员经由恰当的更衣并受过相干培训.•若有可能,不雅察装备的启动进程,以及可能导致污染风险的其他情况.⑩反响釜.离心计心情.湿润机.混杂机这类装备一般用于无菌原料药的临盆.装备和所有的料液输送管道在应用前必须经由灭菌处理,平日应用在线灭菌或化学灭菌.应检讨在线灭菌体系的验证.轮回掌握和通例监控.装备和所有输送管道应密闭且全部临盆进程中保持无菌.检讨企业如安在临盆进程中确保装备的完全性.若一台装备在临盆进程中被打开（如添加晶种）,应确保敞口操纵的情况处于A级层流呵护产品不受污染.11直接接触药品的包装材料和容器具的处理装备○检讨进程中应斟酌装备确认.胶塞清洗验证和支撑数据.装备的预防性保护（包含保护要乞降频率）.胶塞清洗用水水质.胶塞清洗进程监测情况,以及湿润进程所用气体的实用性等.b.去热原装备耐高温物品的去热原装备包含干热灭菌柜和/或去热原的地道烘箱.不耐高温的物品,如胶塞的去热原操纵可经由过程打针用水反复清洗来完成.○12公用体系相干的装备应检讨打针用水的临盆流程图.制备体系.分派体系及预防性保护筹划.分派体系包含储罐.管路.阀门.呼吸器等.与水体系相干的监控体系也应进行评估.可同时参考本指南中物料体系的水体系部分.b.空调体系：检讨保护与保养;评估监测成果.药品临盆进程中与药品接触或与症结装备接触的气体称为工艺用气.用于无菌操纵或消毒后操纵的气体必须经由除菌过滤器过滤,以确保无菌.应检讨评估除菌过滤器（平日为疏水性的）的完全性测试.工艺用气的制备装备也应进行评估,如预防性保护的时光表.监控（如温度.压力和相对湿度）,并取样检测.可同时参考本指南中物料体系的工艺用气部分.(三)物料体系无菌药品临盆中,每个物料（原辅料.打针用水.直接接触药品的包装材料）的质量属性均与最终产品的症结质量属性相干.应检讨企业临盆用物料接收.待验.取样.磨练.放行.储存.发放和应用的程序,确认其实用性.取样的请求拜见《药品临盆质量治理规范（2010年修订）》取样附录.物料体系检讨应重点存眷无菌和/或无热原的外购物料.。
无菌检查法-2015版中国药典-电子版
无菌检查法-2015版中国药典无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、生物制品、医疗器具、原料、辅料、及其他品种是否无菌的一种方法。
若供试品符合无菌检查法的规定,仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污染。
无菌检查应在环境洁净度B 级背景下的局部A 级洁净度的单向流空气区域内或隔离系统中进行，其全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。
单向流空气区、工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行洁净度确认。
隔离系统应定期按相关的要求进行验证，其内部环境的洁净度须符合无菌检查的要求。
日常检验还需对试验环境进行监控。
无菌检查人员必须具备微生物专业知识，并经过无菌技术的培训。
培养基硫乙醇酸盐流体培养基主要用于厌氧菌的培养，也可用于需气菌培养；胰酪大豆胨液体培养基适用于真菌和需气菌的培养。
培养基的制备及培养条件培养基可按以下处方制备，亦可使用按该处方生产的符合规定的脱水培养基。
配制后应采用验证合格的灭菌程序灭菌。
制备好的培养基应保存在2～25℃、避光的环境，若保存于非密闭容器中，一般在3周内使用；若保存于密闭容器中，一般可在一年内使用。
1. 硫乙醇酸盐流体培养基酪胨 (胰酶水解) 15.0g 酵母浸出粉 5.0g葡萄糖 5.0g 氯化钠 2.5gL-胱氨酸 0.5g 新配制的 0.1% 刃天青溶液 1.0ml硫乙醇酸钠 0.5g 琼脂 0.75g(或硫乙醇酸) （ 0.3 ml) 纯化水 1000ml除葡萄糖和刃天青溶液外，取上述成分混合，微温溶解，调节pH 为弱碱性，煮沸，滤清，加入葡萄糖和刃天青溶液，摇匀，调节pH 值使灭菌后为7.1±0.2。
分装至适宜的容器中，其装量与容器高度的比例应符合培养结束后培2养基氧化层（粉红色）不超过培养基深度的1/2。
灭菌。
在供试品接种前，培养基氧化层的高度不得超过培养基深度的1/5，否则，须经100℃水浴加热至粉红色消失（不超过20 分钟），迅速冷却，只限加热一次，并防止被污染。
无菌GMP下放配套指南：药品检查机构评估手册
药品检查机构评估手册（2015年第二版）目录1 前言 (1)2 参考文件 (1)3 定义 (2)4 开展评估工作的依据 (2)5 开展评估工作的目的 (3)6 适用范围 (3)7 评估规范 (3)8 评估模式 (9)9 评估工作程序 (11)10 评分指标 (14)11 附件 (22)1 前言为推进全国药品检查机构能力建设，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称“核查中心”）参考药品检查合作组织（PIC/S）、世界卫生组织（WHO）等机构的质量管理体系要求和评估指标，于2011年编写了《药品检查机构能力评估手册（试行）》（以下简称《评估手册》）。
《评估手册》于2011年7月印发，指导和促进各省级药品检查机构能力建设。
《评估手册》下发后，核查中心历时三年完成了对全国28个省级药品检查机构的模拟评估，为推动各省级药品检查机构质量管理体系建设，增强药品检查工作能力，促进建立全国统一的药品检查工作质量标准打下了基础。
在模拟评估过程中，核查中心不断征求各方面意见，分别于2013年、2015年对《评估手册》进行了较大幅度的修改。
同时，制定了评估工作程序。
2015年6月，再次对《评估手册》进行修改和调整，加入了具体的评分办法，并将评估工作程序也整合其中，形成了《药品检查机构评估手册（2015年第二版）》。
2 参考文件药品检查合作组织药品检查机构质量管理体系要求（Quality System Requirements for Pharmaceutical Inspectorates）；药品检查合作组织审核指标清单（Audit Checklist,2005）；世界卫生组织国家疫苗监管体系评估指标（WHO NRA indicators）；ISO质量管理体系要求GB/T 19001-2008(ISO9001: 2008，IDT)；合格评定管理体系审核认证机构的要求GB/T 27021-2007（ISO/IEC 17021：2006，IDT）；检查机构能力认可准则(CNAS-CI01) (ISO/IEC17020：1998，IDT)；中华人民共和国药品管理法；药品生产质量管理规范认证管理办法；3 定义药品检查：依法对被检查单位药品研究、生产、经营、使用活动进行检查，确定其相应活动的法规符合性。
2015版中国药典无菌检查概述merck
2015版药典无菌检查概述默克生命科学2016/04/28中国药典与国外药典的差别ChP2010USP38EP8.0ChP2015检验条件总体10000级、局部100级应在无菌条件下进行应在无菌条件下进行应在无菌条件下进行（B级背景下的A 级单向流洁净区域或隔离器）人员具备微生物专业知识，并经过无菌技术的培训经培训和认可经培训和认可具备微生物专业知识，并经过无菌技术的培训培养基培养条件与时间硫乙醇酸盐流体培养基30-35℃（20-25 ℃）改良马丁培养基23-28 ℃均培养14天接种后细菌培养2天、真菌培养3天硫乙醇酸盐流体培养基30-35℃胰酪大豆胨液体培养基20-25 ℃均培养不少于14天接种后培养均不少于4天硫乙醇酸盐流体培养基30-35℃胰酪大豆胨液体培养基20-25 ℃均培养不少于14天接种后培养均不少于7天硫乙醇酸盐流体培养基30-35℃胰酪大豆胨液体培养基20-25 ℃均培养不少于14天接种后培养均不少于7天培养基灵敏度检查与方法验证用菌株CMCC ATCC ATCC CMCC检验方法只要性状允许，应采用薄膜过滤法只要性状允许，应采用薄膜过滤法只要性状允许，应采用薄膜过滤法只要性状允许，应采用薄膜过滤法稀释剂与冲洗液1、0.1%蛋白胨水溶液2、pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液3、其他经验证过的溶液A. 0.1%蛋白胨水溶液D. A+1ml吐温80K.动物组织消化液+牛肉浸膏+吐温801、0.1%蛋白胨水溶液2、0.1%蛋白胨水溶液+0.1%（聚乙氧基乙醇、0.1%吐温80）3、十四烷酸异丙酯1、0.1%蛋白胨水溶液2、pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液3、其他经验证过的溶液结果判断与复试一次检出结果为准（设备及环境不符合要求、实验过程有可能引起污染的因素、阴性对照有菌生长、分离微生物可明确归因于无菌实验过程中所用的材料或技术错误造成的。
单倍量重试）2015版药典无菌检查法修订概况逐版发展提高的主要部分实验环境、设备的无菌保证；培养基品种及其适用性检查要求；检验数量、检验量的增加；检验方法和仪器发展；验证试验要求；培养时间保证受损微生物的生长；结果判断规定；取消复试、及重试的规定。
无菌检查操作规程2015
无菌检查操作规程1.目的建立无菌检查标准操作规程，确保检查结果准确、可靠。
2.使用范围本公司无菌产品的无菌检查3.职责质量部QC4.依据2015版《中国药典》通则1101GB/T 19973.2—2005(ISO11737—2：1998）《疗器械的灭菌微生物学方法第2部分:确认灭菌过程的无菌试验》GB/T 14233。
2-2005 《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物学试验方法》5.内容5.1.无菌检查环境保障5.1.1.无菌检査的所有操作均需在严格控制微生物污染的环境下进行，即无菌检査应在环境洁净度10000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内或隔离系统中进行。
5.1.2.操作环境的无菌保障程度将直接影响无菌检查结果，为了保证无菌检查用洁净室（区）环境的稳定性，确保检查结果的可靠性，对洁净室（区）的环境定期监测并采取合理的措施保证洁净环境符合要求。
5.1.3.无菌检查全过程必须严格遵守无菌操作,防止微生物污染.5.1.4.洁净区的温度、湿度等参数必须符合相应洁净级别的要求.5.1.5.无菌检查操作还需要对检查环境进行监控，5.2.培养基、稀释液、缓冲液5.2.1.硫乙醇酸盐流体培养基,市售培养基干粉.除另有规定，接种后应置30～35℃培养.5.2.2.胰酪大豆胨液体培养基，市售培养基干粉。
接种后应置20~35℃培养. 5.2.3.中和或灭活用培养基，按上述硫乙醇酸盐流体培养基或胰酪大豆胨液体培养基的处方及制法，在培养基灭菌或使用前加入适宜的中和剂、灭活剂或表面活性剂，其用量同方法适用性试验.5.2.4.胰酪大豆胨琼脂培养基，市售培养基干粉。
5.2.5.沙氏葡萄糖液体培养基，市售培养基干粉。
5.2.6.沙式葡萄糖琼脂培养基，市售培养基干粉。
5.2.7.PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液，市售培养基干粉。
5.2.8.0.9％无菌氯化钠溶液.5.2.9.培养基使用性检查无菌检査用的硫乙醇酸盐流体培养基和胰酪大豆胨液体培养基等应符培养基的无菌性检査及灵敏度检査的要求。
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无菌药品G M P检查指南2015无菌药品GMP检查指南2015年10月目录一、目的 (5)本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。
检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的要求。
5二、适用范围及检查依据 (5)本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
(5)无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。
无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。
(5)检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。
(6)三、无菌药品生产工艺概述 (6)无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。
采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。
(6)(一)最终灭菌工艺 (6)产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。
灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致，且应当经过验证。
(6)最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区（不得低于C级）进行灌装和密封，以降低产品的微生物和微粒污染。
最终灭菌前的所有工序应尽可能降低产品微生物污染水平，从而降低灭菌工艺的风险。
(6)灭菌方法通常包括湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法。
(6)1、湿热灭菌法 (6)本法系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。
该法是热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。
药品、容器、培养基、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品，均可采用本法灭菌。
流通蒸汽不能有效杀灭细菌孢子，不属于最终灭菌。
(6)湿热灭菌法包括过度杀灭法、残存概率法。
(6)(1)过度杀灭法： (6)①通常用于热稳定的产品或物品； (6)②无论待灭菌的产品或物品中实际微生物的污染水平和耐热性如何，均能最大程度确保无菌保证水平，必要时，应当监控热原或细菌内毒素； (7)③待灭菌的产品或物品需要高温和/或长时间的处理。
(7)(2)残存概率法： (7)①需要研究确定产品或物品中微生物污染水平和耐热性； (7)②能杀灭微生物，但不破坏产品； (7)③需对灭菌前产品的微生物污染水平进行日常监控，了解产品及环境监测样品中微生物的耐热性。
(7)无论采用何种灭菌参数，都必须证明其灭菌工艺和监控措施足以确保被灭菌产品或物品的无菌保证水平。
(7)2、干热灭菌法 (7)本法系指将物品置于干热灭菌柜、隧道烘箱等设备中，利用干热空气达到杀灭微生物或去除热原物质的方法。
适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品，如玻璃器具、金属容器等均可采用本法灭菌。
(7)干热灭菌前，一般无需检测物品的微生物污染水平。
干热灭菌条件一般为160～170℃×120分钟、170～180℃×60分钟或250℃×45分钟以上，也可采用其他灭菌参数，但均应保证被灭菌物品的无菌保证水平。
(7)某些干热灭菌条件可除去热原物质，但必须经过验证确认。
(7)3、辐射灭菌法 (7)本法系指将物品置于适宜放射源辐射的γ射线或适宜的电子加速器发生的电子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物的方法。
本法最常用的为60Co -γ射线辐射灭菌。
容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品等均可用本法灭菌。
(7)γ射线辐射灭菌所控制的参数主要是辐射剂量（指灭菌物品的吸收剂量）。
该剂量的制定应考虑灭菌物品的适应性及可能污染的微生物污染水平及最强抗辐射力，应验证所使用的剂量不影响被灭菌物品的安全性、有效性及稳定性。
常用的辐射灭菌吸收剂量为25kGy。
对最终产品、原料药应尽可能采用低辐射剂量灭菌。
灭菌前，应对被灭菌物品微生物污染的数量和抗辐射强度进行测定，以评价灭菌过程赋予该灭菌物品的无菌保证水平。
对于已设定的剂量，应定期审核，以验证其有效性。
(7)辐射灭菌时，应采用适当的化学或物理方法对灭菌物品吸收的辐射剂量进行监控，以充分证实灭菌物品吸收的剂量在规定的限度内。
如采用与灭菌物品一起被辐射的放射性剂量计，剂量计要置于规定的部位。
在初安装时剂量计应用标准源进行校正，并定期进行再校正。
60Co-γ射线辐射灭菌法常用的生物指示剂为短小芽孢杆菌孢子。
(8)4、气体灭菌法 (8)本法系指用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物的方法。
常用的化学消毒剂有环氧乙烷、气态过氧化氢、甲醛等，本法适用于在气体中稳定的物品灭菌。
采用气体灭菌法时，应注意灭菌气体的可燃可爆性、致畸性和残留毒性。
(8)本法中最常用的气体是环氧乙烷，一般与80%～90%的惰性气体混合使用，在充有灭菌气体的高压腔室内进行。
该法可用于塑料制品等不能采用热力灭菌的物品灭菌。
含氯的物品及能吸附环氧乙烷的物品则不宜使用本法灭菌。
采用环氧乙烷灭菌时，灭菌柜内的温度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌时间是影响灭菌效果的重要因素。
(8)灭菌条件应予验证。
(8)(二)无菌生产工艺 (8)采用无菌生产工艺生产的产品比最终灭菌工艺生产的产品微生物污染风险高，影响因素多。
在无菌灌装工艺中，产品、直接接触药品的包装材料分别灭菌后，在A级洁净区下灌装或分装，以降低微生物污染的风险。
对已灭菌药品、直接接触药品的包装材料的任何操作都存在微生物污染的风险。
(8)传统的无菌生产工艺中，特别是在操作人员进入灌装线的A级洁净区时，人是主要的污染源。
除了在关键操作区域有常规操作人员干预外，还涉及对无菌产品、直接接触药品的包装材料进行手工操作。
目前，已越来越多企业采用更先进的无菌生产技术，如限制进入屏障系统（RABS）和吹灌封技术（BFS），其先进的设计可以减少人员对无菌灌装关键操作区域的干预；隔离操作器可把无菌灌装和外部环境完全分隔，最大限度减低人员对关键操作区域的影响。
(8)检查无菌药品时，应重点关注对产品有最大污染风险的系统和区域以及需要严格控制的工艺参数。
例如，一家企业有数条无菌工艺生产线，应重点关注在A级洁净区需要最多手工操作的生产线。
如果一家企业有多个最终灭菌产品，应重点关注对热敏感并采用残存概率法灭菌的产品。
(8)四、检查要点 (9)(一)质量管理系统 (9)(二)厂房、设施及设备系统 (11)(三)物料系统 (17)(四) 生产系统 (20)参见“实验室控制系统”项下。
(27)(五) 包装和贴签系统 (27)(六) 实验室控制系统 (29)一、目的本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。
检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的要求。
二、适用范围及检查依据本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。
无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。
检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。
三、无菌药品生产工艺概述无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。
采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。
(一)最终灭菌工艺产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。
灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致，且应当经过验证。
最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区（不得低于C级）进行灌装和密封，以降低产品的微生物和微粒污染。
最终灭菌前的所有工序应尽可能降低产品微生物污染水平，从而降低灭菌工艺的风险。
灭菌方法通常包括湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法。
1、湿热灭菌法本法系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。
该法是热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。
药品、容器、培养基、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品，均可采用本法灭菌。
流通蒸汽不能有效杀灭细菌孢子，不属于最终灭菌。
湿热灭菌法包括过度杀灭法、残存概率法。
(1)过度杀灭法：①通常用于热稳定的产品或物品；②无论待灭菌的产品或物品中实际微生物的污染水平和耐热性如何，均能最大程度确保无菌保证水平，必要时，应当监控热原或细菌内毒素；③待灭菌的产品或物品需要高温和/或长时间的处理。
(2)残存概率法：①需要研究确定产品或物品中微生物污染水平和耐热性；②能杀灭微生物，但不破坏产品；③需对灭菌前产品的微生物污染水平进行日常监控，了解产品及环境监测样品中微生物的耐热性。
无论采用何种灭菌参数，都必须证明其灭菌工艺和监控措施足以确保被灭菌产品或物品的无菌保证水平。
2、干热灭菌法本法系指将物品置于干热灭菌柜、隧道烘箱等设备中，利用干热空气达到杀灭微生物或去除热原物质的方法。
适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品，如玻璃器具、金属容器等均可采用本法灭菌。
干热灭菌前，一般无需检测物品的微生物污染水平。
干热灭菌条件一般为160～170℃×120分钟、170～180℃×60分钟或250℃×45分钟以上，也可采用其他灭菌参数，但均应保证被灭菌物品的无菌保证水平。
某些干热灭菌条件可除去热原物质，但必须经过验证确认。
3、辐射灭菌法本法系指将物品置于适宜放射源辐射的γ射线或适宜的电子加速器发生的电子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物的方法。