肿瘤转移

第一节
肿瘤转移的基本过程
一、肿瘤多步骤转移机制
1.早期原发癌生长 2.肿瘤血管形成 3.肿瘤细胞脱落并侵入基质 4.进入脉管系统 5.癌栓形成 6.继发组织器官定位生长 7.转移癌继续扩散
早期原发癌生长
在原发肿瘤生长早期，肿瘤细胞生 长所需的养料是通过临近组织器官微环 境渗透提供，这足以使微小原发肿瘤生 长和扩展。
（三）组织器官微环境差异
（四）参与肿瘤转移器官选择性的相关因素
肿瘤转移的途径
1.淋巴道转移（常见）:
肿瘤细胞侵入淋巴管后,随淋巴液转移到淋 巴结,在淋巴结内生长形成转移瘤。
2.血道转移:
瘤细胞侵入血管后,随血流转移到全身各处 称血道转移。侵入人体静脉系统的瘤细胞,先转 移到肺,再经心脏扩散到全身各脏器。消化道的 恶性肿瘤常入侵门静脉系统转移到肝脏。
三 肿瘤的转移—肿瘤细胞从循环系 统进入继发器官
肿瘤细胞锚定黏附
肿瘤细胞逸出循环系统
肿瘤细胞定位生长
转移的休眠
肿瘤细胞锚定黏附
当到达继发脏器时，肿瘤必须牢固地黏附在脉 管内皮层，这是为为以后逸出血管进入继发脏器基 质增殖生长的先期准备和必要条件。内皮损伤和基 底膜的暴露为肿瘤细胞的成功黏附提供了基础。肿 瘤细胞与血小板相互作用并绞结成簇，这是肿瘤细 胞在继发器官定位附着的关键环节。另一种肿瘤细 胞锚定附着的方式可能是一些较大的癌栓被微小脉 管截获。锚定黏附的过程受多因素调节：选择素， 透明质酸裂解酶受体CD44v和相应的变异片断。
肿瘤细胞逸出循环系统
逸出循环系统涉及到脉管基底膜的降解和 穿透以及肿瘤细胞穿过脉管后在结缔组织中的 移动。当肿瘤细胞与脉管内皮黏附后，可诱导 内皮细胞回缩，从而暴露细胞外基质。肿瘤细 胞可以与细胞外基质的有机成分结合，它们可 促进肿瘤转移定位在特异的脏器。而细胞外基 质中的多肽系列则可阻止血行性转移的形成。 不同组织器官基质的有形成分不同，使它们对 不同的蛋白溶解酶反应不同，从而决定了各种 脏器发生转移瘤灶有不同的易感性。
肿瘤细胞定位生长
当肿瘤转移细胞与继发脏器细胞接触时， 可反应性通过自分泌、旁分泌或内分泌方式 产生多种信号因子，这些因子可以单独或联 合调控肿瘤细胞的增殖生长。此类因子包含 有正调节信号和负调节信号并处于一种动态 平衡状态。通过宿主自分泌和旁分泌机制产 生的生长因子可调控脏器组织的修复或更新， 也促进肿瘤细胞的增殖和生长。
ser、fos、p53、erB-2、CD44v等。 抑癌基因：nm23，nm23的基因产物为核苷酸二磷 酸激酶（NDPK）。NDPK通过信号转导影响肿瘤 细胞微管的组合从而影响细胞微管、微丝等细胞
骨架蛋白的活动，通过调节细胞内微管系统的状
态而抑制癌的转移。 NDPK影响G-蛋白的信号传
递，控制细胞增殖和蛋白结合GDP的磷酸化过程。
增殖活性是肿瘤侵袭转移的基础和前
提，但侵袭与转移的实现还取决于肿瘤细 胞对正常组织的破坏能力，肿瘤细胞的运 动能力以及对侵袭转移中所遭遇环境的适 应性等因素。
（二） 肿瘤细胞的分离脱落
肿瘤细胞表面存在多数微绒毛和足突。
糖蛋白发生糖基化，特别是唾液酸化。
肿瘤细胞间存在德E-钙粘连素基因发生突变。 肿瘤细胞本身可以产生多种分解酶，可分解细 胞外基质和基底膜。肿瘤细胞的一些代谢产物 如多肽、乳酸等也可进而溶解小血管基底膜， 有助于肿瘤细胞侵入循环系统。
教学目的与要求
了解：
1. 肿瘤转移的器官选择性。
2. 研究肿瘤转移的动物模型。
3. 阻止肿瘤转移存在的问题与发展方向。
教学难点
肿瘤转移的分子生物学基础
教 学 重 点
肿瘤多步骤转移机制
授课的基本内容
肿瘤转移的概念
肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离 其原发肿瘤，通过各种转移方式，到 达继发组织或器官得以继续增殖生长， 形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤 的全过程。
参与肿瘤转移器官选择性的相关因素
1.影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞胞 外基质结合的因素 ：如细胞介素。
2.化学趋化因子；
3.脏器相关免疫状态；
4.其他因素：LDGF-1，FGF，MGF，EGFR 等。
五 研究肿瘤转移的动物模型
随着分子生物学及基因工程技术的进 步，人类为建立理想的动物新模型进行了 探讨。通过基因定位转导技术可将肿瘤的 基因转入小鼠特定组织细胞内，诱发特定 类型的肿瘤，并可持续传代。这就是转基 因肿瘤转移动物模型。
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与其它类细胞表面不同粘附分子之间的连接，
（二）细胞与细胞外基质的粘附
• 细胞外基质与细胞的结合因不同组织来源
而有所不同。有的是紧密包埋接触，有的
是部分粘附。
• 细胞与细胞外基质的粘附是通过受体来达 到的。其中以整合素受体占主要比例。
（三）粘附分子的种类和作用
整合素：有的参与不同细胞间的黏附连接， 有的协助细胞与细胞外基质的结合。 钙连接素：是一种跨膜糖蛋白，主要参与 同原细胞间连接。 免疫球蛋白类黏附分子：主要参与细胞与 细胞间连接。 选择素：通过炭氢键连接，在肿瘤转移器 官选择性倾向中发挥重要作用。
肿瘤转移的倾向性（亲和性器官）
原发肿瘤 乳腺、肺、肾 前列腺、宫颈癌 甲状腺 乳腺、胃肠道 胃肠道、胰腺 乳腺 胃 小细胞肺癌、肺腺癌 颅内肿瘤 受累器官的倾向性 骨 骨盆、腰椎 颈椎 区域淋巴结 肝和腹腔转移 肝、肺、骨、肾上腺 卵巢 脑、骨、肾上腺 很少转移颅外
肿瘤转移的器官选择性规律
• 不能单纯通过解剖学或血液流体学来解释。
肿瘤细胞脱落并侵入基质
部分肿瘤细胞能分泌一种物质，使 黏附因子的表达受到抑制，从而增加肿 瘤细胞运动能力，使其从原发肿瘤病灶 上脱离形成游离细胞。这些脱落细胞通 过分泌各种蛋白溶解酶，可以破坏细胞 外基质，从而导致肿瘤细胞突破结缔组 织构成的屏障。
进入脉管系统
肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与
原发肿瘤生长有关，而且也为侵入基质
肿瘤细胞表面电荷增多以及细胞间隙压力增加。
（三） 恶性肿瘤细胞的运动性和趋化性
组织特异性趋化因子和结合趋化因子能增强肿瘤 细胞的运动性，但肿瘤细胞自身的运动也是必不可少 的。伪足样运动、膜流动性 及向量转化等。 刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子：AMF ；刺激肿瘤 细胞生长和运动的因子：EGF，类胰岛素生长因子， IL-1,IL-3,IL-6等；刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的 因子，TGF，干扰素等。另外，恶性细胞定向移动取 决于其内部功能性微管复合体的完整性，定向移动在 恶性肿瘤侵袭过程中可能起主要作用。
肿瘤细胞表型差异性
不同种类的肿瘤转移潜能不同，可能由
于不同的遗传编码、细胞表面结构、抗原 特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭 力、与血管内皮细胞等的黏附力、产生局 部凝血因子或肿瘤血管形成因子的能力以 及对免疫反应的应答力等因素所决定的。
组织器官微环境差异
组织器官微环境差异有两个方面，一是 原发肿瘤脏器，二是继发转移脏器。不同 部位的移植瘤其转移特性不同。继发脏器 的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力 也是肿瘤转移的重要基础。组织器官毛细 血管外基质使肿瘤细胞逸出脉管最先接触 的环境，基质的特异结构也决定了继发器 官的微环境和对肿瘤细胞的亲和力。
肿瘤血管形成
当肿瘤直径达到或超过1—2mm时， 经微环境渗透提供的营养物质已不能保证 肿瘤细胞的生长。此时，向肿瘤提供养料 的血管逐步形成。这种由宿主组织血循环 形成的毛细血管网最终进入肿瘤组织，整 个形成过程是在各种血管形成因子和相应 的抑制因子相互作用共同调控进行的，其 中包括各类血管生长因子加速合成分泌和 血管形成抑制因子分泌减少。
（四）血管形成与肿瘤侵袭
肿瘤细胞和宿主的内皮、上皮、间皮细 胞均可分泌多种活性因子，诱导肿瘤血管形 成。包括FGF，VEGF，PD-ECGF, 血管生 成素，血管营养素，TNF，IL-8等。PDECGF对绝大多数细胞有极强的促分裂作用， 而VEGF仅对内皮细胞有特异性靶效应。因 此，通过抑制肿瘤血管形成，可望称为阻断 肿瘤侵袭转移的重要手段之一。
第二节
肿瘤转移的分子生物学基础
肿瘤转移的分子生物学基础
基因调控下的肿瘤转移
黏附因子与肿瘤转移
血管生成和肿瘤转移
纤维蛋白溶解酶及其调节因子
基质金属蛋白酶与组织抑制剂
机体免疫状态与肿瘤转移
一 基因调控下的肿瘤转移
癌基因及抑癌基因之间的表达失衡
癌基因：BCL-2、Myc、ras、mos、raf、fes、fms、
三 血管生成和肿瘤转移
1.血管形成过程 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的 血管基础上延伸扩展形成的，肿瘤在生长过 程中也分泌多种物质来促进新生毛细血管的 进一步形成。与此同时，这些丰富的毛细血 管也为肿瘤细胞侵袭进入循环系统提供了良 好的机会。 肿瘤本身能诱导血管的形成，肿瘤细胞可 释放血管生成因子刺激血管内皮细胞的生长 和移行。
肿瘤转移的途径
3.直接蔓延: 随着肿瘤的不断增大,癌细胞常常连续 不断地沿着组织间隙,淋巴管,血管或神经束 衣侵入并破坏邻近的正常器官或组织,并继 续生长。 4.种植性转移: 是指胸腔及腹腔肿瘤累及浆膜时,瘤细 胞可脱落入浆膜腔,种植于临近或远处浆膜 面继续生长,并可引起血性积液及粘连。
肿瘤转移的常见特点
肿瘤转移
大医二院 孙秀华
获得性环境因素
化学致癌 物理致癌
体细胞基因组突变 激活促进 灭活 生长的癌基因 肿瘤抑制基因 改变后的基因产物的表达 和调节性基因产物的丧失
遗传基因突变
遗传因素
病毒致癌
转化和演进过程
多克隆增生 单克隆增生 异质性
肿瘤从本质上说是基因病
恶性肿瘤发生
参考书：
肿 瘤 学 第2版 人民卫生出版社发行 曾益新主编。 现代肿瘤学 第二版 上海医科大学出版社 汤钊猷主编
讲 课 内 容
第一节：肿瘤转移的基本过程 第二节：肿瘤转移的分子生物学基 础 第三节：阻止肿瘤转移存在的问题
和发展方向。
教学目的与要求
掌握： 1. 肿瘤转移的定义。 2.肿瘤多步骤转移机制。 3.肿瘤转移的分子生物学基础。
教学目的与要求
熟悉： 1. 肿瘤侵袭的定义和过程。 2. 肿瘤转移的过程。 3. 血管生成和肿瘤转移。
二 粘附分子与肿瘤转移
肿瘤细胞的粘附性在肿瘤侵袭和转移中起着极 为重要的作用。肿瘤转移过程无不包含粘附和 分离两方面。 肿瘤侵袭的第一步肿瘤细胞从原发肿瘤脱落 游离，本质是肿瘤细胞间黏附因子的损失所致。 循环肿瘤细胞与脉管内皮细胞及细胞外基质细 胞的黏附。
（一）细胞与细胞间的粘附
同源细胞间粘附：取决于同类邻近细胞间相同 粘连因子的存在，钙连接素系列是此类细胞 内粘附的基本物质。 异源细胞间粘附：是肿瘤细胞表面的粘附分子 涉及到不同MHC来源细胞间配子与受体之 间识别和结合，这种结合的存在使不同细胞 间的相互效应得以实现。
转移的休眠
处于G0期，逃避了机体的杀伤作用。 也有可能细胞分裂和死亡处于一种动态平 衡，使肿瘤细胞数目和体积保持稳定不变。
目前认为肿瘤血管形成缺如和正常的机 体免疫功能状态是促使转移瘤细胞长期保 持休眠状态的两大主要因素。
四 肿瘤的转移的器官选择性
（一）肿瘤转移的器官选择性规律
（二）肿瘤细胞表型差异性
的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基
本条件。
癌栓形成
进入血循环的肿瘤细胞再运送过程中 大多数都被杀死破坏，只有极少数转移倾 向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在 循环系统中存活下来。
继发组织器官定位生长
在循环中幸存的癌细胞到达特定的 继发组织或器官时，通过黏附作用特异 性地锚定在毛细血管壁上，并穿透管壁 逸出血管进入周围组织。这些肿瘤细胞 逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用， 在各类生长因子的作用下增值生长，最 终形成转移瘤灶。
• 近年来发现了一类金属蛋白酶组织抑制剂， 即TIMP，对肿瘤的转移的抑制作用主要表 现在侵袭阶段。TIMP可能有抑制肿瘤血管 形成的作用。 • 另一种新发现的肿瘤转移抑制基因kiSS-1， 基因产物是G蛋白结合受体的内源性配体， 在它的作用下细胞内钙的浓度增加。KiSS1多肽抑制肿瘤细胞的化学趋向性和侵袭性， 并限制肿瘤细胞的迁移蠕动功能。
转移癌继续扩散
当转移灶直径超过1—2mm时，新
生毛细血管形成并与肿瘤连通。肿瘤细
胞通过上述相同机制，可以形成新的转
移癌灶。
二、肿瘤侵袭—肿瘤细胞从原发癌 进入循环系统
（一）肿瘤细胞的增殖与扩散
（二）肿瘤细胞的分离脱落
（三）恶性肿瘤细胞的运动性与趋化性
（四）血管形成与肿瘤侵袭
（一）肿瘤细胞的增殖和扩展