类风湿性关节炎与一氧化氮及其合成酶的相关研究进展

收稿日期:２０１９Ｇ１１Ｇ２０
基金项目:国家自然科学基金(８１６６０７５１,８１６６０１５１,８２０６０６６１);江西省自然科学基金(２０１７１B A B ２０５０８５);南昌大学研究生专项基金(C X ２０１８１８９
)作者简介:刘雅珺(１９９５ ),女,硕士研究生,主要从事病理学与病理生理学的研究.通信作者:杨树龙,教授,E Ｇm a i l :７３４１９０３２６＠q q
．c o m .类风湿性关节炎与一氧化氮及其
合成酶的相关研究进展
刘雅珺,杨树龙
(南昌大学基础医学院生理教研室,南昌３３０００６
)摘要:类风湿性关节炎(r h e u m a t o i da r t h r i t i s ,R A )是一种慢性炎症性自身免疫性疾病,其特征在于反复发作的关节滑膜炎症导致关节和软骨发生不可逆性损伤.一氧化氮(n i t r i co x i d e ,N O )是人体内一种气体小分子,由一氧化氮合成酶(n i t r i c o x i d e s y n t h a s e s ,N O S )催化L Ｇ精氨酸产生.在R A 的发病机制中,浓度过高的N O 在炎症关节介导许多不同的细胞功能,包括影响免疫细胞及其炎性细胞因子和炎症关节软骨损伤,其合成酶也在其中起重要作用.使用N O S 抑制剂可逆转红斑和血管渗漏等典型的炎症症状,还可以降低炎症关节中浓度过高的N O ,最终起到治疗R A 的作用.
关键词:类风湿性关节炎;一氧化氮;一氧化氮合成酶中图分类号:R ３９２．５;R ５９３．２２㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:２０９５Ｇ４７２７(２０２０)０６－００６６－０５
D O I :１０．１３７６４/j
．c n k i ．n c d m．２０２０．０６．０１５R e s e a r c hP r o g r e s s o fN i t r i cO x i d e a n dN i t r i cO x i d e S y n t h e t a s e i nP a t h o g
e n e s i s o fR h e u m a t o i dA r t h r i t i s L I UY a Ｇj u n ,Y A N GS h u Ｇl o n g
(D e p a r t m e n t o f P h y s i o l o g y ,S c h o o l o f B a s i cM e d i c a lS c i e n c e s ,N a n c h a n g
U n i v e r s i t y ,N a n c h a n g ３
３０００６,C h i n a )A B S T R A C T :R h e u m a t o i d a r t h r i t i s (R A )i s a c h r o n i c i n f l a mm a t o r y a
u t o i mm u n e d i s e a s e c h a r a c t e r Ｇi z e db y i r r e v e r s i b l e d a m a g e t o j o i n t s a n d c a r t i l a g e c a u s e d b y r e c u r r e n t e p i s o d e s o f s y
n o v i a l i n f l a m Ｇm a t i o n ．N i t r i c o x i d e (N O ),a s m a l l g a sm o l e c u l e i nh u m a nb o d y ,i s g e n e r a t e db y n i t r i co x i d e s y n Ｇt h a s e (N O S )t h a t c a t a l y z e t h e f o r m a t i o n o fN Of r o mL Ｇa r g i n i n e ．I n t h e p a t h o g e n e s i s o fR A ,e x c e s Ｇs i v eN Oa n dN O S a f f e c t i mm u n e c e l l s a n d t h e i r i n f l a mm a t o r y c y t o k i n e s a n dm e d i a t e a r t i c u l a r c a r Ｇt i l a g e d a m a g e i n i n f l a mm a t o r y j o i n t s ．N O S i n h i b i t o r s c a n r e v e r s e t y p i c a l i n f l a mm a t o r y s y m p
t o m s s u c ha s e r y t h e m aa n dv a s c u l a r l e a k a g e ,r e d u c e t h ee x c e s s i v e p r o d u c t i o no fN Oi n i n f l a mm a t o r y j o i n t s ,a n du l t i m a t e l yp l a y a r
o l e i n t h e t r e a t m e n t o fR A．K E Y W O R D S :r h e u m a t o i d a r t h r i t i s ;n i t r i c o x i d e ;n i t r i c o x i d e s y n t h a s e ㊀㊀类风湿性关节炎(r h e u m a t o i da r t h r i t i s ,R A )
是一种慢性炎症性自身免疫性疾病,其特征在于反复发作的关节滑膜炎症导致关节和软骨发生不可逆性损伤甚至残疾,并最终引起心血管和肺部疾病等一系列全身并发症.一份流行病学报告数据显示,R A
的全球患病率为０．２４％[１]
,
而在中国,其发病率为０．１９％~０．４１％,女性患R A 的可能性是男性的４
倍[２]
.目前有关R A 的文献中,该病发病机制通常为遗传易感性和环境因素之间复杂的相互作用;机体固有免疫和适应性免疫系统被反复激活,破坏了
６
６南昌大学学报(医学版)２０２０年第６０卷第６期㊀J o u r n a l o fN a n c h a n g U n i v e r s i t y
(M e d i c a l S c i e n c e s )２０２０,V o l ．６０N o ．６
其免疫耐受性;自身抗原呈递和抗原特异性T细胞和B细胞活化失常,由此引发关节滑膜增生和骨质破坏,进一步导致关节肿胀㊁畸形以及全身性炎症[３].R A的发病机制及疾病进展复杂且尚未明确,众多研究表明N O及其合成酶参与其中.本文就R A与一氧化氮(n i t r i co x i d e,N O)㊁一氧化氮合成酶(n i t r i c o x i d e s y n t h a s e s,N O S)的相关研究进展作详细综述.
１㊀N O及N O S
㊀㊀N O是人体内一种不稳定的自由基气体小分子,由N O S催化LＧ精氨酸(LＧa r g i n i n e,LＧA r g)产生,在维持机体多个系统的生理功能中起重要作用[４].关节内软骨组织是合成N O以及N O S的主要部位,其次是滑膜组织[５].各项研究发现N O对机体的利弊影响取决于其浓度,浓度过高的N O在R A患者的炎症关节介导许多不同的细胞功能,包括细胞因子产生,线粒体功能和炎症关节软骨损伤等.
迄今为止已知N O S有不同基因编码的３种同工酶,即神经型(n e u r o n a ln i t r i co x i d es y n t h a s e, n N O S)㊁内皮型(e n d o t h e l i a ln i t r i co x i d es y n t h a s e, e N O S)和诱导型(i n d u c i b l en i t r i co x i d es y n t h a s e, i N O S).n N O S和e N O S又称为组成型(c o n s t i t uＧt i v en i t r i co x i d es y n t h a s e,c N O S),是神经元㊁平滑肌和内皮细胞中正常存在的一种催化酶,其活性依赖于钙离子.当钙离子浓度升高时,瞬间产生少量的N O,发挥神经传递㊁血管舒张㊁瞬时血压调节等作用.i N O S存在于巨噬细胞㊁淋巴细胞和内皮细胞等,通常是在炎症和免疫刺激下表达,不依赖于钙离子的浓度,能够快速催化产生高浓度的N O且维持时间较长,发挥其免疫调节㊁炎症以及毒性作用.２㊀R A与N O的相关研究进展
㊀㊀各项研究表明,R A患者的血液和滑液中N O 含量明显增高且滑液含量远高于血液,活动期远高于非活动期和正常情况.
２．１㊀N O与免疫细胞
N O是最重要的先天免疫系统成分之一.人体内的N O除血管内皮细胞外,可由多种免疫细胞如树突细胞,N K细胞,巨噬细胞,肥大细胞,嗜酸性粒细胞和中性粒细胞产生,同时绝大部分免疫细胞参与并介导了R A.N O在R A的发病机制中起核心作用,尤其是N O介导的免疫功能障碍[６].２．１．１㊀N O与T淋巴细胞
R A是T淋巴细胞介导的系统性自身免疫疾病,诸多证据表示N O在正常情况下可调节T细胞的生理作用,而R A患者体内N O的过量产生则会导致T细胞功能障碍.据目前的研究推测活动性R A可能由T h１/T h２㊁T h１７/T r e g细胞比例失衡导致.
N O可调节人T细胞中的线粒体膜电位和人淋巴细胞中的线粒体生成,N O通过调节线粒体活化T细胞后,各种炎性细胞因子和趋化因子的分泌增多,T h１/T h１７细胞上调[７],这意味着T h１/T h２㊁T h１７/T r e g细胞平衡被打破.其中T h１/T h２失衡在慢性炎症性疾病必不可少,T hＧ２细胞表达广泛的抗炎细胞因子的能力,具有保护作用,而N O会选择性加强T h１细胞的增殖.而T h１７细胞上调会介导T细胞激活,其参与了R A发病的起始和关节骨组织破坏两个阶段[８].T r e g s细胞具有保护作用,其标志性细胞因子白介素１０(I n t e r l e u k i n１,I LＧ１０)的升高可以抑制T h１细胞增殖并且下调其活性[９].
B R A HMA
C H A R I等[１０]指出R A中T r e g细胞衰减可能受N O的调控.R A动物模型即C I A模型小鼠体内缺乏T r e g细胞已被证明可增加细胞和体液免疫反应和小鼠患病严重程度[１１].２．１．２㊀N O与巨噬细胞
N O在自我保护的炎症和免疫反应中起重要作用,而过量产生N O可能导致组织损伤.在R A中,活化的巨噬细胞会产生过量的N O[１２].N O大量产生,诱导滑膜血管生成和增生,促进滑膜病变,这也可表明持续感染可能是部分动物模型发生滑膜炎和关节炎的原因.巨噬细胞可产生N O参与免疫防御系统以抵御病原体和微生物,经鼠腹腔或静脉注射脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e s,L P S)可使关节局部N O浓度显著增高,最终诱发大鼠关节炎.L P S㊁肿瘤坏死因子Ｇα(t u m o rn e c r o s i s f a c t o rα,T N FＧα)等还可诱导巨噬细胞合成环加氧酶Ｇ２(c y c l o o x y g e nＧa s eＧ２,C O XＧ２)和i N O S,另外如I LＧ４,I LＧ１０和转化生长因子Ｇβ(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r b e t a,T G FＧβ),可以下调巨噬细胞中N O S的合成[１３].
２．２㊀N O与细胞因子网络
细胞因子常处于相对平衡而并非是某个绝对浓度,细胞因子比例可能影响最终所起的促炎与抗炎作用.调节促炎细胞因子可有效控制R A,表明维持细胞因子平衡可作为全身免疫抑制的治疗策略.有研究[１４]表明,N O明显抑制I LＧ１刺激内皮细胞所
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刘雅珺等:类风湿性关节炎与一氧化氮及其合成酶的相关研究进展
表达的V C AMＧ１和选择素(EＧs e l e c t i n),抑制白细胞贴壁和渗出,可推测在炎症最早期N O可能主要起保护作用,但在炎症后期,由于滑液中多种炎性细胞因子浓度显著提高,诱导合成大量的N O,直接加重滑膜的损伤.根据对N O作用方向可分为两类:一类可上调N O合成,如T N FＧα㊁I LＧ１等;另一类可下调N O合成,如I LＧ４㊁I LＧ１０等.
I LＧ１７是一种促炎性T细胞细胞因子,诱导成纤维细胞,软骨细胞,成骨细胞,滑膜细胞,巨噬细胞分泌促炎细胞因子如T N FＧα,I LＧ６,I LＧ１β,其被证明参与关节炎的多种过程,包括血管增殖,破骨细胞生成,白细胞聚集和炎症发生[１５].I LＧ１７在R A关节中大量表达,在R A中发挥主要的病理作用,诱导促炎细胞因子以及前列腺素㊁MM P s的产生,研究表明中和I LＧ１７可防止关节炎的发展[１６].除此之外还独立作用或与其他细胞因子共同作为i N O S的有效激活剂[１７].T N FＧα是R A病理过程后期的关键介质并被认为是影响R A严重程度的因素之一,而I LＧ１β与R A发病率增加有关[１８Ｇ１９],二者均可上调软骨细胞和骨关节炎滑膜细胞中的N O.R A患者的滑膜组织中发现T N FＧα㊁I LＧ１β均处于高水平,其通过上调C O XＧ２和N O S的表达,从而增加炎症介质如前列腺素和N O的产生[２０],加重局部炎症反应.
I LＧ１０具有强大的抗炎功能,可抑制T hＧ１细胞增殖,减少炎性细胞浸润[２１].I LＧ１０主要作为转换因子将I g M转化为I g G或I g A减少C I A大鼠关节中促炎细胞因子的产生和软骨退化[２２].有研究表明I LＧ１０在体外和体内产生的抗炎和抗关节炎作用很大[２３].I LＧ４具有抗炎作用,可抑制巨噬细胞的功能,同时还可以抑制滑膜细胞增殖[２４].I LＧ４是诱发驱动T h２细胞的主要细胞因子,其抗炎作用部分是通过抑制N O来介导的[２５],但其多种功能的动态平衡决定了其对特定免疫应答的总体影响.２．３㊀N O与软骨损伤
R A的一个关键特征是关节软骨丢失.软骨细胞凋亡和软骨细胞外基质降解由促炎细胞因子(如I LＧ１),炎症介质和MM P s等的复杂相互作用介导[２６],而N O不仅在疾病活动中起作用,也是关节炎中涉及软骨功能障碍的介质之一,在关节损伤中同样有重要作用[２７].MM PＧ１３也可能是R A发病机制的一个原因,除了其直接的组织降解作用外,它在MM P激活级联中具有中心位置[２８],且能够加剧血管增殖.MM PＧ１３被炎性细胞因子如I LＧ１㊁I LＧ６㊁T N F和I LＧ１７上调,N O可间接增加MM PＧ１３的表
达和活性.
滑膜细胞和软骨细胞能够在细胞因子刺激后产生高水平的N O[２９],这表明N O可能参与R A的炎症过程与关节破坏.滑膜细胞侵袭和增生血管的内皮细胞产生的N O会影响骨重建㊁软骨基质的产生和软骨代谢,引起骨和软骨的损害[３０].如前所述, N O可增强细胞因子诱导的骨吸收,同时其高水平也可抑制骨形成.因此,R A发炎关节内产生的N O 可能导致关节周围骨质流失.
３㊀R A与N O S的相关研究进展
㊀㊀N O是由N O S在氧分子的参与下催化LＧA r g 产生的,参与哺乳动物的多种生理病理过程,其合成酶N O S也涉及多种疾病.n N O S过量产生N O,将有可能引发包括急性(脑卒中)和慢性(精神分裂症,阿尔茨海默症,帕金森症)神经退行性疾病,抽搐和疼痛;i N O S过量产生N O已经证明涉及各种病理过程,包括感染性休克,炎症导致的组织损伤和类风湿性关节炎[３１].
３．１㊀i N O S与R A
通常情况下i N O S的表达由细胞因子,微生物或肿瘤细胞产物引发,且主要发生在免疫反应期间, i N O S在L P S㊁I F N等各种刺激下,催化LＧA r g生成N O[３２].MA R T I N等[３３]认为,R A患者滑膜中的滑膜衬里细胞和间质细胞均可高表达e N O S和i NＧO S,i N O S的表达可能参与关节炎的诱导,该文献通过西班牙西北R A患者与对照组之间i N O S启动子多态性基因型频率的显著差异表明i N O S启动子多态性在R A易感性中具有潜在作用.同时体外实验[３４]表明,滑膜细胞和软骨细胞的凋亡和i N O S表达有关,这意味着i N O S活化可通过抑制骨形成和促进成骨细胞凋亡而促成炎症诱导的骨质疏松症.３．２㊀e N O S与R A
R A的临床病理进程和遗传因素之间的联系值得研究,探讨与之相关的基因可能是一个方向.
e N O S由位于染色体７q３５Ｇ３６上的基因编码,该基因具有３种常见的多态性:启动子区域的TＧ７８６C, e N O S第７外显子８９４G和e N O S基因４内含子中２７b p,它们可能与许多疾病的发展相关[３５].e N O S 基因多态性成为了影响R A易感性的一个因素. V A Z G I O U R A K I S等[３６]研究e N O S基因第４内含子V N T R多态性对居住在克里特岛的患者R A易感性的影响,其结果表明e N O S基因a/b多态性可能是R A的易感基因.
８６南昌大学学报(医学版)２０２０年１２月,第６０卷第６期
A N等[３７]研究显示,e N O S基因的几种遗传多态性与R A的发病机制有关.其研究目的是研究e N O S基因的两个TＧ７８６C和G８９４T S N P的等位基因是否与中国北方人群的类风湿性关节炎风险相关,其结果表明具有TＧ７８６C C基因型的个体可能患类风湿性关节炎的风险增加.
B U N J E V A
C K I 等[３８]研究显示,e N O S基因多态性影响了疾病活动,原因可能是７８６T T/７８６C T和７８６C C基因型在所有３个参数方面存在统计学显著差异,从而得出T T和C T基因型可能导致R A更严重的临床表现的结论.
为了检查e N O S基因的启动子区域的TＧ７８６C 与R A易感性和临床表现之间的内在联系,有人对西班牙与欧洲后代患者进行研究,该研究还以南巴西欧洲后裔群体进行病例作为对照[３９],其结果并未证实TＧ７８６C多态性与R A之间存在任何关联.这可能反映了e N O S多态性频率的种族间差异,可能背景因素(遗传和其他)分化群体可以改变基因的表达.B R E N O L等[４０]在研究中发现,e N O S基因的TＧ７８６C多态性与R A的关节外表现之间存在关联,然而该研究结果并未对e N O S基因TＧ７８６C在R A 易感性中的主要作用提供支持.现有证据的基础上,难以确定不同e N O S多态性在R A中的真正作用.
另一方面,e N O S对血管稳态至关重要,可参与多种疾病内皮功能障碍的发病机制.有研究表明e N O S基因编码可能影响N O在血液中的含量[４１].３．３㊀n N O S与R A
在神经元细胞中,N O控制神经递质的释放,并参与突触发生,突触可塑性,记忆功能和神经内分泌分泌.有研究[４２]发现,关节炎诱导的肌肉无力是因为减少肌原纤维力的产生,这可能是肌动蛋白亚硝化应激水平升高的结果,而其原因可能是n N O S和钙离子的增加.另一篇文献[４３]对C I A小鼠也做了研究,结果显示小鼠肌收缩功能受损,n N O S表达显著增加而i N O S或e N O S表达没有显著增加. n N O S在R A的疾病表现中可能起到部分作用.４㊀结语
㊀㊀R A作为一种临床上致残率较高的慢性自身免疫性疾病,其病理表现为滑膜增生㊁新生血管生成㊁软骨破坏等,并涉及其他多个系统.N O在滑膜炎症部位介导许多不同的细胞功能,包括炎性细胞因子产生,线粒体功能和炎症关节软骨损伤.N O以及N O S在炎症组织中的过度表达提示抑制过量的N O合成和使用N O S抑制剂可作为治疗R A的方法,且N O S抑制剂可逆转几种典型的炎症症状(红斑和血管渗漏).但N O及其合成酶N O S在R A病理进程中的具体作用以及如何抑制N O合成㊁N O 对炎性关节各细胞如何作用等仍需进行更深入的探索.
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i n d u c i b l e n i t r i c o x i d e s y n t h a s e s w i t c h e so f fT h１７c e l l d i f f e r e n t i aＧ
t i o n[J]．J E x p M e d,２０１３,２１０(７):１４４７Ｇ１４６２．
[１８]㊀A R E N D W P．C y t o k i n e i m b a l a n c e i n t h e p a t h o g e n e s i s o f r h e u m aＧt o i d a r t h r i t i s:t h e r o l e o f i n t e r l e u k i nＧ１r e c e p t o r a n t a g o n i s t[J]．S eＧ
m i nA r t h r i t i sR h e u m,２００１,３０(５S２):１Ｇ６．
[１９]㊀MA G A R IK,M I Y A T A S,O H K U B O Y,e t a l．I n f l a mm a t o r y
c y t o k i n e l e v e l s i n p a wt i s s u e s
d u r i n g d
e v e l o p m e n t o
f r a t c o l l aＧ
g e nＧi n d u c e d a r t h r i t i s:e f f e c to fF K５０６,a ni n h i b i t o ro fTc e l l
a c t i v a t i o n[J]．I n f l a mm R e s,２００４,５３(９):４６９Ｇ４７４．
[２０]㊀A L IA M,H A B E E BR A,E LA Z I Z IN O,e t a l．H i g h e r n i t r i c o x i d e l e v e l sa r ea s s o c i a t e d w i t hd i s e a s ea c t i v i t y i n E g y p t i a n
r h e u m a t o i d a r t h r i t i s p a t i e n t s[J]．R e vB r a sR e u m a t o l,２０１４,５４
(６):４４６Ｇ４５１．
[２１]㊀MO L L A Z A D E H H,C I C E R O A,B L E S S OCN,e t a l．I mm u n e m o d u l a t i o nb y c u r c u m i n:t h er o l eo f i n t e r l e u k i nＧ１０[J]．C r i t
R e vF o o dS c iN u t r,２０１９,５９(１):８９Ｇ１０１．
[２２]㊀P A R K M J,L E ES H,K I M E K,e ta l．I n t e r l e u k i nＧ１０p r oＧ
d u c
e d b y m y e l o i dＧd e r i v e d s u p p r e s s o r c e l l s i s c r i t i c a l
f o r t h e i nＧ
d u c t i o no fT r
e g s a n da t t e n u a t i o no
f r h e u m a t o i d i n f l a mm a t i o n
i nm i c e[J]．S c i R e p,２０１８,８(１):３７５３．
[２３]㊀M A T E E N S,Z A F A RA,M O I NS,e t a l．U n d e r s t a n d i n g t h e r o l e o f
c y t o k i n e s i n t h e p a t h o g e n e s i s o f r h e u m a t o i
d a r t h r i t i s[J]．C l i nC h i m
A c t a,２０１６,４５５:１６１Ｇ１７１．
[２４]㊀C H E NZ,B O Z E C A,R AMM I N G A,e t a l．A n t iＧi n f l a mm a t o r y
a n d i mm u n eＧr e g u l a t o r y c y t o k i n e s i nr h e u m a t o i da r t h r i t i s[J]．
N a tR e vR h e u m a t o l,２０１９,１５(１):９Ｇ１７．
[２５]㊀P A LR,C H A U D HA R Y MJ,T I WA R IPC,e t a l．P h a r m a c oＧl o g i c a l a n db i o c h e m i c a l s t u d i e so n p r o t e c t i v ee f f e c t so fm a nＧ
g i f e r i n a n d i t s i n t e r a c t i o nw i t h n i t r i c o x i d e(N O)m o d u l a t o r s i n
a d j u v a n tＧi n d u c e d c h a n g e s i n a r t h r i t i c p a r a m e t e r s,i n f l a mm a t oＧ
r y,a n do x i d a t i v eb i o m a r k e r s i n r a t s[J]．I n f l a mm o p h a r m a c o l oＧ
g y,２０１８,２７(２):２９１Ｇ２９９．
[２６]㊀C A S T E J N M L,R O S I L L O M ,M O N T O Y A T,e t a l．O l e u r oＧp e i n d o w nＧr e g u l a t e dI LＧ１βＧi n d u c e di n f l a m m a t i o n a n d o x i d a t i v e
s t r e s s i nh u m a ns y n o v i a l f i b r o b l a s tc e l l l i n eS W９８２[J]．F o o d
F u n c t,２０１７,８(５):１８９０Ｇ１８９８．
[２７]㊀S B A R D E L L A D,F A S C I G L I O N E G F,G I O I A M,e t a l．H uＧm a n m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s:a nu b i q u i t a r i a nc l a s so fe nＧ
z y m e s i n v o l v e d i ns e v e r a l p a t h o l o g i c a l p r o c e s s e s[J]．M o lA sＧ
p e c t sM e d,２０１２,３３(２):１１９Ｇ２０８．
[２８]㊀J AMA LS,G O L T Z MA N D,H A N L E Y D,e ta l．N i t r a t eu s e
a n d c h a n g e s i n
b o n em i n e r a l d e n s i t y:t h e C a n a d i a nM u l t i
c e n t r e
O s t e o p o r o s i s S t u d y[J]．O s t e o p o r o s I n t,２００９,２０(５):７３７Ｇ７４４．[２９]㊀T O R R E E．M o l e c u l a r s i g n a l i n g m e c h a n i s m sb e h i n d p o l y p h eＧn o lＧi n d u c e db o n e a n a b o l i s m[J]．P h y t o c h e m R e v,２０１７,１６(６):１１８３Ｇ１２２６．[３０]㊀W I MA L AWA N S A SJ．N i t r i co x i d ea n db o n e[J]．A n n N Y
A c a dS c i,２０１０,１１９２:３９１Ｇ４０３．
[３１]㊀C I N E L L IM,D O H T,M I L E Y GP,e t a l．I n d u c i b l en i t r i c o xＧ
i d e s y n t h a s e:R e g u l a t i o n,s t r u c t u r e,a n d i n h i b i t i o n[J]．M e dR e s
R e v,２０２０,４０(１):１５８Ｇ１８９．
[３２]㊀MOX u a n r o n g,C H E NJ i e,WA N GX i n j u a n,e t a l．K rüp p e lＧl i k e
f a c t o r４r e
g u l a t e s t
h e e x p r e s s
i o no f i n d u c i b l e n i t r i c o x i d e s y nＧ
t h a s e i n d u c e db y T N FＧαi nh u m a n f i b r o b l a s tＧl i k e s y n o v i o c y t e
MH７Ac e l l s[J]．M o l C e l l B i o c h e m,２０１８,４３８(１/２):７７Ｇ８４．[３３]㊀MA R T I NJ,P A C OL,R U I Z M P,e t a l．I n d u c i b l en i t r i co x i d e s y n t h a s e p o l y m o r p h i s m i sa s s o c i a t e d w i t h s u s c e p t i b i l i t y t o
H e n o c hＧS c h?n l e i n p u r p u r a i n n o r t h w e s t e r n S p a i n[J]．J
R h e u m a t o l,２００５,３２(６):１０８１Ｇ１０８５．
[３４]㊀L E O N I D O U A,L E P E T S O SP,M I N T Z A S M,e t a l．I n d u c i b l en iＧt r i c o x i d e s y n t h a s e a s a t a r g e t f o r o s t e o a r t h r i t i s t r e a t m e n t[J]．E xＧ
p e r tO p i nT h e rT a r g e t s,２０１８,２２(４):２９９Ｇ３１８．
[３５]㊀O L I V E I R AP A U L AG H,R I C C A R D OL,T A N U SS A N T O S JE．E n d o t h e l i a l n i t r i co x i d e s y n t h a s e:F r o m b i o c h e m i s t r y a n d
g e n es t r u c t u r et o c l i n i c a li m p l i c a t i o n s o f N O S３p o l y m o rＧ
p h i s m s[J]．G e n e,２０１６,５７５(２):５８４Ｇ５９９．
[３６]㊀V A Z G I O U R A K I S V,S I D I R O P O U L O SP,B E R T S I A SG,e t
a l．A s s o c i a t i o no f t h e n i t r i c o x i d e s y n t h a s e(e N O S)g e n e p o l yＧ
m o r p h i s m w i t h i n c r e a s e d r i s k f o r b o t h l u p u s g l o m e r u l o n e p h r iＧt i s a n d r h e u m a t o i d a r t h r i t i s i na s i n g l e g e n e t i c a l l y h o m o g e n eＧ
o u s p o p u l a t i o n[J]．L u p u s,２００７,１６(１１):８６７Ｇ８７４．
[３７]㊀A NJ i n d a n,L IX i n y u a n,Y UJ i a n b o,e t a l．A s s o c i a t i o nb e t w e e n t h e e N O S g e n e p o l y m o r p h i s m sa n dr h e u m a t o i da r t h r i t i sr i s k
i n a n o r t h e r nC h i n e s e p o p u l a t i o n[J]．C h i nM e d J(E n g l),２０１２,
１２５(８):１４９６Ｇ１４９９．
[３８]㊀B U N J E V A C K IV,MA K S I MO V I C N,J E K I C B,e ta l．P o l yＧm o r p h i s m s o f t h ee N O S g e n ea r ea s s o c i a t e dw i t hd i s e a s ea cＧt i v i t y i n r h e u m a t o i da r t h r i t i s[J]．R h e u m a t o l I n t,２０１６,３６(４):５９７Ｇ６０２．
[３９]㊀G O N Z A L E ZG A Y M A,L L O R C AJ,S A N C H E ZE,e t a l．I nＧ
d u c i b l eb u tn o t
e n d o t h e l i a ln i t r i co x i d es y n t h a s e p o l y m o rＧ
p h i s mi s a s s o c i a t e dw i t h s u s c e p t i b i l i t y t o r h e u m a t o i da r t h r i t i s
i nn o r t h w e s t S p a i n[J]．R h e u m a t o l o g y(O x f o r d),２００４,４３(９):
１１８２Ｇ１１８５．
[４０]㊀B R E N O LC V,C H I E SJA,B R E N O LJC,e ta l．E n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s eTＧ７８６C p o l y m o r p h i s mi n r h e u m a t o i d a rＧt h r i t i s:a s s o c i a t i o nw i t he x t r a a r t i c u l a rm a n i f e s t a t i o n s[J]．C l i n
R h e u m a t o l,２００９,２８(２):２０１Ｇ２０５．
[４１]㊀C HA K R A B O R T YS,A I NR．N i t r i cＧo x i d e s y n t h a s e t r a f f i c k i n g
i n d u c e r i sa p l e i o t r o p i cr e g u l a t o ro fe n d o t h e l i a l c e l l f u n c t i o n
a n d s i g n a l i n g[J]．J B i o l C h e m,２０１７,２９２(１６):６６００Ｇ６６２０．[４２]㊀Y AMA D A T,F E D O T O V S K A Y A O,C H E N G AJ,e t a l．N iＧt r o s a t i v em o d i f i c a t i o n s o f t h eC a２＋r e l e a s e c o m p l e xa n da c t i n
u n d e r l i ea r t h r i t i sＧi n d u c e d m u s c l e w e a k n e s s[J]．A n n R h e u m
D i s,２０１５,７４(１０):１９０７Ｇ１９１４．
[４３]㊀Y A M A D AT,P L A C EN,K O S T E R I N A N,e t a l．I m p a i r e dm y o f iＧ
b r i l l a r f u n
c t i o n i n t h e s o l e u sm u s c l e o fm i c ew i t h c o l l a g e nＧi n
d u c
e d
a r t h r i t i s[J]．A r t h r i t i sR h e u m,２００９,６０(１１):３２８０Ｇ３２８９
(责任编辑:罗芳)
０７南昌大学学报(医学版)２０２０年１２月,第６０卷第６期。