硬膜外分娩镇痛所致产时发热的研究进展(全文)

硬膜外分娩镇痛所致产时发热的研究进展

近年来我国大力推广分娩镇痛活动，由于具有镇痛效果好、安全性高等特点，硬膜外分娩镇痛开展比例较前大幅提高，但硬膜外分娩镇痛会导致产妇体温升高甚至发热，这个现象早在1989年由Gleesson 等报道。硬膜外分娩镇痛所致产时发热体温没有明确界限，大多临床研究以体温≥38℃或37.5℃定义其标准，发生率约为15%～25%，但具体机制仍不十分明确。本文就近年来国内外关于硬膜外镇痛所致产时发热（ERMF）的发生原因、对产妇和新生儿的影响，以及如何预防和处理ERMF进行综述。

1.ERMF的发生机制

虽然已经认识到产时发热和硬膜外镇痛之间存在关联，但ERMF 的发生机制尚不明确，多认为与硬膜外阻滞后产妇体温调节功能失衡、无菌性炎症反应、硬膜外镇痛药物等有关，也有部分研究认为，在排除绒毛膜羊膜炎等宫腔感染的前提下，入院时体温偏高、产程过长、频繁的宫颈检查、硬膜外置管穿刺创伤等也会导致ERMF。

1.1体温调节功能失衡

在普通外科手术中，椎管内阻滞使被阻滞区域血管扩张，热量从核心分配到外周，使患者体温下降，但产妇接受硬膜外镇痛后常出现体温升高。体温的变化受环境温度、机体散热和产热三方面影响。但是在相同温度的环境里，硬膜外镇痛的产妇发热率仍高于未分娩镇痛的产妇，由此可见，环境温度并非导致ERMF的直接因素。

硬膜外分娩镇痛可能会改变散热机制，硬膜外镇痛后，宫缩痛导致的产妇过度通气明显减少，呼吸道散热减少。但Kodali等最近测量了接受硬膜外镇痛的足月产妇的每分通气量（MV）、呼吸频率（RR）和潮气量（TV），研究发现硬膜外镇痛后30min、2、4h的累积每分通气量均有明显下降，但通气量的变化与产妇体温变化关联性较弱。交感神经阻滞导致体温调节性出汗阈值升高，出汗散热减少。被阻滞平面以上血管代偿性收缩，减少了散热。以上因素综合作用，机体产热多于散热，表现为产妇发热。

1.2无菌性炎症反应

由促炎细胞因子介导的无菌性炎症机制是目前主流观点。ERMF 缺乏病原微生物感染证据，选择硬膜外分娩镇痛的产妇血清中感染指标降钙素原（PCT）水平无明显升高[6]，提示ERMF并非感染所致。即使在没有感染的情况下，临产产妇血液循环中及胎膜和蜕膜处也有炎细胞浸润、促炎因子分泌增加，主要为白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）等内源性致热因子，提示妊娠的炎症状态可能是ERMF发生的基础。

一项纳入118例初产妇的研究发现，产程进入活跃期后血中中性粒细胞比例、IL-6、IL-10水平较临产前明显增加。这些研究表明，IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性细胞因子和CD3+、CD4+、CD8+等免疫调节分子在分娩过程中产生增加，以发动及适应分娩。由此可推断，ERMF的发生可能是由于硬膜外镇痛后，产妇炎症状态被进一步激活放大，释放更多IL-6、TNF-α等发热介质。

1.3局麻药作用

局麻药也可能参与了ERMF的发生。硬膜外阻滞常用的布比卡因具有免疫调节作用，可以抑制中性粒细胞的移动、吞噬、趋化作用引起细胞凋亡，诱发炎症。最近一项研究发现，布比卡因通过减少caspase-1活化、抑制IL-1ra的释放，从而促进IL-1释放促进ERMF发生。

Wohlrab等研究发现，罗哌卡因通过激活Akt、p38丝裂原活化蛋白激酶通路、NF-κB等不同信号通路导致人脐静脉内皮细胞和和胎盘滋养层细胞的细胞损伤凋亡，IL-6、IL-8和PGE2释放增加，参与了ERMF 的发生。不同种类的局麻药可能存在不同的作用机制，局部麻醉药物在炎症生物学及免疫调节等方面的作用机制还需更多的研究。

Zhou等认为使用较低浓度罗哌卡因有利于降低ERMF的发生，并且发现低浓度局麻药组产妇体内的IL-6、TNF-α浓度水平较低。低浓度局麻药可能对炎症反应的刺激较弱，因此产妇发热率更低。还有研究认为，与持续输注相比，硬膜外间断给药能降低分娩镇痛期间的发热率，推测可能与给药间歇时机体散热功能部分恢复有关。未来仍需要大量的临床研究为选取更合适的局麻药、给药浓度及给药方式提供科学依据，以降低ERMF的发生率。

2.ERMF的不良影响

2.1对产妇的影响

ERMF难以短时间内与真正的感染性发热鉴别，尤其是宫内感染。这将会改变医疗护理行为，增加医疗成本，医护人员会更积极地进行

血培养、检测感染指标、胎盘病理检查及应用抗生素等，以排除宫腔感染。为了尽快结束产程使胎儿脱离高温环境，产科医师可能会更多地采取剖宫产和器械助产。

Burgess等通过一项回顾性队列研究比较了发热组和未发热组产妇的剖宫产率，两组剖宫产率分别为42.6%和23.2%，产时发热与剖宫产显著相关（OR=2.75，95%CI=1.51～5.01，P=0.001），并且发现产时发热的持续时间与产妇综合不良结局发生率（包括剖宫产、产程延长、住院时间延长、胎盘滞留等）呈正相关。以上结果表明，母体发热会改变临床管理方式，增加剖宫产率和器械助产率，增加产妇的抗生素暴露及不必要的检查，延长住院时间。

2.2对新生儿的影响

胎儿未娩出时，主要通过胎盘循环散热，宫腔温度升高使胎儿耗氧量增加，增加了宫内窘迫的风险。产时发热可能影响新生儿中枢神经系统。研究发现，产时体温升高（＞37.5℃）与新生儿短暂的不良反应有关（包括胎儿低肌张力、需要辅助通气、Apgar评分＜7分，及早期不明原因的癫痫发作），随着母亲体温的升高，这些不良后果的发生率显著增加，体温＞38℃的母亲所产婴儿出现以上不良状态的风险增加了2~6倍。

有学者通过建立临产妊娠大鼠非感染性发热模型，发现临产大鼠体内注射IL-6，可诱导大鼠短期非感染性体温升高，所生产的小鼠海马齿状回的神经元增殖，小胶质细胞激活率明显升高，且脑组织有更明显的红肿等炎症表现。小胶质细胞活化与很多神经退行性疾病和精

神障碍疾病有关。

未来需要对新生儿神经系统发育、行为测试等方面进行长期随访研究，确定产时发热是否会对胎儿神经系统造成持久性伤害。产时发热可能影响对新生儿的管理。产时发热是新生儿早发败血症的高危因素，产科医师可能会更多地对新生儿进行脓毒症检查和抗生素治疗。一项包含2360名低风险初产妇的回顾性研究，比较了产时发热和非产时发热的两组产妇，研究发现母体产时发热增加了新生儿抗生素的使用和NICU转入率，OR值分别为1.89（95%CI=1.45～2.46）和2.06（95%CI=1.47～2.79），转入NICU的主要原因是为了排除新生儿是否有败血症。这无疑增加了医疗成本，并且增加了新生儿接受侵入性检查的风险，延长新生儿住院时间，并且长远来看，新生儿使用抗生素与坏死性小肠结肠炎和肠道微生物群改变有密不可分的关系。

未来应谨慎将母体产时发热作为新生儿应用抗生素的指征，标准化新生儿败血症评估标准，以减少低感染风险的新生儿抗生素暴露。

3.ERMF的预防及处理

研究者们曾采用多种干预措施来治疗或预防产时发热，但目前尚无较好的方法。ERMF并非感染所致，抗生素治疗并不能降低其发生率。Goetzl等通过一项随机双盲研究发现，静脉应用大剂量甲强龙（100mg/4h）与小剂量甲强龙（25mg/8h）及安慰剂相比，能显著降低产妇发热率（2.0%vs21.8%vs34.0%），但新生儿无症状菌血症发生率增加（9.3%vs0%vs2.1%）。

Riley等研究发现，入院时IL-6水平较高的产妇产时发热的风险