肝癌分子靶向治疗的现状与展望

•400.N际生物医学工程杂志2020年10月第43 #第5期丨nU Biumed h:ng, October 2020, V»丨.43, No.5
肝癌分子靶向治疗的现状与展望
田大治1张炜琪2蒋文涛1
•天津市第一中心医院肝移植科300192;2天津医科大学一中心临床学院300070
通信作者：蒋文涛，Email:jiangwentao@
•综述•
【摘要】肝癌是临床常见的肝恶性肿瘤，也是常见的恶性肿瘤相关死因，严重威胁着患者生命近年来，
随着对肝癌发生发展过程的深入研究，对于肝癌的发生及其相关分子通路有了更清晰的认识.研发出r多种
分子靶向药物，主要包括抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂两大类.一线抗血管生成药物包括索拉非尼和
乐伐替尼，两者均能有效延长不"I切除晚期肝癌患者的生存期对于一线药物不良反应无法耐受或用药期间
肿瘤进展的患者.还可选择瑞戈非尼和卡博替尼等二线药物，可能对延长患者生存期有所帮助免疫检查点
抑制剂主要包括程序性细胞死亡蛋白1及其配体抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂，两者均
wT通过一定机制抑制免疫检查点来阻止肿瘤细胞的免疫逃逸,有效延长不可切除肝癌患者的中位生存期，正
逐步被应用于肝癌的临床治疗中
【关键词】肝肿瘤；分子靶向治疗；免疫治疗
D01:10.3760/l21382-20200511-00511
Current status and prospects of molecular targeted therapy for liver cancer Ticui Dazhi', Zhang Weiqi2, Jiang
Wentao1
'Department of Liver Transplantation, Tianjin First Center Hospital, Tianjin 300192, China; 2Tianjin Medical
University First Center Clinical College, Tianjin 300070, China
Corresponding author: Jiang Wentao, Email: *******************.com
[Abstract】Liver cancer is a c o m m o n liver malignant tumor an<l a c o m m o n cause of death related to
malignant tumors, which seriously threatens the lives of patients. In recent years, with the in -depth study of the
occurrence and development of liver cancer, a clearer understanding of the occurrence and related molecular
pathways of liver cancer has been developed, and a variety of molecular targeted drugs have been developed, mainly
including anti-angiogenic drugs and i m m u n e checkpoints inhibitors. First-line anti -angiogenic drugs include
sorafenih and lenvatinib, both of which can effectively prolong the survival of patients with unresectable advanced
liver cancer. For patients with intoleral)le first-line drug adverse reactions or tumor progression during treatment,
second-line drugs such as regorafenih and cabozantinib can also be selected, which m a y help prolong the survival of
patients. I m m u n e checkpoint inhibitors mainly include p r o g r a m m e d cell death protein 1 a nd i t s ligand inhibitors and
cytotoxic T lymphocyte-related antigen 4 inhibitors, both of which can inhil)it i m m u n e checkpoints through a certain
m e c h a n i s m to prevent i m m u n e escape of tumor cells, and can effectively prolong the median survival time of patients
wilh unresectable liver cancer. These two inhibitors are gradually being used in the clinical treatment of liver cancer.
【Keywords】Liver tumors; Molecular targeted therapy；Immunotherapy
DOI:10.3760/l21382-20200511-00511
〇引言
原发性肝癌在全球恶性肿瘤发病率中排名第 五，也是恶性肿瘤相关死亡的第二大常见原因。

肝 细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，H C C)是原发性 肝癌最常见的类型，占原发性肝癌的80%〜90%。

多 种因素均与H C C的发生有关,包括过量饮酒、乙型 肝炎病毒（hepatitis B viruses，H B V)感染、丙型肝炎 柄毒（hepatitis C viruses，H C V)感染、黄曲霉素暴露等m:为有效治疗H C C，针对其发生发展的机制研究 一直以来备受关注近年来诸多研究结果表明，各类 细胞因子，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,V E G F)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，F GF )、转化生长因子-a (transforming growth factor-a，TGF-a )以及膜岛素样生长因卞-II等 在H C C的发生发展过程中发挥着重要作用，所涉 及的分子通路包括 Ras/Raf/M A P K、Wnt/(3-Catenin、JAK/S T A T、P13/A K T/m T0R、泛素-蛋白酶体等【1]。

针
国际生物医学丁-程杂志2020年10月第43卷第5期Int J Biome(丨Eng,Oc丨ober 2020, Vo丨.43,No.5•401 •
对这些分子及通路的分子靶向药物也成为肝癌研 究的热点。

值得注意的是，H C C是血供较为丰富的 实体肿瘤，滋养血管的生成在其发生发展中起着重 要作用|21。

另有研究结果表明，与滋养血管生成相关 的V E G F在组织中的表达水平随肝癌的进展而逐 渐升高|3]。

因此，靶向抑制V E G F的抗血管生成药物 在H C C的靶向治疗中扮演着重要角色。

此外，近年 来免疫检查点的发现极大促进了 H C C免疫治疗的 进展，针对程序性细胞死亡蛋白l(programmed c e l l death protein 1,PD-1 programmed c e l l death-l i g a i i d 1,ro-Ll)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4) 的免疫检查点抑制剂应运而生，且对于药物的联合 应用也在不断探索中。

本文对肝癌分子靶向治疗的 研究进展进行综述，为推动临床肝癌分子靶向治疗 的开展提供参考。

1抗血管生成药物
1.1索拉非尼
2007年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，F D A)批准了索拉非尼对终末期 H C C的临床应用，拉开了 H C C临床分子靶向治疗 的序幕。

索拉非尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor,TKI)，可通过下调 Raf/MEK/ E R K通路来抑制肿瘤细胞增殖，同时还可通过抑制 血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, V E G F R)1-3及血小板衍生生长因子 受体-p来抑制血管生成|+\大范围的m期临床试验 (S H A R P试验)结果证实，索拉非尼能显著延长晚期 H C C的进展时间（time t o progression,TTP)和总体生 存期（overall survival，O S)〖4丨，随后的 Asia-Pacific 试 验也得到了同样结果叫表1)。

值得注意的是，在对 S H A R P试验的探索性亚组分析中，H C V阳性患者 的中位0S为14个月，而服用安慰剂的患者的中位 0S为7.4个月，且在TTP(7.6个月比2.8个月）和客观缓解率（objective response rate, 0R R)(44.2%比29.6%)方面也取得了明显改善％该结果表明，索拉 非尼对H C V感染的H C C似乎效果更佳，此后的一 项荟萃分析也得到了相同结果171。

但相关机制尚不 清楚。

作为晚期肝癌的一线治疗药物，索拉非尼虽在 一定程度上延长了患者的生存期，但患者平均生存 期仍不足1年，且部分患者对其不良反应无法耐 受，因此索拉非尼单一治疗的临床收益并不十分令 人满意。

若能提高疗效并更好地管理其不良反应，可能会取得更好的结果。

索拉非尼联合经导管动脉 化疗栓塞或放射治疗等局部治疗取得了比索拉非 尼单一治疗更好的0S和无进展生存期(progression- free survival,PFS )_。

最近的研究结果显示 ，在 H C C 治疗中，采用小干扰R N A敲除a7n A C h R可增强索 拉非尼的抗肿瘤活性M。

因此在未来的临床实践中，索拉非尼联合小干扰R N A敲除cx7nAChR有望进 一步提高索拉非尼的疗效。

1.2乐伐替尼
乐伐替尼也是一种T K I，可以选择性地抑制V E G F R1-3、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor, F G F R)1-4、血小板衍生生长因 子受体-a、R E T和cKIT。

文献报道，长期暴露于索拉 非尼可增加肝癌细胞对索拉非尼的耐药性，并伴有 F G F R1的上调，而F G F作为一种促血管生成因子被 认为能诱导肿瘤细胞逃避抗V E G F治疗与索拉
非尼相比，乐伐替尼具有抗FG FR1-4活性，这被认 为是其抗肿瘤作用优于索拉非尼的关键机制之一[12]。

由于乐伐替尼可双重抑制V E G F和F G F，故可 能会减少治疗期间耐药的发生。

乐伐替尼还具有一 定的免疫调节活性〃31，提示其与免疫治疗存在联合 应用的可能。

R E F L E C T试验结果显示，在未经治疗的晚期不 可切除的肝细胞肝癌（unresectable hepatocellular carcinoma.uHCC )患者中，乐伐替尼对肿瘤的抑制效
表1部分抗血管生成药物的临床试验结果
药物名称临床试验名称临床试验阶段对照组主要终点结果(月或百分比;风险比;95%C/)
一线药物
索拉非尼S H A R P i n期安慰剂0S10.7 个月比7.9 个月；0.69;95%C/:0.55〜0.87,P<0.001 Asia-Pacific n i期安慰剂0S 6.5 个月比4.2 个月；0.68;95%C/:0.50〜0.93，户=0.014
乐伐替尼R E F L E C T i n期索拉非尼0S13.6 个月比 12.3 个月；0.92;95%C/:0.79〜1.06，P>0.05二线药物
瑞戈非尼R E S O R C E ID期安慰剂0S10.6 个月比7.8 个月；a63;95%C/:0.50〜0.79,P<0._ 1卡博替尼C E L E S T I A L n i期安慰剂0S10.2 个月比8.0 个月；0.76;95%C/:0.63〜0.92，P=0.005注:0S—总体生存期；95%C/—95%置信区间
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果不劣于索拉非尼|I4|(表I K与索拉非尼相比，乐伐 替尼在PF S、T T P、O K K等次级终点上均有显著改善，且两组患者3级及以上不良反应的发生率相 似:在针对O S的亚组分析中，患者无论是按种族还 是按有无血管侵犯进行分层，乐伐替尼组获得的0S 均明显优于索拉非尼组，尤其是对于血清甲胎蛋 白>200 ng/ml的患者，该优势更为显著（10.4个月比 8.2个月）|15]。

基于R E F L E C T试验结果，乐伐替尼成 为继索拉非尼之后十余年来第一个被批准用于晚 *UH C C的一线治疗药物：对于我国晚期肝癌患者 来说，与索拉非尼相比，使用乐伐替尼能获得更长 的中位0S( 14.7个月比10.4个月），且在H B V感染 亚组中也显示出同样优势（14.4个月比10.2个月）[1\
由此可见，与索拉非尼不同的是,乐伐替尼对于H B V 相关H C C患者的疗效更佳，也更符合我国肝癌的特 征||61。

乐伐替尼正逐步成为我国晚期肝癌的临床一 线首选分子靶向治疗药物。

1.3瑞戈非尼
索拉非尼虽提高了晚期肝癌患者的中位0S,但 其单药临床疗效尚不完全令人满意对于索拉非尼 治疗期间或治疗后出现肿瘤进展的患者，仍需新的 二线分子粑向药物作为支持瑞戈非尼是在调整索 拉非尼分子结构以优化其疗效的过程中发现的一 种多靶点TKI1171。

其化学结构及作用机制与索拉非 尼相似，在血管生成、肿瘤发生、肿瘤转移和肿瘤免 疫中也发挥着重要作用％但与索拉非尼相比，瑞戈 非尼的作用范围更广，对V E G F R、cKIT、TIE-2以及 SHP-1的抑制作用更强W。

[U期R E S0R C E试验结果显示，对于索拉非尼治 疗期间病情进展的H C C患者，与安慰剂相比，瑞戈 非尼可显著延长患者的中位O S、P F S和T TP(表1)，并使患者死亡风险降低，在包括地理K域和病因学 在内的各亚组分析中均观察到了相似的患者获益|201。

因此，瑞戈非尼被批准成为第一个用于索拉非尼治 疗期间或治疗后进展的u H C C患者的二线治疗药 物与索拉非尼相似，瑞戈非尼最常见的3级或4级 不良反应也是高血压（15%)、手足皮肤反应（13%)、腹泻(3%)和乏力（9%h然而，上述II期R E S0R C E 试验纳入的患者均为肝功能Clii h l-丨hgli A级，且必 须能耐受索拉非尼，此纳入标准可能降低了严重不 良反应的发生率，且对于肝功能严重受损的患者能 否安全使用瑞戈非尼尚不清楚-此外,R E S0R C E试 验结果还发现，第1个治疗周期中出现手足皮肤反 应的患者，其O S延长更为显著1.4卡博替尼
新近研究结果表明，在抗血管生成药物治疗过 程中或治疗后，受体酪氨酸激酶M E T和A X L的表 达上调，不仅增加了肿瘤局部侵袭和远处转移的风 险,同时还参与了 H C C抗血管生成药物耐药性的产 生，被认为与H C C患者的不良预后相关I2—。

卡博替 尼是一种针对M E T、A X L、V E G F R l-3等的TKI,在 血管生成、肿瘤发生、侵袭及转移等过程中发挥抑 制作用|251。

ID期C E L E S T I A U式验结果证实了卡博替 尼在晚期肝癌治疗中的有效性和安全性1231(表1 )，因此卡博替尼获得了欧洲药品管理局及美国FD A 的批准，用于治疗曾接受索拉非尼治疗的H C C患者在C E L E S T I A L试验的患者纳人标准中，对肝功 能要求仍是Chikl-Pugh A级，但与R E S0R C E试验 不同的是，其允许纳入对索拉非尼不耐受的患者。

最终结果显示，CEL E S T I A L试验的0S( 10.2个月）、O R R(4%)、PFS(5.2个月）及治疗持续时间（3.8个 月）均与R E S0R C E试验（分別为10.6个月、6%、3.1个月、3.6个月）无明显差异:因此，虽然瑞戈非 尼和卡博替尼均被批准作为索拉非尼耐药后的二 线用药，但卡博替尼可用于索拉非尼不耐受的患者。

CELE S TIA L试验中卡博替尼组3级或4级不良反 应的发生率几乎为安慰剂组的两倍(68%比36%)，且与R E S0R C E试验相比，卡博替尼因治疗相关不 良反应停药或减剂量应用的情况似乎更常见，表明 其潜在的毒副作用可能较瑞戈非尼大|2\由此可见，对于一般状态较差的H C C患者，使用卡博替尼或许 更需慎重。

成本效益分析结果表明，对于索拉非尼 耐药的H C C患者来说,虽然能从卡博替尼治疗中获 益，但其经济成本更高|261。

因此，无论是为了提高疗 效、减少不良反应还是降低医疗成本，如何选择卡 博替尼的最佳受益人群显得尤为关键。

从卡博替尼 对M E T阳性肝癌的疗效来看.M E T似乎是其选择 最佳受益人群的一个潜在生物学标志，但仍需进一 步的研究证明：
2免疫检查点抑制剂
免疫检查点是表达在B细胞、T细胞、N K细胞 等免疫细胞上的膜结合分子，可抑制T细胞的过度 激活，充当激活T细胞的“刹车”作用，从而抑制过 度激活T细胞反应。

而肿瘤细胞可通过表达免疫检 查点相关分子来抑制T细胞的激活，逃脱机体的免 疫监视PD-1和CTLA-4是目前研究最多的具有临 床意义的检查点分子|27_M|,已针对它们开发出了纳武
闺际生物医学丁.程杂志2020年10月第43卷第5期丨nt J B i«>m e(丨Eng，0(.丨uher 2020, \ 〇丨.43, No.5•403 •
单抗、派姆单抗、卡瑞利珠单抗、曲美目单抗和伊匹 木单抗等多种免疫检查点抑制剂，为晚期肝癌患者 的免疫治疗提供了新选择：其中纳武单抗被批准为 一线用药,派姆单抗为二线用药。

遗憾的是,两者的 ID期临床试验均未达到预期结果|^。

曲美目单抗、伊匹木单抗等C T L A-4抑制剂的单一治疗效果有限，与其他治疗联合应用可能成为未来的发展方 向。

最近我国学者进行的卡瑞利珠单抗n期临床试 验取得了成功™。

卡瑞利珠单抗有望成为我国第一 个获批用于晚期肝癌的PD-1抑制剂。

2.1 PD-1/PD-L1 抑制剂
相关研究结果表明，在H C C中，Kupffer细胞和 C D8+T细胞高水平表达的P D-1和PD-L1参与肿瘤 细胞免疫逃逸,并与较差的预后相关|321。

此外,PD-1 的表达上调与肝硬化向H C C的进展有关％。

这些研 究结果为PD-1/PD-L1抑制剂用于肝癌的免疫治疗 提供了理论依据。

2.1.1纳武单抗
纳武单抗是第一个获得美国F D A批准用于索 拉非尼治疗失败后晚期H C C患者的二线免疫疗法，也是目前被认为最有前景的免疫检查点抑制剂。

纳 武单抗是一种能与PD-1受体结合的人免疫球蛋白 G4( immunoglobulin G4, IgG4)单抗，可阻断 PD-1 和 PD-L1间的相互作用，增强效应T细胞活性,从而产 生持久和显著的抗肿瘤效果％。

纳武单抗已被批准 用于晚期黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、H C C等 多种恶性肿瘤|281。

在I /n期CheckMate 040研究中，纳武单抗在晚期H C C的治疗中展现出较好的临床 效果(表2)，且对于之前未接受治疗的H C C患者，纳武单抗实现了 23%的O R R和82%的9个月OS1351。

因此，美国F D A加速批准了纳武单抗用于索拉非尼 耐药的H C C患者。

然而，在一线治疗的m期研究 (CheckMate 459)中，与索拉非尼对照组相比，纳武 单抗治疗组的O S虽有提高，但两组间差异并不明 显(表2严。

2.1.2派姆单抗
与纳武单抗类似，派姆单抗也是一种针对PD-1 的高选择性人源化单克隆IgG，可通过阻断PD-L1 与P D-1之间的相互作用来抑制免疫检查点所产生的免疫抑制调节信号％。

派姆单抗的II期研究 (K E Y N O TE-224)结果显示，17%的受试者实现了客 观应答，T T P为4.9个月，并实现了 12.9个月的中位 O S和良好的耐受性％基于此，美国F D A加速批准 派姆单抗用于接受过索拉非尼治疗的HCC患者的 二线治疗。

遗憾的是，与CheckMate 459研究一样，在派姆单抗作为二线药物治疗晚期肝癌患者的DI期临床试验（K EY N O T E-240)中，与安慰剂组相比，虽然派姆单抗组的中位O S及P F S均有所提高
(表2)，死亡风险降低了 22%，但差异仍未达到预 期1291。

尽管如此，该结果仍证明了派姆单抗在晚期肝
癌治疗中的潜在价值，并进一步支持了派姆单抗用 于晚期肝癌的二线治疗|151。

目前，派姆单抗的另一项 ID期K E Y N O T E-394试验正在我国开展，期待取得 有价值的研究结果。

2.1.3卡瑞利珠单抗
卡瑞利珠单抗是由苏州盛迪亚生物医药有限 公司开发的一种人源化高亲和力IgG4-K单抗，已被 证明可阻断PD-1与PD-L1的结合，从而抑制肿瘤 细胞的免疫逃逸。

2019年5月，卡瑞利珠单抗首次 在我国获得批准，用于治疗之前至少接受过两次系 统化疗的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者。

0前该药物还被研究用于治疗包括HCC在内的多种 恶性肿瘤|381。

最近，我国学者开展的一项旨在评估卡 瑞利珠单抗在晚期HCC预处理患者中的抗肿瘤活 性和安全性的n期临床试验取得了成功™。

这有可 能使卡瑞利珠单抗成为继瑞戈非尼之后在我国获 得批准的晚期肝癌二线治疗药物3
2.2 CTLA-4抑制剂
CTLA-4是另一种重要的免疫检查点分子，可通
过与抗原提呈细胞表面表达的B7-1(CD80 )/B7-2
表2部分免疫检查点抑制剂的临床试验结果
二线药物名称临床试验名称临床试验阶段对照组主要终点结果(月或百分比;风险比;95%C/)
纳武单抗CheckMate 040i/n期无O R R15%~20%
Chec kMate 459ID期索拉非尼0S16.4 个月比 14.7 个月；0.85;95%C/:0.72~1.02;尸=0.075 2
派姆单抗K E Y N O T E-224n期无0R R17%
K E Y N O T E-240in期安慰剂P F S，0S?巧:3.0个月比2.8个月；0.718;95%(：/:0.570〜0.904;户=0.002 2
0S: 13.9个月比10.6个月
卡瑞利珠单抗NCT02989922n期无O R R,6 个月 O S O R K:14.7%;95%C/:10.3〜20.2;6 个月 OS:74.4%注:0K H—客观缓解率;O S—总体生存期;PFS—无进展生存期;95%C/—95%置信区间
• 404 •W际生物医学T.程杂志 2020 年丨0 月第 43 卷第 5 期丨iit J Kng,(>ru>her 2020, Vol.43.Ni>.5
(C D86)配体结合发出抑制信号来阻断T细胞的激 活1〜11有研究结果发现，肝癌来源的调节T细胞 (regulatory T cell,Treg)可通过 CTLA-4 依赖的方式，下调树突状细胞（dendritic cell,D C)表面共刺激分 子CD80/CD86的表达，并抑制丨)C产生肿瘤坏死因 子-a和白细胞介素-12阻断C TL A-4则可增强D C 介导的免疫反应，并拮抗Treg对l)C的抑制作用：因此，通过抑制C TLA-4来阻断Treg介导的免疫抑 制可达到抗肿瘤的目的|421。

曲美目单抗是一种针对C T L A-4的人源IgG2 单抗，可通过抑制B7-CTLA-4介导下调T细胞活化，从而发挥抗肿瘤作用|4h431。

在一项H C V相关H C C的 II期临床研究中，Sangro等*使用曲美目单抗作为 单一疗法，观察到中位T T P为6.48个月，中位0S为 8.2个月，0R R为17.6%,疾病控制率高达76%，从 而证明了曲美0单抗在H C C中的抗肿瘤活性。

另外，在该试验中，还观察到大多数患者在随访至少 3个月后出现病毒载量下降:因此，曲美0单抗可能 既有抗肿瘤作用，又有抗H C V作用随后Duffy等M 的研究结果证明，对于接受索拉非尼治疗后的晚期 H C C患者群体，采用曲美目单抗联合消融治疗能取 得更好的疗效。

值得注意的是，该试验还纳人了 5例 病毒抑制状态的乙肝患者，在试验过程中均未发现 病毒重新激活。

在上述两项关于曲美目单抗的试验 中，阻断CTLA-4均未导致病毒载量升高，相反似乎 具有一定的抗病毒作用，其机制值得进一步的探索：
3展望
近年来，肝癌分子靶向药物发展迅速，为晚期 肝癌患者提供了多种治疗选择，但总体临床收益仍 不理想:生物标志物可用于确定特定的最佳受益人 群，减少不必要的不良反应，同时提高经济效益。

目前，各类肝癌相关的分子靶向治疗均无良好的生物 标志物另外,部分药物与其他抗肿瘤手段的联合应用已取得了不错的临床疗效，值得进一步深人研 究。

探索新的肿瘤治疗靶点如集落刺激因子-1及其 受体、CD47,共抑制受体如LAG-3、T细胞免疫球蛋 白黏蛋白-3和T E C H等，并开发出针对这些靶点的 特异性药物将为肝癌的临床治疗带来更多新选择：利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期：
2020-05-ll)。