《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》(征求意见稿)(共10页)
《群体药代动力学研究技术指导原则(征求意见稿)》
123群体药代动力学研究技术指导原则4（征求意见稿）5678910112020年7月1213目录14一、概述 (4)15二、适用范围 (6)16（一）后续临床试验中用药方案的选择 (7)17（二）儿科人群给药剂量与试验设计 (7)18（三）特定人群的用药指导 (8)19（四）种族差异分析 (10)20（五）生成暴露-反应分析所需的药物暴露指标 (10)21（六）药物-药物间相互作用 (11)22三、临床研究设计 (11)23（一）研究人群 (12)24（二）样本量 (13)25（三）协变量 (13)26（四）PK指标 (14)27（五）采样点 (15)28（六）生物样品分析 (17)29（七）其他 (17)30四、数据分析 (17)31（一）分析计划 (17)32（二）数据处理 (19)33（三）模型建立 (22)34（四）模型评价 (24)35（五）模型模拟 (27)36五、质量控制 (28)37附录1.分析报告 (30)38附录2.术语表 (31)39参考文献 (34)40411群体药代动力学研究技术指导原则2（征求意见稿）34一、概述5药物在体内的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）行为6在个体间的差异普遍存在，表现为体内药物浓度在个体间的7不同。
该变异可能源自于内在因素和外在因素的影响，有时8具有临床意义，导致临床上需要根据患者个体情况调整服药9方案。
因此，合理、定量分析内因和外因对药物暴露等体内10PK行为的影响，对药物临床研究具有重要影响意义。
通常有11两种分析方法，一种为标准的两阶段法（Standard Two Stage），12即首先获得个体的PK参数，之后采用统计方法考察这些参13数的统计学特征及其与潜在因素的相关性；另一种为群体方14法（Population Approach），即在获得PK参数的群体典型值15的同时，可鉴别并量化影响群体PK参数的协变量因素。
《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则(征求意见稿)》
目录一、概述 (3)二、常见改良情形 (4)（一）开发/扩展儿童应用 (4)1、由成人应用扩展至儿童应用 (4)2、扩展新的儿童应用范围 (5)（二）改良儿童制剂 (5)1、改变剂型 (5)2、改变规格 (6)三、临床研究设计考虑 (6)（一）基本原则 (6)（二）具体考虑 (7)四、需关注的问题 (9)（一）改良制剂的临床优势评价 (9)（二）多目标同时优化制剂特征 (10)（三）新复方的开发 (11)（四）特殊或复杂剂型的考虑 (12)（五）鼓励沟通交流 (12)五、参考文献 (13)一、概述为儿童患者提供安全、有效、质量可控且适合于不同年龄阶段患儿使用的药物是儿童用药开发的目标。
在已知活性成分药品基础上优化出具有明显儿童临床优势的改良型新药是拓展儿童应用的常见选择。
鼓励以我国儿科临床需求为导向，根据儿童生长发育特点和儿科临床实践需要，在已知活性成份药品基础上，开发/扩展儿童应用，如增加儿童适应症，或者对已有儿童制剂进行改良，如开发儿童适宜剂型，以更好的满足我国儿科临床用药需求，改善儿童给药便利性，提升儿科临床诊疗效果和用药安全。
本指导原则适用于儿童用化学药品改良型新药，是在《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》基础上，针对儿童用改良型新药的临床研究提出建议。
本指导原则着重阐述目前常见的改良情形、相应的临床研究设计考虑，并提出需关注的问题，有关改良型新药临床研究的一般要求、与年龄相关的剂型开发要求、儿童药物临床研究的设计方法等请参考《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》、《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》、《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的指导原则（试行）》、《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》、《儿科用药临床药理学研究技术指导原则》，以及ICH E11（R1）用于儿科人群的医学产品的药物临床研究指南。
《药审中心关于已上市药品说明书增补儿童用药信息的工作流程
第一条（应用范围）为落实《已上市药品说明书增补儿童用药信息工作程序》中药品审评中心（以下简称药审中心）制定品种遴选范围、说明书修订与审核流程，以及品种申报程序等相关配套文件的要求，制定本文件。
第二条（遴选原则）以《ICH R1：用于儿科人群的医学产品的临床研究》《儿科人群药物临床试验技术指导原则》和《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》等技术要求为参考。
第三条（审核条件）符合遴选范围的品种应同时满足以下条件：1．该活性成分制剂已在境内上市，包括进口原研药和满足现阶段一致性评价标准的仿制药，并已批准用于我国成人患者和/或部分儿童患者，且安全性和有效性明确。
2．该活性成分制剂在境外（ICH 主要成员国家）已获批儿童适应症，具备较为充分的研究证据，且说明书中儿童用法用量明确。
3．该活性成分制剂已被我国儿童用药相关指南等推荐用于儿童，且推荐的适应症和用法用量信息与境外同活性成分制剂说明书批准的儿童用药信息基本一致。
该活性成分制剂已被用于我国儿童患者，临床用药情况清楚，临床用药数据可查。
4．该活性成分制剂的剂型和规格适用于我国儿童患者。
第四条（申请接收）药审中心接收国家儿科专业协会或国家儿童医学中心提出的申请。
申请以《品种资料信息表》及其附件形式通过公函提交至药审中心。
第五条（初步审查与分类处理）药审中心对《品种资料信息表》及其附件进行初步审查。
对于申请资料符合要求的申请，根据药审中心现行适应症技术审评职能划分，进行分类处理，发送至相应审评部门。
第六条（品种遴选与形成修订建议）审评部门负责对《品种资料信息表》及其附件进行审核，按照已上市药品说明书修订原则与技术审评要求进行评价，形成评价意见。
部门技术委员会负责对评价意见进行审议，审议结果填入《品种名单和说明书修订建议表》。
第七条（专家咨询会议）药审中心组织专家咨询会议对通过遴选的品种及说明书修订建议进行审议。
第八条（公示）药审中心根据专家咨询会议审议结果，修订完善《品种名单和说明书修订建议表》内容，安排公开征求意见。
《药物相互作用研究技术指导原则(征求意见稿)》
药物相互作用研究技术指导原则（征求意见稿）2020年9月目录一、概述 (1)二、药物相互作用体外评估 (4)（一）研究的主要内容 (4)（二）代谢酶介导的药物相互作用 (5)（三）转运体介导的药物相互作用 (13)（四）代谢产物相互作用的评估 (23)三、药物相互作用临床研究 (26)（一）药物相互作用临床研究类型 (26)（二）前瞻性临床药物相互作用研究 (28)（三）前瞻性嵌套临床相互作用试验考虑 (39)（四）数学模型临床试验特殊考虑 (39)（五）其他临床研究设计考虑问题 (40)（六）DDI临床研究结果的报告和解释 (45)四、说明书起草建议 (53)附录1. 代谢酶和转运体介导的DDI研究策略图 (55)附录2. 基于模型预测药物间的相互作用 (57)附录3. 体外评估代谢酶介导的药物相互作用 (65)附录4. 体外评估转运体介导的药物相互作用 (74)附录5. 用于评估药物相互作用的药物清单 (79)参考文献 (87)药物相互作用研究技术指导原则12一、概述3在临床应用中患者经常会同时使用多种药物，这些药物可4能会产生药物-药物相互作用（Drug-drug interaction，DDI），最终导致严重不良反应或减弱治疗效果，因此，有必要对DDI 56发生的可能及其影响程度和严重性进行科学评估，并依据评估7结果对给药方案作出调整建议，并在说明书中对临床用药给出8建议。
药物相互作用按照发生机制可分为理化性质、代谢酶、9转运体、靶点或疾病介导的相互作用，按照作用影响指标可分10为药代动力学相互作用和药效动力学相互作用，而药效动力学11相互作用又分为加和、拮抗和协同作用。
12在药物开发过程中，对药物相互作用的评价需要逐步积累13基础研究数据，并根据情况进行综合评价。
DDI整体研究应兼14具计划性和系统性，一般包括体外试验和临床试验两部分。
15最初开展体外试验是为了全面了解在研药物16（Investigational drug）药代动力学（Pharmacokinetics，PK）17特征，以初步估计药代动力学相互作用的可能机制以及可能的18严重程度，并支持DDI临床研究时机的确定。
170303儿科用药非临床安全性评价指导原则201703(征求意见稿)
儿科用药非临床安全性研究技术指导原则（征求意见稿）目录一、概述二、幼龄动物非临床安全性评价的一般考虑（一）成熟机体和未成熟机体间药物安全性特征的差异（二）幼龄动物毒理学试验必要性的考虑要点（三）进行幼龄动物毒理学试验的必要性三、幼龄动物毒理学试验的一般考虑（一）试验设计考虑要素（二）不同动物种属之间器官发育的比较（三）总体试验设计四、幼龄动物毒理学试验一般要求（一）基本原则（二）受试物（三）动物种属（四）性别和动物数（五）给药途径（六）剂量选择（七）幼龄动物起始年龄和给药期限（八）观察指标（九）毒代动力学（TK）检测（十）同窝幼仔的分组考虑（十一）试验结果评价五、儿科药物研发中的一些特殊情况（一）儿科专用/先是儿科药物（二）抗肿瘤药（三）生物制品六、参考文献一、概述支持儿科用药开发的非临床研究的主要目的是为了获得不同于成年研究中所发现的潜在安全性特性的信息。
常规的药物开发程序中，一般由成年动物非临床试验数据支持成人临床试验，使用成人临床试验的安全性数据支持药物在儿童患者中应用，但是，这种研究方式并不总是能评估药物对儿童人群特定发育过程的可能影响。
与成人用药比较，儿童患者的发育过程可能会对药代动力学、药效学和毒性产生不同的影响。
另外，有些不良影响难以在临床试验中或通过常规的上市后监测数据来发现。
幼年动物试验可帮助确定在常规毒性试验中未能充分评估的、在儿童临床试验中不能充分且安全地进行评估的出生后发育毒性。
幼龄动物毒理学试验，简称幼龄动物试验（juvenile animal study，JAS），主要目的是评估受试物对幼龄动物的生长和发育的作用，是否有与受试物相关的新的/独特的毒性发现或与年龄有关的敏感性差异，用于支持儿科人群进行临床试验。
本指导原则主要阐述拟用于儿童患者药物的非临床安全性评价的作用和时间安排，并提供幼龄动物毒理学试验的一些建议。
本指导原则适用于中药、天然药物、化学药物；生物制品借鉴参考。
成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则(2017年第79号)
附件成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则1 概述目前，全球儿科人群药物超说明书使用现象普遍，我国也不例外。
其主要原因包括在儿科患者（以下简称患儿）开展临床试验存在的特有伦理挑战(如安慰剂的使用)、实际操作困难（如疗效评估、研究中需要为患儿提供特殊保护）、生长/发育显著差异等，使得开展儿科人群药物临床试验的难度远远大于成人。
基于上述原因，难以通过大规模确证性临床试验获得患儿的研究数据，支持其用于每个特定年龄阶段的安全性和有效性。
从伦理学考虑，采用新技术和建立新方法，减少不必要的儿科人群药物临床试验，有利于儿科人群的痛苦最小化。
因此，最大程度利用已有数据，尽可能减少儿科人群药物临床试验受试者数量，通过数据外推来完善和丰富儿科人群用药信息，指导临床用药，是提高保证患儿用药安全有效的最有效途径之一。
通常情况下，数据外推主要针对有效性数据，以获得明确的剂量。
但在一些情况下，应充分考虑药物对不同年龄阶段儿科人群的安全性，特别是与生长发育相关的远期安全性。
本指导原则仅适用于已有中国成人数据的产品外推至中国儿科人群，无中国成人数据产品的外推不在本指导原则中体现。
考虑到目标人群、治疗领域和药物性质的差异，数据外推方法有—1 —其多样性和灵活性，本指导原则仅提出数据外推的一般要求。
鼓励研发企业在儿科人群用药开发的早期阶段就数据外推与监管部门进行沟通。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，供研发企业参考，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善。
应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则，如《儿科人群药物临床试验技术指导原则》《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》等。
2 概念外推的方法已广泛应用于药物开发领域，如体外实验或动物试验数据外推至人体试验，以确定人体首次剂量及预测有效剂量；健康志愿者药代动力学数据外推至患者人群；相同机制药物或类似机制药物之间药效学数据外推等。
儿科人群临床药理学研究基础知识
《儿科用药非临床安全 性评价指导原则》
《成人用药数据外推至儿科人群《真实世界证据支持儿童药物 的技术指导原则》 研发与审评的技术指导原则》
研究《《究技儿儿术技科科指用术人导药指群原临导药则床原》代药理则动学》力研学
目的：促进研发，提供方法和思路
3
指导原则
4
目录
儿科人群特点
基本原则及考虑
临床药理学应用
7
儿科人群特点
分布 药物的分布可能受体内组分比例如身体总含水量及脂肪组织总量变化的影响。 血浆蛋白结合率和组织结合率也发生改变，这些都可能会影响药物的分布。
8
儿科人群特点
代谢 药物代谢的主要器官是肝脏，此外血液、胃肠道壁、肾脏、皮肤等器官也可同时 参与药物代谢。机体发育导致代谢能力改变，会影响药物的吸收和清除。 机体发育会导致药物代谢的变化，一般药物在儿科人群体内通过氧化、还原、水 解等代谢途径可能会形成与在成人体内相同的活性代谢物，但是由于儿科人群的 药物消除器官的成熟程度与成人可能不同，原药代谢的速率和代谢物形成的速率
儿科人群临床药理学研究
背景
重要且特殊的人群，我国14岁以下的儿童可约达总人口 的20%
儿童不是成人的缩小版：解剖、生理结构、器官 功能（如：肝脏、肾脏）与成人有差异 批准用于儿科人群滞后于成人 原因：开展儿科人群临床试验困难。 如伦理学考虑、受试者招募难，样本采集难等。此外 儿童处在生长发育的阶段，生理机能变化大，在不同 年龄段差异显著，在疾病和进展方面也表现出一定的 差异。
16
临床药理学应用 优化试验设计
样本量 密集采血， NCA法 popPK法： 需考虑样本量 同时样本采集的时间点也是关键
-Clarification on Precision Criteria to Derive Sample Size When Designing Pediatric Pharmacokinetic Studies ，Yaning
儿科人群药物临床试验技术指导原则(+征求意见稿)
第31卷第16期2015年8月（总第198期）【编者按】临床上儿科超说明书用药极为普遍，如何使儿童安全、有效用药是药物研发领域的热点，但是规范与推动儿科药物临床试验是一项全球性的难题。
儿科人群的生理机能与成人相比具有其特殊性，因此，儿科人群药物临床试验相比于成人临床试验面临更全面和更完善的方案设计和可操作要求。
近些年来，美国和欧盟已陆续颁布了针对儿科人群药物临床试验的指导性建议，加强对其试验过程的规范力度；但是在我国，目前颁布的与药物临床试验相关的法律法规或指南要求中，尚并未专门针对儿科人群药物临床试验提出具体的指导建议。
2015年8月4日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布了《儿科人群药物临床试验技术指导原则》征求意见稿。
这是我国药品监管部门首次专门针对儿科人群药物临床试验提出的指导性建议。
该指导原则制订的目的是进一步规范我国儿科人群药物临床试验设计，提高试验质量，使试验数据能充分地支持儿科药物上市，同时避免不必要的重复试验。
该指导原则为国内儿科药物研发企业及儿科药物临床试验机构提供了可参考的临床试验基本原则和操作指南。
儿科人群药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）Guidance for Clinical Trials of Pediatric Population （Draft ）于2015年8月5日摘自：国家食品药品监督管理总局网站《儿科人群药物临床试验技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京100038）（Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ）关键词：儿科；药物临床试验技术指导人群DOI ：10.13699/ki.1001－6821.2015.16.041中图分类号：Ｒ954文献标志码：C文章编号：1001－6821（2015）16－1696－051概述儿科人群不能被看作成人的缩影。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则儿科人群的药物临床试验需要遵循一系列的技术指导原则，以确保试验的科学性、安全性和伦理性。
以下是一些重要的原则：1.儿童试验具有困难性，需特别关注安全性：在药物试验中，儿童往往比成人更容易受到药物的影响，具有更高的药物代谢速率和更弱的药物解毒能力。
因此，在设计儿童试验时，必须特别注重药物的安全性，确保所使用的剂量对儿童来说是合适的，并仔细监测不良反应。
2.根据儿童发育阶段设计试验方案：儿童的生长和发育是一个渐进的过程，不同年龄段的孩子在生理和心理方面都存在着差异。
因此，在设计试验方案时，需要根据不同年龄段的儿童进行分组，并根据他们的发育特点进行相应的调整。
3.充分保护儿童的权益：儿童是一个特殊的人群，需要特别的保护和照顾。
在药物试验中，必须严格遵循伦理原则，确保试验的目的和利益是符合儿童权益保护的原则的，并经过相关的伦理审查机构的批准。
4.审慎选择试验目标和终点：儿科临床试验的目标和终点应该是与儿童相关的临床指标，如疾病的症状缓解、生长发育等。
此外，还需要评估药物的安全性和耐受性，以适应不同年龄段的儿童。
5.遵循儿童试验的道德和科学原则：在儿科临床试验中，应遵循诸如随机化、双盲、安慰剂对照等科学原则，以确保试验结果的可靠性和有效性。
同时，还需要遵循相关的伦理原则，尊重儿童和家长的主观意愿，并为他们提供充分的知情同意。
6.多学科合作：儿科临床试验需要多学科的合作，包括儿科医生、药剂师、药理学家、统计学家等，以确保试验设计和实施的科学性和可行性。
7.积极开展儿童药物研究：儿童是一个独特而重要的人群，但由于种种原因，他们经常被忽视在药物研究中的地位。
为了满足他们在治疗上的需求，需要积极开展针对儿童的药物研究，改善儿童的用药安全和有效性。
总之，儿科人群药物临床试验需要严格遵守上述的技术指导原则，以确保试验的科学性、安全性和伦理性。
只有这样，我们才能为儿童提供更好的药物治疗。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则儿科药物临床试验是针对儿童特殊生理和病理状态的要求进行研究的过程。
儿童在动态生长发育的过程中，其代谢、药物代谢和排泄系统功能均不同于成人。
因此，儿童药物临床试验必须依据儿童所需的特殊临床数据和信息进行实施，以确保儿童用药的安全性和有效性。
1.研究设计不同于成人。
儿科药物临床试验的研究设计要考虑到儿童的可接受性和个体差异。
对于不同年龄段儿童的研究，应把握儿童生理发育特点，采用合适的药物剂量、给药途径和给药时间等，不得将成人剂量直接套用到儿童身上。
此外，必须更加严格的界定入选与排除标准以及评价指标，可以采用临床研究网络平台提高研究效率。
2.确保试验质量。
儿科药物临床试验在研究过程中应确保试验质量稳定，减少误差。
需根据儿童生长发育特点的不同，确保服药次数和剂量都是符合儿童特征的。
在严格执行试验随访和监测的过程中，尽可能避免试验过程中出现因给药不当或测量误差导致的患者不良反应或其他失败的情况等。
3.监测安全性。
儿童用药安全问题在试验设计的初期便要被认真考虑。
此外，应制定严格的药物辅助治疗的标准与方式，避免药物副作用的发生。
另一方面，在进行药物试验的不同阶段，应及时地记录患者的安全信息，确保试验的安全性。
4.完善实施过程监管。
儿科药物临床试验期间需要建立健全的监管体系，确保试验过程和结果的准确性。
相应的监管部门需对试验组织体进行实名审核，确认其合法性与安全性。
对于试验药物的申请、贮存、运输和处置等涉及到药物的环节，须建立相应的制度与规范。
最后，对试验中出现的突发事件或不良反应也需要记录与报告。
总之，儿童用药的特殊性决定了儿童药物临床试验过程中需要如上指导原则的采用，以保证试验具备良好的科学性、安全性、质量控制、道德性和应用价值。
实现儿童药物的安全有效应用是当前医学所关注的重大问题，相信在相关部门和人员共同努力下，儿童药物临床试验能够更好地实现良性发展。
儿科用药临床药理学研究技术、儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(试行)
儿科用药临床药理学研究技术指导原则.pdf儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）.pdf附件国家药品监督管理局药品审评中心2020年12月一、概述 (2)二、研究内容及特点 (3)三、主要应用 (5)（一）数据外推 (5)（二）无法外推 (6)四、研究方案设计要点 (7)（一）剂量确定 (7)（二）受试者样本量 (8)（三）生物样本采集 (8)（四）协变量 (9)五、其他考虑 (10)六、参考文献 (10)一、概述儿科人群临床药理学（pediatric clinical pharmacology）是临床药理学的一个重要分支。
其研究对象为未成年人，一个生长发育处于动态变化的群体，解剖、生理结构和脏器功能与成人差异较大，不同年龄阶段（新生儿期、婴幼儿期、儿童期、青少年期）有不同的解剖学和生理学特点。
儿科人群的临床药理学研究，通常需收集不同年龄段的药代动力学（PK）、药效动力学（PD）及其影响因素数据，支持最优剂量的探索与确定，支持儿科人群临床治疗方案的制定，以及安全性、有效性评估。
由于儿科人群临床研究的特殊性，如伦理学考虑、实际操作困难等，较难按照成人药物研发的一般步骤开展临床试验。
定量药理学的方法能够通过整合利用已有临床研究信息（如儿科人群生理特征、成人临床研究数据等），为儿科人群用药提供依据，同时又可避免不必要的临床研究。
本指导原则适用于化学药品、生物药物的研发。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，供研发企业参考，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
应用本指导原则时，可同时参考人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和其他已发布的相关技术指导原则，如《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》、《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》和《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则》等。
二、研究内容及特点儿科人群临床药理学研究内容与一般临床药理学的研究内容相同，然而儿科人群的临床药理学研究具有其特点。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则1、概述儿童不就是成人的缩影。
儿科人群的脏器结构与生理功能与成人不同,即使在儿科人群的不同年龄段,其躯体与心理特征也存在一定差异,难以利用成人临床试验数据证明儿科人群用药的安全性与有效性,甚至在同属儿科人群范围内,多数情况下也不能完全由大年龄段人群的数据直接推导于小年龄段人群,特别就是新生儿。
对于支持批准用于特定年龄段儿童的药品,应有相应的儿科人群临床试验数据予以支持。
因此,规范儿科人群药物临床试验的关键环节,对于保护受试者的权益,获得质量良好的研究数据,确保儿科患者用药的有效性与安全性十分重要。
另一方面,与成人临床试验相比,儿科人群临床试验在伦理学考虑、入选操作与评价方法等诸多方面具有特殊性,并存在一定的困难,特别在儿科患者中开展大规模的临床试验难度更为突出。
因此,充分利用已有的成人研究数据,采用新的研究方法,例如基于模型与模拟等,按照数据特征的同质性从成人向目标儿科人群逐步外推,可以最大程度减少儿科人群不必要的重复研究,获得最大信息量的知识,用于支持全面的科学评价。
为此,我们制定本指导原则,阐述了开展儿科人群药物临床试验的特殊关注,说明了新研究方法的应用,提出了从成人数据向儿科人群数据外推的原则与要求,以及针对儿科临床试验设计中常见问题的考虑并进行了系统分析。
力求通过本指南的制定,进一步规范我国儿科人群药物临床试验,提高研究质量,为我国儿科人群用药的有效性与安全性提供更加充分可靠的数据支持。
本指导原则适用于我国研发用于儿科人群新药(包括已上市药物增加儿科适应症)的临床试验。
参考本指导原则时,应同时结合药物临床试验质量管理规范(GCP)、人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)与国内外其她相关指南要求。
本指导原则不具有强制性的法律约束力,仅代表药品监管部门当前的观点与认识,根据科学研究的进展不断完善本指导原则中的相关内容。
鼓励申办者、研究者与药品监管部门积极沟通与讨论,促进我国儿科药物的研发,满足儿童用药需求。
国家药监局药审中心关于发布《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》的通告
国家药监局药审中心关于发布《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2020.12.31
•【文号】国家药品监督管理局药品审评中心通告2020年第67号
•【施行日期】2020.12.31
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局药品审评中心通告
2020年第67号
国家药监局药审中心关于发布《儿童用药（化学药品）药学
开发指导原则（试行）》的通告
为了进一步促进我国儿童药物研发，满足儿童用药需求，为儿童用药开发提供研发思路和技术指导，药审中心组织制定了《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2020年12月31日附件1：儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）。
《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》(征求意见稿)(共10页)课件
成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局药品审评中心1.概述目前，全球的儿科人群药物超说明书使用现象十分普遍，在我国也不例外。
其主要原因包括儿科患者（以下简称患儿）数量少于成人、在患儿开展临床试验存在特有的伦理挑战、研究中需要为患儿提供特殊保护等等，这些原因使得开展儿科人群药物临床试验的难度远远大于成人。
基于上述原因，难以通过大规模确证性临床试验获得患儿的研究数据，支持其用于每个特定年龄阶段的安全性和有效性。
另一方面，从伦理学考虑，采用新技术和建立新方法，减少不必要的儿科人群药物临床试验，有利于使儿科人群的痛苦最小化。
因此，尽可能减少儿科人群药物临床试验中的受试者数量，最大程度利用已有数据，通过数据外推来完善和丰富儿科人群用药信息，指导临床用药，成为了保证患儿用药安全的重要和必要的途径。
本指导原则重点介绍数据外推的概念和框架，阐述儿科人群药物临床试验数据外推的基本原则和要求，供研发企业参考。
考虑到目标人群、治疗领域和药物性质的差异，数据外推方法具有其多样性和灵活性，本指导原则仅提出数据外推的一般考虑。
鼓励申请人在儿科人群药物开发的早期阶段与监管部门就数据外推进行沟通。
应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）和国内外其他相关指南要求。
本指导原则不具有强制性的法律约束力，仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学研究的进展本指导原则中的相关内容会不断完善。
2.概念外推的方法已广泛应用于药物开发领域，如动物试验数据外推至人体试验以确定首剂量、健康志愿者药代动力学数据外推至患者人群、相同机制药物或类似机制药物之间药效学数据外推等。
本指导原则中的数据外推通常是指：通过科学的研究方法，将已知人群的研究信息和结论，扩展到未知人群（目标人群）从而减少在未知人群开展不必要的研究。
儿科人群药物临床试验所使用的数据外推的主要原理是出于伦理学和效率方面的考虑，避免在目标人群开展不必要的研究，从而减少伦理学担忧，并将资源分配到最需要开展研究的领域。
《儿童用药口感设计与评价的指导原则(公开征求意见稿)》
（征求意见稿）2022年6月目录一、概述 (3)二、口感设计与评价的总体原则 (4)（一）良好口感设计 (4)（二）评价结论的外推 (5)（三）与常规开发流程的关系 (6)三、口感设计与评价的基本思路 (6)（一）准确把握目标治疗人群特征和临床应用条件 (6)（二）合理安排研究时机与过程 (7)（三）不同剂型的口感特点及评价思路 (9)（四）调制口服固体制剂的评价考虑 (11)四、口感评价相关的研究方法 (12)（一）易吞咽性评价方法 (12)（二）适口性评价方法 (14)1．药学掩味技术 (14)2．体外味觉评价 (15)3．动物偏好实验和短暂摄取味觉测试 (16)4. 成人口尝试验 (16)6．临床试验中依从性和觅药行为评价 (19)五、参考文献 (20)一、概述1口服给药是目前临床最常用的给药方式，除吞咽困难情2况之外，口服也常是临床首选的给药方式。
口感是影响口服3制剂临床应用的因素之一，不良口感可能对患者的服药依从4性产生影响，导致理想治疗效果难以达到或维持，还有可能5导致体内药物暴露量不稳定，从而带来安全性隐患。
因此，6口感评价通常作为药品研发环节中的一项特殊研究内容。
7口感并非儿童用药所特有的评价内容，所有通过口服途8径给药的制剂均应考虑其口感问题，特别是那些将被用于慢9性疾病长期治疗的药品。
但是，儿童因其生理和心理发育特10点，在不良感觉的耐受性方面有别于成人，口感不佳所导致11的不良用药行为风险也相应增高，因此，相比于成人用药，12儿童用药口感评价具有更强的临床意义与价值，也逐渐成为13该类药品临床价值综合评价的重要内容。
14在2020年12月发布的《儿童用药（化学药品）药学开15发指导原则（试行）》中，就儿童患者对制剂的可接受性进行16了阐述，提出了口感评价在儿童用药研制中的重要意义。
为17进一步明确相关研究要求，制定本指导原则。
18在本指导原则中，将“口感”界定为与制剂的剂型、质19地、容积或体积（大小和形状）、气味、味道、余味等相关，20涉及易吞咽性和适口性两个核心评价维度。
真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)2020
2020年8月一、概述 (3)二、真实世界研究与传统的随机对照临床试验的区别及合理整合 (4)三、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的常见情形 (6)（一）批准用于我国儿童的新活性成分药品的上市后临床安全有效性研究 (6)（二）境外已批准用于成人和儿童、我国已批准用于成人的药品，采用数据外推策略申报用于我国儿童 .. 7（三）我国上市的临床常用药品，使用超说明书用药数据支持适应症扩展至儿童应用 (8)（四）罕见病 (9)（五）其他情形 (9)四、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的案例 (9)（一）案例1 (9)（二）案例2 (10)五、需要注意的问题 (11)六、参考文献 (12)一、概述通常，药物研发需要在目标治疗人群中开展设计科学和良好控制的研究，用以评价药物的有效性和安全性。
儿童药物研发遵循同样的原则，也需要通过适当的研究数据支持药物在目标年龄段儿童患者中的合理使用。
然而，在实际操作中，按照传统临床试验的设计和研究方法，以儿童为受试者的试验与成人试验相比，面临更多困难与挑战。
儿童临床试验常常难以开展或进展缓慢，导致药物在儿童中使用的有效性和安全性评价证据不足，从而影响儿科临床中药品的可及性和使用规范性。
因此，如何利用新的研究方法获得药物在儿童中合理使用的证据，是各国药品监管机构、制药工业界和学术界深入交流与探讨的问题。
真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）作为新研究方法中的一种，已逐步用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应症、完善儿童剂量方案等提供支持。
人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）于2017年8月18日发布了ICH E11 补充文件：用于儿科人群的医学产品的临床研究（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11（R1）），文中介绍了真实世界研究在儿童药物研发中的应用。
CDE征求意见的模型引导的药物研发（MIDD）是什么
CDE征求意见的模型引导的药物研发（MIDD）是什么文章来源于微信公众号智药邦（ID：PHAIMUS）模型分析技术在许多行业应用广泛。
同样地，在制药行业中也有很多应用。
本文将从政策情况、概念、在制药行业中的应用、范式、挑战和机遇等方面，来介绍模型引导的药物研发(MIDD)。
01MIDD国内外政策情况简介本月初，为了引导MIDD在药物研发领域中的合理使用，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布了《模型引导的药物研发技术指导原则(征求意见稿)》。
在(原)国家食品药品监督管理总局发布的指导原则中，《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则》等指导原则推荐使用MIDD相关方法。
在美国，MIDD于2017年被PDUFA VI (处方药使用者付费法案第六次修订版)正式认定为是高效和有效药物开发的重要推动因素，并被纳入PDUFA VI在2018-2022财政年度的绩效目标和流程。
根据PDUFA VI，美国食品药品监督管理局(FDA)已经在2018年4月启动了一项会议试点计划，使药物开发人员和FDA审查人员能够直接参与在药物开发中使用MIDD方法的讨论。
FDA着力将MIDD整合到更多的药物应用中。
后续FDA计划发布关于MIDD的指南草案或修订相关的现有指南，酌情制定或修订MIDD相关政策和标准操作手册。
在欧洲，欧洲制药工业和协会联合会(EFPIA)于2016年发布了模型引导的药物发现和研发(MID3)白皮书。
白皮书阐述了MID3如何提高药物研发效率，并介绍了MID3的实施前提和策略、挑战和机遇，以及具体操作方法。
那么，什么是MIDD呢？02MIDD的概念和种类MIDD即模型引导的药物研发(Model-Informed Drug Development)，通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，来指导新药研发和决策，是一个旨在提高决策质量、效率和成本效益的、用于预测和外推的定量框架。
模型引导的药物研发技术指导原则
模型引导的药物研发技术指导原则（征求意见稿）2020年07月目录一、概述 ....................................................... 错误!未定义书签。
二、基本理念............................................... 错误!未定义书签。
三、模型分析在药物研发中的应用.......... 错误!未定义书签。
四、用于模型分析的数据来源和质量 ..... 错误!未定义书签。
五、模型分析的实施................................... 错误!未定义书签。
（一）质量控制 ..................................... 错误!未定义书签。
（二）模型假设 ..................................... 错误!未定义书签。
（三）模型验证 ..................................... 错误!未定义书签。
（四）基于模型的分析计划................. 错误!未定义书签。
（五）基于模型的分析报告................. 错误!未定义书签。
六、监管考虑............................................... 错误!未定义书签。
七、参考文献............................................... 错误!未定义书签。
模型引导的药物研发技术指导原则1（征求意见稿）2一、概述3模型引导的药物研发（Model-Informed Drug 4Development, MIDD）通过采用建模与模拟技术对生理学、5药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，从而指导6新药研发和决策。
7建模与模拟技术已在国际上应用于药物研发的多个阶8段，可在药物研发的多个关键决策点发挥重要作用，国内在9此方面的应用尚处于起步阶段。
真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则解读版
RWS
• 针对预设的临床问题 • 在实际医疗环境中收集研究人群数据 • 经过数据筛选处理等 • 形成评估药物/治疗方法实际临床获益风险的证据 • 支持预设临床问题的解答
RCT
• 评估药物安全有效性的“金标准” • 严格控制试验条件 • 随机化分组 • 尽可能减少其他因素影响 • 较高的证据可靠性
• 人群代表性 • 结果的外推性 • 罕见/长期安全性探索 • 无法开展的情形 • ……
儿
（2020年第51号）
童
儿科人群药物临床试验技术指导原则 （2016年第48号）
注意缺陷多动障碍（ADHD）药物临床试验技
用
术指导原则（2021年第37号）
药
成人用药数据外推至儿科人群的技术指导 原则（2017年第79号）
治疗儿科动脉性肺动脉高压药物临床试验技术
研
指导原则（2022年第8号）
评
ICH S11：支持儿科
如何正确理解 RWS
RWS = 观察性试验？ RWS = 不需要对照？ RWS = 上市后研究？ RWS = 降低研究要求？ RWS可以替代RCT ？
遇到RWS问题 怎么办
参考类似经验 利用学术资源 积极沟通交流 决策思路共识化 试验设计差异化
如何正确理解 RWS
RWS = 观察性试验？ RWS = 不需要对照？ RWS = 上市后研究？ RWS = 降低研究要求？ RWS可以替代RCT ？
时效性、经济性、可外推性
• 2017年8月18日，ICH • E11（R1） • 提及“RWS可以用于儿童药研发”
• 2017年8月18日，ICH • E11（R1） • 提及“RWS可以用于儿童药研发”
• 2020年1月7日，NMPA • 《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》 • 明确指出“利用RWS是儿童药研发的一种策略”
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成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局药品审评中心1.概述目前，全球的儿科人群药物超说明书使用现象十分普遍，在我国也不例外。
其主要原因包括儿科患者（以下简称患儿）数量少于成人、在患儿开展临床试验存在特有的伦理挑战、研究中需要为患儿提供特殊保护等等，这些原因使得开展儿科人群药物临床试验的难度远远大于成人。
基于上述原因，难以通过大规模确证性临床试验获得患儿的研究数据，支持其用于每个特定年龄阶段的安全性和有效性。
另一方面，从伦理学考虑，采用新技术和建立新方法，减少不必要的儿科人群药物临床试验，有利于使儿科人群的痛苦最小化。
因此，尽可能减少儿科人群药物临床试验中的受试者数量，最大程度利用已有数据，通过数据外推来完善和丰富儿科人群用药信息，指导临床用药，成为了保证患儿用药安全的重要和必要的途径。
本指导原则重点介绍数据外推的概念和框架，阐述儿科人群药物临床试验数据外推的基本原则和要求，供研发企业参考。
考虑到目标人群、治疗领域和药物性质的差异，数据外推方法具有其多样性和灵活性，本指导原则仅提出数据外推的一般考虑。
鼓励申请人在儿科人群药物开发的早期阶段与监管部门就数据外推进行沟通。
应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）和国内外其他相关指南要求。
本指导原则不具有强制性的法律约束力，仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学研究的进展本指导原则中的相关内容会不断完善。
2.概念外推的方法已广泛应用于药物开发领域，如动物试验数据外推至人体试验以确定首剂量、健康志愿者药代动力学数据外推至患者人群、相同机制药物或类似机制药物之间药效学数据外推等。
本指导原则中的数据外推通常是指：通过科学的研究方法，将已知人群的研究信息和结论，扩展到未知人群（目标人群）从而减少在未知人群开展不必要的研究。
儿科人群药物临床试验所使用的数据外推的主要原理是出于伦理学和效率方面的考虑，避免在目标人群开展不必要的研究，从而减少伦理学担忧，并将资源分配到最需要开展研究的领域。
3.框架数据外推包括外推假设、外推计划、外推分析，以及减低不确定性及风险等几个主要要素，外推假设、外推计划和外推分析是一个序贯且循环往复的过程。
这个过程贯穿儿科人群药物开发的整个生命周期，包括上市前和上市后阶段。
3.1建立外推假设整合已知数据，评价已知人群与目标人群的相似性和差异点，借助建模模拟的方法，明确提出外推假设，获得预测指标。
“已知数据”的来源包括体外试验、动物实验、临床试验、流行病学研究、临床观察性研究、类似药物研究、文献等。
评估“相似性”的考虑点包括疾病相似性（病因、病理生理、临床表现、病程特征等）、人体内药物代谢及作用的相似性（药代动力学、药效学、药理作用机制等）、临床有效性和安全性评价指标的相似性及标准一致性等。
通常，预测人群间的相似度越高和预测准确度越高时，外推的可能性越大，所需额外研究数据的必要性越低。
相反，如果预测人群间的相似度越低或难以预测，或者，预测准确度的影响因素越多或影响因素较难明确时，外推的可能性越小，所需额外研究数据的必要性越高。
3.2设计外推计划基于外推假设，制订目标人群研究，包括哪些数据可以直接通过外推获得，哪些需要设计简化的临床试验或完整系统的临床试验。
外推计划分为以下三种：完全外推、部分外推和不进行外推。
“完全外推”的外推假设通常需要满足：目标人群与已知人群间具有高度相似性，并且，假设（预测）具有高度准确性。
“部分外推”的外推假设通常需要满足：目标人群与已知人群间具有一定相似性，和/或，假设（预测）具有一定不确定性。
“不进行外推”的外推假设通常需要满足：目标人群与已知人群间不具有相似性，和/或，假设（预测）具有高度不准确性。
3.3实施外推分析解释在目标人群中获得的有限数据，验证外推假设，确证/验证已知人群和目标人群相似性。
如假设未被验证，修改完善建模模拟，调整更新外推假设和外推计划，再进行外推分析。
3.4减低不确定性及风险应充分评价数据外推的可靠性，明确不确定性和风险，提出减低不确定性和风险的策略。
若基于目标人群的验证性数据有限，可能难以在上市前解释这些不确定性和风险，则需要制订上市后研究计划。
4.建模模拟建模模拟（Modeling and Simulation，M&S）是基于数据（体外、动物、临床、文献）、假设（基于数学/统计模型描述数据）、学习（保留与假设相关的信息）、预测（基于假设的数据模拟预测和优化未来的试验结果）和确证（与外部数据比较）的数据模型方法。
建模模拟并不能完全替代儿科人群药物临床试验，应被看作是一种优化方法，用于汇总数据，描述已知人群的特征并量化评估人群间差异，为后续研究决策提供预测证据。
通过建模模拟选择最利于信息获取的试验人群，确定最合理的样本量，预测给药剂量等。
建模模拟的条件很复杂，需要考虑到与目标适应症、目标人群、试验药物相关的各个因素。
需要注意的是，鉴于现有知识理论的不足，对于人体生长发育不同阶段的差异无法做到精确的判断，会给建模模拟带来困难。
在外推假设时需要充分考虑到知识局限性和不确定性对建模模拟数据结果的影响并予以分析。
5.基本原则和要求5.1. 中国成人数据的外推成人临床试验数据的合理使用可以避免不必要的儿科人群临床试验的开展，将有限的儿科人群试验资源合理安排在研究的关键环节。
基于现有认识，成人临床试验数据向儿科人群的外推仅限于疗效数据；而儿科人群安全性数据的获得则需要在儿科人群中开展试验。
决策（或推断）成人临床试验疗效数据能否外推以及如何外推是有科学基础的。
首先，需要对所有可获得的信息和数据进行综合分析，包括不同年龄段人群器官功能的差异及对药理学特征的影响、疾病知识、流行病学情况、非临床实验数据、相同或类似机制药物在成人及儿科人群间的药动学、药效学、临床有效性和安全性差异等。
然后，从以下2个方面进行决策（或推断）：（1）目标适应症的疾病进程和治疗反应在成人和儿科人群间是否相似；（2）药物的体内暴露效应关系（Exposure-Response relationship）在成人和儿科人群间是否相似。
如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均相似，那么，可选择合适的儿科人群开展多剂量的单次给药PK试验，通过药物体内暴露（PK数据）的桥接，从成人剂量外推拟用于儿科人群的剂量。
随后，采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。
存在一种特殊情况，如果（1）和（2）均相似，但药物仅通过局部暴露发挥药效作用且有充分的证据支持拟用于儿科人群的剂量与成人剂量相同时（如局部外用药物），可以不再开展儿科人群的PK试验来探索剂量，仅采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。
如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）相似，（2）不相似或难以确定，那么，可以选择合适的儿科人群开展PK/PD试验，用以揭示该药物在儿科人群的体内暴露效应关系，并与成人的体内暴露效应关系进行比较。
如果证明可以外推，则采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。
如果比较结果提示不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。
如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均不相似或难以确定，不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。
以上方法也适用于决策（或推断）大年龄段儿科人群的药物临床试验数据向低龄儿科人群的外推。
5.2. 国外儿科人群数据的外推在国外已有儿科人群药物临床试验数据的情况下，首先应评价不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等是否存在差异；在此基础上，评价国内外成年患者试验数据中，重点针对种族差异进行评价，包括是否存在临床药理学和治疗学（医疗实践、安全有效性数据）等方面的差异，如在上述各方面差异性比较中有充分证据表明不存在显著差异，可以沿用国外儿科人群药物临床试验数据。
5.3. 已有文献或其他支持性数据的外推原则上，前瞻性研究是作为制定和完善说明书的重要依据。
但就儿童用药而言，有一些药物已在儿科人群的临床实践中广泛超说明书使用。
这些广泛超说明书使用的儿童用药通常都可以查询到大量国内外临床应用的文献，包括研究者发起的各类研究，有的儿童用药信息已被纳入临床用药指南，有的已被制定成为专家共识。
此类已有大量相关文献信息的药物，在采用已有信息作为修订、完善说明书中儿科人群用药信息的主要依据时，应按照回顾性数据汇总分析的方法和标准进行研究和评价。
对于多个独立开展的各类研究结果进行文献汇总和分析时，应采用Meta分析的方法。
目前，Meta分析方法已建立针对多个不同来源数据（包括文献数据的汇总分析以及将该分析作为关键性证据）的体系。
虽然，与前瞻性研究的提出假设、再验证假设的过程相比，回顾性研究在客观性和稳健性方面存在不足，但在一些特定情况下，例如对于难以实施大规模确证性研究的儿科用药，通过Meta分析的方法，采用系统的回顾性研究，仍可以形成较为确定和可靠的结果，用于支持说明书的完善和修订。
在采用Meta分析时，应严格按照Meta分析方法学的要求，预先制定分析计划，全面和系统地收集所有相关研究的信息，并逐个进行严格的评价和分析，根据每个研究的质量不同分别进行处理，再用定量合成的方法对资料进行统计学分析，最终得出综合的结论。
同时，在针对每个临床试验进行评价时，除关注研究设计的质量，还应考虑数据质量，保证纳入分析的数据具备真实可靠性和完整性。
英文缩写[5] 儿科人群药代动力学研究技术指导原则, CFDA-CDE, 2014年7月11日发布.[6] 儿科人群药物临床试验技术指导原则, CFDA-CDE,2016年3月7日发布.。