长链非编码RNA 调控脂肪发育与代谢研究进展

生物技术进展２０２０年㊀第１０卷㊀第４期㊀３３３~３３８

ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１

进展评述

Ｒｅｖｉｅｗｓ

㊀收稿日期:２０２０￣０３￣３０ꎻ接受日期:２０２０￣０６￣１６

㊀基金项目:信阳师范学院青年科研基金项目(１９０４７)ꎻ信阳师范学院 南湖学者计划 青年项目(２０１９)ꎮ㊀

联系方式:于树龙Ｅ￣ｍａｉｌ:ｙｕｓｈｕｌｏｎｇ９２２＠１６３.ｃｏｍꎻ∗通信作者李岑岑Ｅ￣ｍａｉｌ:ｌｉｃｅｎｃｅｎ２００９＠１２６.ｃｏｍ

长链非编码ＲＮＡ调控脂肪发育与代谢研究进展

于树龙１ꎬ㊀张昊２ꎬ㊀李岑岑２∗

１.信阳师范学院ꎬ河南信阳４６４０００ꎻ

２.信阳师范学院生命科学学院ꎬ河南信阳４６４０００

摘㊀要:长链非编码ＲＮＡ(ｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡꎬｌｎｃＲＮＡ)是一种广泛存在于动植物中㊁长度大于２００个核苷酸且不能编码蛋白的ＲＮＡꎮ近年来ꎬ随着高通量基因组测序技术的不断发展ꎬ研究者们对ｌｎｃＲＮＡ的关注度越来越高ꎬ通过对ｌｎｃＲＮＡ的深入研究ꎬ证实其在细胞分化㊁表观遗传㊁细胞周期调控等众多生命活动中发挥重要作用ꎬ并且很多疾病的发生㊁发展过程都与之相关ꎮ借助于高通量测序或芯片技术ꎬ已经证实许多ｌｎｃＲＮＡ与脂肪组织的生成㊁发育和代谢调控有关ꎬ在脂肪发育的过程中起着重要的作用ꎮ通过对脂肪发育相关ｌｎｃＲＮＡ的研究可以更好地了解脂肪的发育㊁代谢过程ꎬ同时为代谢疾病的临床治疗提供新的方法ꎮ基于此ꎬ对ｌｎｃＲＮＡ作用模式㊁调控脂肪发育以及其对肥胖相关代谢疾病的影响等研究展开综述ꎬ以期为脂肪发育与代谢研究提供理论指导ꎮ关键词:ｌｎｃＲＮＡꎻ脂肪发育ꎻ脂代谢ꎻ肥胖相关代谢疾病ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０２０.００３８

ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＬｏｎｇＮｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｉｎＲｅｇｕｌａｔｉｎｇＦａｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＹＵＳｈｕｌｏｎｇ１ꎬＺＨＡＮＧＨａｏ２ꎬＬＩＣｅｎｃｅｎ２∗

１.ＸｉｎｙａｎｇＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＨｅｎａｎＸｉｎｙａｎｇ４６４０００ꎬＣｈｉｎａꎻ

２.ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓꎬＸｉｎｙａｎｇＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＨｅｎａｎＸｉｎｙａｎｇ４６４０００ꎬＣｈｉｎａ

Ａｂｓｔｒａｃｔ:ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡ(ｌｎｃＲＮＡ)ｉｓａｋｉｎｄｏｆＲＮＡｗｈｉｃｈｉｓｗｉｄｅｌｙｆｏｕｎｄｉｎａｎｉｍａｌｓａｎｄｐｌａｎｔｓꎬｈａｓａｌｅｎｇｔｈｏｆｍｏｒｅｔｈａｎ２００ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓａｎｄｃａｎｎｏｔｅｎｃｏｄｅｐｒｏｔｅｉｎｓ.Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｉｇｈ￣ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｇｅｎｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｈａｖｅｐａｉｄｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｔｏｌｎｃＲＮＡ.Ｔｈｒｏｕｇｈｉｎ￣ｄｅｐｔｈｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｌｎｃＲＮＡꎬｉｔｈａｓｂｅｅｎｐｒｏｖｅｄｔｈａｔｌｎｃＲＮＡｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｍａｎｙｌｉｆｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｓｕｃｈａｓｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃꎬｃｅｌｌｃｙｃｌｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｓｏｏｎꎬａｎｄｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍａｎｙｄｉｓｅａｓｅｓａｒｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｉｔ.Ｗｉｔｈｔｈｅｈｅｌｐｏｆｈｉｇｈ￣ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｏｒｃｈｉｐｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬｉｔｈａｓｂｅｅｎｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈａｔｍａｎｙｌｎｃＲＮＡａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎꎬｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬａｎｄｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｆａｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ.ＴｈｅｓｔｕｄｙｏｆｌｎｃＲＮＡｒｅｌａｔｅｄｔｏｆａｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｃａｎｂｅｔｔｅｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆｆａｔꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ.ＢａｓｅｄｏｎｔｈｉｓꎬｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｏｎｔｈｅｍｏｄｅｏｆａｃｔｉｏｎꎬｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｆａｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｎｃＲＮＡａｎｄｉｔｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｎｏｂｅｓｉｔｙ￣ｒｅｌａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｇｕｉｄａｎｃｅａｎｄｄｉｒｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｆａｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ.

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｌｎｃＲＮＡꎻａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓꎻｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎻｏｂｅｓｉｔｙ￣ｒｅｌａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ

㊀㊀长链非编码ＲＮＡ(ｌｎｃＲＮＡ)在细胞核㊁细胞质及细胞器中均有分布ꎮ通常ꎬｌｎｃＲＮＡ具有异质结构ꎬ可能带有ｐｏｌｙＡ尾巴也可能不带[１]ꎮ其结构与ｍＲＮＡ具有一定的相似性ꎬ但表达水平低于

ｍＲＮＡꎬ序列保守性也相对较差ꎬ许多ｌｎｃＲＮＡ在组织发育过程中具有明显的特异性表达[２]ꎮ相对于同样不编码蛋白质的微小ＲＮＡ(ｍｉｃｒｏＲＮＡꎬ

ｍｉＲＮＡ)ꎬｌｎｃＲＮＡ具有数量多㊁序列长㊁空间结构. All Rights Reserved.

复杂㊁信息含量丰富等特点ꎮ也有研究表明ꎬ有些ｌｎｃＲＮＡ可能具有小的开放式阅读框并且能编码短肽ꎬ这些ｌｎｃＲＮＡ约占总ｌｎｃＲＮＡ的８％[３]ꎮ由于ｌｎｃＲＮＡ的数量和功能等还在不断的研究中ꎬ所以其分类也没有明确统一的标准ꎮ根据基因组中ｌｎｃＲＮＡ在蛋白质编码基因的相对位置及背景ꎬ有些研究者将其分为:基因间ｌｎｃＲＮＡ㊁内含子ｌｎｃＲＮＡ㊁双向ｌｎｃＲＮＡ㊁正义ｌｎｃＲＮＡ㊁反义ｌｎｃＲＮＡ等５类[４]ꎻ而另一些研究者将其分为６类ꎬ把增强子ｌｎｃＲＮＡ也单独归为一类[５]ꎮ起初人们并不重视对ｌｎｃＲＮＡ的研究ꎬ但随着ｌｎｃＲＮＡ位置关系的推导预测与研究的深入ꎬ研究者们发现ｌｎｃＲＮＡ在基因的表达和调控过程中发挥着重要的作用ꎬ参与了生物体基本上全部的生物学过程ꎬ特别是在脂肪发育与代谢的调控过程中扮演着重要的角色ꎬ与肥胖等代谢疾病的产生㊁发展有着紧密的联系[６]ꎮ

脂肪是存在于动植物体中的油性物质ꎬ由脂肪细胞分化而成ꎬ具有储能㊁供热㊁保护内脏器官㊁提供动力等作用ꎬ是生物体的重要组成部分ꎮ但是在人和动物体中脂肪沉积过多会导致肥胖ꎬ影响人类健康以及动物胴体的品质ꎮ随着肥胖人群的不断增多ꎬ人们对于脂肪的形成与调控的具体机制产生了浓厚的兴趣[７]ꎮ近年来ꎬ越来越多的研究证实ｌｎｃＲＮＡ在脂肪形成过程中扮演着关键的角色ꎮ基于此ꎬ本文就ｌｎｃＲＮＡ及其参与脂肪调控和肥胖等代谢疾病的产生等相关研究展开综述ꎬ以期为ｌｎｃＲＮＡ调控脂肪发育机制的深入研究提供有力参考ꎮ

１㊀ｌｎｃＲＮＡ作用模式

ｌｎｃＲＮＡ在表观遗传水平(如基因印迹㊁染色质修饰等)㊁转录水平(如转录激活㊁转录干扰等)和转录后水平(如调控ｍＲＮＡ剪接和降解㊁与ｍｉＲＮＡ相互作用等)３个层面影响着脂肪的形成与代谢ꎮ由于ｌｎｃＲＮＡ拥有较长的核苷酸链ꎬ可形成较为复杂的二级空间结构ꎬ所以其有多种作用模式ꎬ主要分为:信号㊁诱饵㊁引导和支架４种ꎮ这４种作用模式并不是单独起作用ꎬ而是相互协作ꎮ１.１㊀作为信号分子

ｌｎｃＲＮＡ可以调节其他基因的表达ꎬ充当可以调节和控制下游基因的转录或基因剪接的信号分子ꎮ某些ｌｎｃＲＮＡ在不同的信号通路给予不同刺激的条件下ꎬ能够特异性的转录并参与信号传导ꎮ从生物体的角度来看ꎬ运用ＲＮＡ进行转录调控具有较大的优势ꎮ因为利用ＲＮＡ调控转录过程不需要进行蛋白质的翻译ꎬ这样就提高了转录效率ꎮ

ｌｎｃＲＮＡ可以以信号分子的方式参与基因组印迹的过程ꎬ如Ｋｃｎｑ１ｏｔ１㊁Ｘｉｓｔ等都可以作为信号分子ꎮＫｃｎｑ１ｏｔ１一方面与染色质结合ꎬ另一方面与Ｇ９ａ(组蛋白去甲基化酶)和多梳蛋白抑制复合体２(ｐｏｌｙｃｏｍｂｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅｃｏｍｐｌｅｘ２ꎬＰＲＣ２)结合ꎬ使Ｋｃｎｑ１基因的表达受阻[８]ꎮＸｉｓｔ作用模式类似于Ｋｃｎｑ１ｏｔ１ꎬ通过招募ＰＲＣ２形成Ｘｉｓｔ￣ＰＲＣ２复合体ꎬ该复合体能使组蛋白Ｈ３上第２７位的赖氨酸三甲基化ꎬ从而使Ｘ染色体上相关基因失活[９]ꎮ

１.２㊀作为分子诱饵

有些ｌｎｃＲＮＡ可以作为分子诱饵ꎬ诱导ＲＮＡ㊁ｍｉＲＮＡ或蛋白质离开某一特定区域ꎬ来激活或者抑制转录基因ꎮ如在肝细胞癌中ｌｎｃＲＮＡＤＬＸ６￣ＡＳ１与ｍｉＲ￣２０３ａ相互作用调节基质金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅꎬＭＭＰ￣２)的表达ꎬ从而影响肝癌的形成[１０]ꎮｌｎｃＲＮＡＰＴＥＮＰ１可以作为ｍｉＲ￣１７㊁ｍｉＲ￣１９ｂ㊁ｍｉＲ￣２０ａ的分子诱饵与这３个ｍｉＲＮＡｓ结合ꎬ提高磷酸酶与张力蛋白同源物(ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅａｎｄｔｅｎｓｉｎｈｏｍｏｌｏｇꎬＰＴＥＮ)㊁富含亮氨酸重复序列的蛋白磷酸酶(ｐＨｄｏｍａｉｎｌｅｕｃｉｎｅ￣ｒｉｃｈｒｅｐｅａｔｐｒｏｔｅｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅꎬＰＨＬＰＰ)以及ＵＬＫ１㊁ＡＴＧ７㊁ｐ６２等自噬基因的表达[１１]ꎮｌｎｃＲＮＡＤＩＮＯ可与ｐ５３结合形成复合物ꎬ并作用于ｐ５３靶基因(ＣＤＫＮ１Ａ㊁ＦＡＳ㊁ＧＡＤＤ４５Ａ等)在ＤＮＡ损伤过程中发挥作用[１２]ꎮｌｎｃＲＮＡＡＤＮＣＲ通过诱饵作用与ｍｉＲ￣２０４结合ꎬ使ｍｉＲ￣２０４不能靶向沉默信息调节因子２相关酶１(ｓｉｌｅｎｔｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｉｌｅｎｔｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ２ｈｏｍｏｌｏｇ￣１ꎬｓｉｒｔｕｉｎ１ꎬＳＩＲＴ１)ꎬ由此来抑制脂肪的形成[１３]ꎮ

１.３㊀引导作用

ｌｎｃＲＮＡ通过引导作用模式介导ＲＮＡ结合蛋白质到特定的ＤＮＡ序列上并发挥功能ꎬ通过顺式或反式机制改变基因的表达ꎬ发挥分子导向作用ꎮｌｎｃＲＮＡＨＯＴＴＩＰ与蛋白质ＷＤＲ５及组蛋白甲基化转移酶ＭＬＬ形成复合物ꎬ并将其靶向到ＨＯＸＡ区域ꎬ发生组蛋白Ｈ３第４位赖氨酸(Ｈ３Ｋ４)甲基

４３３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.