细胞自噬在器官纤维化病变中的作用

细胞自噬在器官纤维化病变中的作用
毛　骏１，３　李仁礼１，３　李?华２，３　张　青２，３　李　海２，３　向晓辉２，３，△
（１武警后勤学院，天津３００３０９；２天津市西青医院消化内科，天津３００３８０；
３天津市肝脏胰腺纤维化与分子诊疗重点实验室，天津３００１６２）
摘要　自噬是细胞中一种进化上保守的生物学过程，通过降解受损的细胞器和多余的蛋白质使细胞在应激损伤时能够维持正常的平衡。

它包括一系列连续的过程，如吞噬泡的形成与延伸、自噬体的成熟、自噬体与溶酶体的融合等。

目前，对于调节自噬过程不同阶段的分子机制以及在疾病发展中作用的认识正逐渐加强。

本文综述了近几年来细胞自噬在多种器官纤维化病变中的研究进展，着重整理归纳与疾病相关的发生机制，以期为纤维化疾病的治疗提供新的理论指导和临床思路。

关键词　自噬；器官纤维化；分子机制
中图分类号　Ｒ５９３
ＣｅｌｌｕｌａｒＡｕｔｏｐｈａｇｙｉｎＯｒｇａｎＦｉｂｒｏｓｉｓ ＭＡＯＪｕｎ１，３，ＬＩＲｅｎ Ｌｉ１，３，ＬＩＭａｎ Ｈｕａ２，３，ＺＨＡＮＧＱｉｎｇ２，３，ＬＩＨａｉ２，３，ＸＩＡＮＧＸｉａｏ Ｈｕｉ２，３，△（１ＬｏｇｉｓｔｉｃｓＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＰｅｏｐｌｅ＇ｓＡｒｍｅｄＰｏｌｉｃｅＦｏｒｃｅｓ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００３０９，Ｃｈｉ ｎａ；２ＤｉｇｅｓｔｉｖｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ＴｉａｎｊｉｎＸｉｑｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００３８０，Ｃｈｉｎａ；３ＴｉａｎｊｉｎＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＨｅｐａｔｏ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｉａｇｎｏｓｉｓ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｔｉａｎｊｉｎ，３００１６２，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｎｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｉｎｃｅｌｌｓ．Ｉｔｃａｎｍａｉｎｔａｉｎａｎｏｒ ｍａｌｂａｌａｎｃｅｂｙｄｅｇｒａｄｉｎｇｄａｍａｇｅｄｏｒｇａｎｅｌｌｅｓａｎｄｒｅｄｕｎｄａｎｔｐｒｏｔｅｉｎｓｗｉｔｈｓｔｒｅｓｓｉｎｊｕｒｙ．Ｉｔｉｎｃｌｕｄｅｓａｓｅ ｒｉｅｓｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｓｕｃｈａｓｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｅｌｏｎｇａｔｉｏｎｏｆｐｈａｇｏｐｈｏｒｅ，ｔｈｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏ ｐｈａｇｏｓｏｍｅ，ｔｈｅｆｕｓｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅａｎｄｌｙｓｏｓｏｍｅ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｔａｇｅｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｉｓｇｒａｄｕａｌｌｙｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｅｄ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｏｒｇａｎｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｐａｔｈｏ ｇｅｎｅｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｓｉｓｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｇｕｉｄａｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｄｅ ａｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｒｇａｎｆｉｂｒｏｓｉｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ；ｏｒｇａｎｆｉｂｒｏｓｉｓ；ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍ
纤维化是指组织中细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）发生过度沉积，细胞再生能力不能满足损伤修复的动态病理过程，几乎可以发生在任何实体器官或组织中，终末期可导致肝、肺、肾等重要器官的衰竭［１］。

最新的调查显示，在西方发达国家，因严重纤维化导致的死亡人数几乎占据各类疾病死亡总人数的一半［２］。

纤维化曾经被认为是一种不可逆转的病理过程，但越来越多的证据表明，在某些情况下，器官纤维化的状态是可逆的［３，４］。

自噬通过调节上皮损伤和肌成纤维细胞的激活参与了纤维化的发生发展，在肺纤维化、肝纤维化和心脏纤维化等病理过程中均伴有自噬受损的现象。

本文列举了自噬在不同的器官纤维化病变中扮演的角色，从细胞自噬的角度出发，希望能对寻找治疗器官纤维化疾病的有效方法有所启发。

一、关于细胞自噬
自噬一词源自希腊语，意思是“自食”。

大约５０年前，这种在溶酶体中降解细胞内物质的保守进化过程被首次描述。

它将细胞质成分固定在一个双层小泡内，即所谓的自噬体内，再将其传递给溶酶体进行降解和再循环［５］。

自噬通常被认为是一种细胞保护机制，通过营养物质的循环有效清除多余的细胞质成分，维持细胞内环境的稳态。

自噬存在于所有真核细胞中，是一种普遍的生物学现象，在能量代谢、细胞周期、生长调节等病理生理过程及心血管系
天津市自然科学基金（１７ＪＣＹＢＪＣ２６７００）资助课题
△通讯作者　ｘｉａｏｈｕｉｘｉａｎｇ＠１６３．ｃｏｍ
统、神经系统和肿瘤等多种人类疾病中发挥着重要
作用［６，７］。

（一）自噬的分类　经典的自噬途径根据细胞物质转运到溶酶体内的途径不同主要分为三类：大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬。

其中，大自噬是目前研究最充分的，它将多余的细胞质成分吞入具有双层膜结构的自噬体中，并将其传递给溶酶体。

自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，细胞质成分在溶酶体酶的作用下被降解并循环利用。

小自噬是
指溶酶体的膜直接包裹多余细胞质成分，并在溶酶体内进行降解。

分子伴侣介导的自噬是指分子伴侣结合胞质内蛋白后转运到溶酶体腔中的过程，这种类型的自噬往往取决于分子伴侣的结构具有高度特
异性［
８］。

近年来研究表明，除以上三种主要类型的自噬外，还存在一类选择性自噬过程，选择性自噬通常具有特定底物，例如，线粒体 线粒体自噬，脂类
脂类自噬，病原体 异种自噬等［９］。

各种类型自噬的
异同见表１。

表１　三种主要自噬类型的比较［
９］
大自噬
小自噬分子伴侣介导的自噬有无自噬体
有无无溶酶体中底物的降解是
是是
调节的关键蛋白Ｂｅｃｌｉｎ１，ＡＴＧ家族蛋白未确定
ＬＡＭＰ２
有无选择性
无
有，非常小的细胞器
有，仅适用于包含经典Ｋ
ＦＥＲＱ序列的底物
（二）自噬的过程及分子机制　当生命体受到过强的外界刺激时，即可触发自噬。

自噬可以通过一系列应激状态被激活，例如营养物质缺乏、氧化应激和细胞器受损等。

自噬是一个多步骤的过程，已
知有超过３５个自噬相关基因编码参与其中［１０］。

自
噬相关基因（ａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅ，ＡＴＧ）核心蛋白分为五个功能组：（１）ＵＬＫ激酶复合物，由ＵＬＫ１／２、ＡＴＧ１３、ＲＢ１ＣＣ１／ＦＩＰ２００和ＡＴＧ１０１组成；（２）ＩＩＩ型磷脂酰肌醇３ 激酶（ＰＩＫ３Ｃ３）复合物，由
Ｂｅｃｌｉｎ１和ＡＴＧ１４等组成；（３）ＡＴＧ１２结合系统，包括ＡＴＧ７、ＡＴＧ１０、ＡＴＧ１２、ＡＴＧ１６Ｌ１和ＡＴＧ５；（４）ＬＣ３结合系统，包含ＡＴＧ４、ＡＴＧ７、ＡＴＧ３、ＷＩＰＩ２和ＬＣ３蛋白家族；（５）ＡＴＧ９转运系统，涉及ＡＴＧ２Ａ、
ＡＴＧ２Ｂ、ＷＩＰＩ４和跨膜蛋白ＡＴＧ９Ａ［１１］。

自噬的整个
过程大致分为以下几个阶段：自噬的启动与成核、自噬前体的延伸、自噬体的成熟、自噬体与溶酶体的融
合、物质的降解与再循环［１２］。

细胞自噬过程的示意
图见图１。

图１　细胞自噬过程的示意图
１．自噬的启动与成核：当生命体缺乏营养时（氨基酸缺乏是自噬最强有力的诱导因素之一），细
胞内的雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）活性下降，从而激活下游的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶ＵＬＫ１／２（Ｎｏｄａ
等．２０１７）。

随后，ＵＬＫ１／２与ＡＴＧ１３和ＡＴＧ１０１形成ＵＬＫ１复合物，进一步通过激活ＩＩＩ型磷脂酰肌醇３ 激酶（ＰＩＫ３Ｃ３）复合物启动具有双层膜吞噬泡的成核过程（Ｋｏｎｄｒａｔｓｋｙｉ等．２０１８）。

２．自噬前体的延伸：自噬前体的延伸需要ＡＴＧ５ ＡＴＧ１２ ＡＴＧ１６Ｌ１复合物的参与，泛素样蛋白ＡＴＧ１２通过ＡＴＧ７和ＡＴＧ１０的连续作用与ＡＴＧ５共价结合，由此产生的ＡＴＧ５ ＡＴＧ１２复合物进入双层膜中。

ＡＴＧ５ ＡＴＧ１２复合物与ＡＴＧ１６Ｌ１形成ＡＴＧ５ ＡＴＧ１２ ＡＴＧ１６Ｌ１复合物，该复合物可以独立启动自噬前体的延伸（Ｗａｎｇ等．２０１４）。

３．自噬体的成熟：双层膜结构在ＡＴＧ蛋白家族的帮助下完成封闭，ＬＣ３经ＡＴＧ４蛋白水解处理，并通过ＡＴＧ７和ＡＴＧ３与磷脂酰乙醇胺（ＰＥ）结合形成ＬＣ３ ＰＥ复合物，这种形式的ＬＣ３被称为膜结合ＬＣ３ＩＩ。

ＬＣ３ＩＩ定位于自噬体膜的内外两侧，在自噬体的成熟过程中起着决定性的作用（Ｋｕｍａ等．２０１７）。

４．自噬体与溶酶体的融合：通过可溶性ＮＳＦ附着蛋白受体（ｓｏｌｕｂｌｅＮ ｅｔｈｙｌｍａｌｅｉｍｉｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｆａｃｔｏｒａｔｔａｃｈｍｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＳＮＡＲＥ）和紫外线辐射耐受相关基因（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅ，ＵＶＲＡＧ）的参与，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，在这个过程中，组织蛋白酶Ｂ和Ｄ是必需的，它们存在于溶酶体内参与自噬溶酶体的成熟（Ｒａｏ等．２０２０）。

５．物质的降解与再循环：溶酶体中存在的水解酶会降解包裹的细胞器和大分子，其分解产物被释放到细胞质用于所需的合成代谢反应。

当ｍＴＯＲＣ１被重新激活后，原溶酶体形成并最终成熟为功能性溶酶体，从而完成自噬过程的整个周期（Ｖａｎ等．２０１８）。

二、细胞自噬在肺、肝、胰腺、肾纤维化中的作用
（一）自噬与肺纤维化　肺纤维化（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＰＦ）是一类慢性进展性肺部疾病，病因多不明确。

有证据表明，ＰＦ的形成过程包括肺泡上皮细胞损伤，成纤维细胞增殖，ＥＣＭ的异常沉积和纤维蛋白的过度分泌。

肺泡上皮细胞中重复性的微损伤和随后的损伤修复失调被认为是导致ＰＦ的关键因素［１３］。

一些研究表明，自噬对多种肺内纤维化疾病均有重要影响，包括特发性ＰＦ、囊性纤维化肺病、矽肺和吸烟引起的ＰＦ。

自噬通过调节成纤维细胞的凋亡和肺泡上皮细胞的衰老来减缓ＰＦ的病理进程，已成为该类疾病的重要治疗靶点［１４］。

Ｓｏｓｕｌｓｋｉ等［１５］研究发现与年轻小鼠相比，老年小鼠和中年小鼠肺损伤后肺组织内自噬水平降低，活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）水平相应升高，提示肺内自噬过程受阻可能促进ＰＦ的发生。

通过合成化合物增强自噬水平和线粒体循环，可以减少破坏性ＲＯＳ的表达，促进肺的恢复。

Ｘｕ等［１６］发现ｍｉＲ ３２６通过靶向ＰＴＢＰ１升高成纤维细胞的自噬活性，可减轻二氧化硅所致小鼠ＰＦ的程度。

Ｃｈｉｔｒａ等［１７］发现小檗碱可通过抑制ｐ ｍＴＯＲ刺激自噬过程中Ｂｅｃｌｉｎ１和ＬＣ３ＩＩ的表达，减轻博莱霉素导致的ＰＦ损伤。

Ｈｅ等［１８］通过对实验小鼠体内转录因子ＥＢ过表达或使用转录因子ＥＢ激活剂海藻糖后发现模型肺组织内的自噬流水平显著提高，同时肺内炎性细胞因子水平和纤维化程度较前显著降低。

Ｄｉｖｙａ等［１９］发现雷公藤多甙通过抑制ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路介导的ｍＴＯＲ表达从而激活自噬，对博莱霉素诱导的ＰＦ起到保护作用。

Ｇｕｉ等［２０］研究发现，瘦素能显著促进Ａ５４９细胞的上皮细胞间质转化，表现为ＣＯＬＩ和α ＳＭＡ的表达上调，通过激活ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ通路抑制ＬＣ３Ｉ到ＬＣ３ＩＩ的转化和上调ｐ６２的表达抑制自噬。

受损的自噬导致肌成纤维细胞生成增多，胶原降解减少，进一步促进ＰＦ的发展。

（二）自噬与肝纤维化　肝纤维化（ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏ ｓｉｓ，ＬＦ）的发生发展与肝细胞的自我修复和愈合密切相关，是大多数慢性肝病共同的病理特征［２１］。

其中，进行性ＬＦ可导致肝硬化、肝细胞性肝癌或肝衰竭的发生。

考虑到ＬＦ早期是动态和可逆的过程，抗纤维化治疗成为肝硬化和肝衰竭的重要预防性措施。

然而，目前临床上的抗ＬＦ药物尚不能达到理想的抗纤维化效果［２２］。

近年来研究发现，ＬＦ中肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ，ＨＳＣｓ）的激活总是与自噬的发生有关，ＨＳＣｓ是ＬＦ的重要组成部分，其活化是ＬＦ的基本特征。

Ｔａｎ等［２３］研究发现，ＨＳＣｓ中的β 抑制蛋白１可通过自噬介导的Ｓｎａｉｌ信号传导通路促进ＬＦ的进展，同时提示该蛋白可作为ＬＦ的潜在治疗靶标。

有研究证实，与对照组和轻度ＬＦ患者相比，重度ＬＦ患者肝组织中ｍｉＲ １６水平显著降低，加入ｍｉＲ １６抑制剂可促进人ＨＳＣｓ细胞株ＬＸ ２细胞中ＬＣ３ＩＩ表达的增加，提高自噬水平［２４］。

Ｌｉ等［２５］研究发现高迁移率族蛋白１（ＨＭＧＢ１）诱导的自噬可促进小鼠原代ＨＳＣｓ和人ＨＳＣｓ的活化，进一步促进ＬＦ的发展。

Ｌｉｕ等［２６］发现异鼠李素可通过抑制ＴＧＦ β１介
导的Ｓｍａｄ３和ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路减少ＥＣＭ的沉积和自噬的激活，从而阻止ＬＦ的发生。

Ｍｅｎｇ等［２７］将不同浓度的卡维地洛作用于ＬＸ ２细胞，发现卡维地洛可通过提高溶酶体的ｐＨ来抑制自噬水平，促进ＨＳＣｓ的凋亡从而减轻ＬＦ。

另有体外研究证实，在小鼠原代ＨＳＣ和人ＨＳＣｓ中通过抑制Ｓｒｃ激酶的表达可显著提高细胞内的自噬流水平，起到减少ＥＣＭ蓄积和延缓ＬＦ进展的作用［２８］。

（三）自噬与胰腺纤维化　胰腺纤维化（ｐａｎｃｒｅ ａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＰＦ）是慢性胰腺炎（ｃｈｒｏｎｉｃｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ，ＣＰ）的关键病理过程，其特点是成纤维细胞增生和ＥＣＭ的聚集，涉及多种细胞因子与炎症介质的参与，其中胰腺星状细胞（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ，ＰＳＣｓ）的活化在ＰＦ的发生发展中起着关键作用［２９］。

在正常胰腺中，ＰＳＣｓ处于静止状态并通过调节ＥＣＭ的合成和降解来维持正常的胰腺组织结构。

胰腺损伤后，活化的ＰＳＣｓ分泌大量ＥＣＭ成分，如ＣＯＬＩ，ＣＯＬＩＩＩ和ＦＮ，导致ＥＣＭ沉积过多，从而导致纤维化的发生［３０］。

近年来多项研究发现，自噬可调节ＣＰ中ＰＳＣｓ从静止到激活的表型重塑这一关键过程。

Ｃｕｉ等［３１］通过研究ＦＴＹ７２０对大鼠ＰＳＣｓ活化的影响时发现，ＦＴＹ７２０通过抑制ＡＭＰＫ和激活ｍＴＯＲ通路发挥促进ＰＳＣｓ凋亡和抑制自噬作用，进而抑制ＰＳＣｓ活化，减弱纤维化程度。

该课题组同时发现，ＰＳＣｓ活化期间自噬水平增加，降低自噬水平可阻止ＰＳＣｓ的激活，并可通过降低ＴＧＦ β１的表达促进ＥＣＭ降解。

柴胡皂甙可通过激活ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ途径抑制自噬，升高ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ比例的同时促进了ＥＣＭ的降解［３２］。

Ｌｉ等［３３］发现ＲＢ１ＣＣ１通过与ＵＬＫ１启动子结合以及与ＵＬＫ１蛋白的直接相互作用诱导ＰＳＣｓ活化，从而抑制ＵＬＫ１表达及其激酶活性。

在小鼠模型中，敲低ＲＢ１ＣＣ１会显著降低自噬水平，抑制胰管结扎诱导的ＰＦ。

Ｘｕｅ等［３４］使用不同剂量的辅酶Ｑ１０处理Ｃ５７ＢＬ／６小鼠原代分离的ＰＳＣｓ后发现，辅酶Ｑ１０可通过激活ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ信号通路减弱ＲＯＳ引起的氧化应激反应，抑制细胞自噬和ＰＳＣｓ的激活，从而发挥抗纤维化作用。

（四）自噬与肾纤维化　肾纤维化（ｒｅｎａｌｆｉｂｒｏ ｓｉｓ，ＲＦ）是所有慢性肾脏疾病进展到终末期的共同途径，其发病机制相当复杂，包括成纤维细胞过度增殖和活化、ＥＣＭ过度沉积、炎症细胞浸润、肾小管萎缩和肾小球硬化等。

既往研究发现自噬在维持肾小球内皮细胞、肾小管上皮细胞和足细胞等细胞稳态方面发挥着重要作用，自噬功能障碍与各种肾脏疾病的发病机制密切相关［３５］。

越来越多证据表明，自噬失调可能导致ＲＦ和相关肾脏疾病的发生发展。

有研究发现，ＭＡＰ１Ｓ可促进细胞内自噬体的成熟，小鼠模型体内ＭＡＰ１Ｓ的耗竭可导致纤维化相关蛋白的蓄积并最终发展为ＲＦ。

在肾萎缩和肾衰竭患者肾的纤维组织中，ＭＡＰ１Ｓ的表达水平显著降低，ＦＮ的水平显著升高［３６］。

Ｄｕ等［３７］通过研究ＴＧＦ β１刺激下鞘氨醇激酶１（ＳＫ１）与细胞自噬的关系以及ＳＫ１在单侧输尿管梗阻（ＵＵＯ）小鼠模型发生ＲＦ中起到的作用，发现ＳＫ１通过诱导自噬保护肾小管上皮细胞，从而抑制纤维化的进展。

Ｌｉ等［３８］的实验探讨了自噬和细胞周期在ＲＦ进展中的相互作用，实验结果表明，与对照组相比，自噬相关基因ＡＴＧ５缺陷的近端肾小管上皮细胞的Ｇ２／Ｍ期发生了阻滞，ＣＯＬＩ分泌的水平显著增加，并最终加速了伴有ＵＵＯ的小鼠ＲＦ的进程。

Ｎａｍ等［３９］制备了条件性基因敲除小鼠，发现ＡＴＧ７特异性缺失的小鼠间质细胞通过Ｓｍａｄ依赖的ＴＧＦ β信号转导途径和ＮＬＲＰ３炎症小体通路促进肾脏周细胞向肌成纤维细胞分化。

三、细胞自噬在其他器官纤维化中的作用
心肌纤维化是许多心血管疾病晚期的常见病理表现，自噬已被证实在其中亦起着重要作用。

研究表明，人参皂苷可以通过ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ／ＵＬＫ１信号通路介导的自噬作用改善异丙肾上腺素诱导的心肌的纤维化［４０］。

硫化氢可通过下调自噬水平减轻酒精性心肌病中小鼠心肌的纤维化程度［４１］。

Ｗｕ等［４２］发现ＴＬＲ２与ＨＭＧＢ１通过相互作用降低心肌成纤维细胞中的自噬表达水平，从而加重纤维化的进展。

腹膜纤维化是终末期肾脏疾病患者慢性腹膜透析的严重并发症，在长期的腹膜透析过程中，高糖腹膜透析液（ＨＧＰＤＳ）会加剧腹膜纤维化，导致腹膜透析的有效性降低和超滤失败，目前临床上尚无针对性的治疗药物。

有实验利用高葡萄糖处理小鼠间皮腹膜细胞以诱导腹膜纤维化，通过ｑＲＴ ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测发现自噬相关蛋白表达受到抑制，推测自噬在腹膜纤维化中发挥着重要作用［４３］。

在另一项研究中，研究人员用ＨＧＰＤＳ处理人腹膜间皮细胞２４小时后发现ＨＧＰＤＳ可促进人腹膜间皮细胞中ＴＧＦ β１的产生，激活ＴＧＦ β１／Ｓｍａｄ２／３信号传导并诱导自噬，从而促进腹膜纤维化的发展［４４］。

肥厚性瘢痕是一种严重的纤维化皮肤病，既往研究表明，瘢痕组织中成纤维细胞自噬的失调与纤维化有关，野生型ｐ５３的过表达促进了成纤维细胞中的自噬表达，从而延缓了肥厚性瘢痕的发展［４５］。

肠纤维化通常由成肌纤维细胞过度增殖和胶原蛋白沉积引起，这种病理现象在克罗恩病中经常发生。

有研究通过研究肠纤维化中相关的信号级联反应发现，抑制ＣＸ３ＣＲ１＋单核吞噬细胞中的自噬过程会上调ＩＬ ２３／ＩＬ ２２轴的表达，导致过度的纤维化反应，此结果表明该级联反应可作为肠纤维化的一个治疗靶点［４６］。

此外，青蒿琥酯通过自噬介导的ｐ５３／ｐ２１途径抑制成纤维细胞增殖并减少了手术引起的硬膜外纤维化的发生，为减少脊椎椎板切除术后的硬膜外纤维化提供了一种新的治疗思路［４７］。

表２　细胞自噬在不同器官纤维化病变中的作用
病变器官实验对象作用机制与途径参考文献肺Ｃ５７ＢＬ／６小鼠增强自噬水平和线粒体循环，从而减少破坏性ＲＯＳ的表达，促进肺组织的恢复１５肺小鼠肺成纤维细胞ｍｉＲ ３２６通过靶向ＰＴＢＰ１升高成纤维细胞的自噬活性，减轻二氧化硅所致ＰＦ的程度１６肺Ｗｉｓｔａｒ大鼠小檗碱抑制ｐ ｍＴＯＲ进而刺激自噬过程中Ｂｅｃｌｉｎ１和ＬＣ３ＩＩ的表达，减轻博莱霉素导致的ＰＦ损伤１７肺Ｃ５７ＢＬ／６小鼠转录因子ＥＢ促进肺组织内的自噬流水平显著提高，降低肺内炎性细胞因子水平和纤维化水平１８肺Ｗｉｓｔａｒ大鼠雷公藤多甙通过抑制ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路介导的ｍＴＯＲ表达激活自噬，对博莱霉素诱导的ＰＦ起到保护作用１９肺人肺上皮细胞通过激活ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ通路，抑制自噬过程，受损的自噬导致胶原降解减少，促进ＰＦ的发展２０肝Ｃ５７ＢＬ／６小鼠β 抑制蛋白１通过自噬介导的Ｓｎａｉｌ信号传导通路加快ＬＦ的进展２３
肝Ｃ５７ＢＬ／６小鼠
人肝星状细胞
抑制ｍｉＲ １６促进ＨＳＣｓ细胞株中自噬蛋白ＬＣ３ＩＩ表达的增加，加重纤维化的程度２４
肝Ｃ５７ＢＬ／６小鼠；人肝
星状细胞
高迁移率族蛋白１诱导的自噬促进小鼠原代ＨＳＣｓ和人ＨＳＣｓ的活化，进一步促进ＬＦ的发展２５
肝Ｃ５７ＢＬ／６小鼠抑制ＴＧＦ β１介导的Ｓｍａｄ３和ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路减少ＥＣＭ的沉积和自噬的激活，阻止ＬＦ的发生２６肝人肝星状细胞卡维地洛通过提高溶酶体的ｐＨ来抑制自噬水平，促进ＨＳＣｓ的凋亡从而减轻ＬＦ２７
肝Ｃ５７ＢＬ／６小鼠
人肝星状细胞
在小鼠原代ＨＳＣ和人ＨＳＣｓ中抑制Ｓｒｃ激酶的表达显著提高细胞内的自噬流水平，从而延缓ＬＦ进展２８
胰腺Ｗｉｓｔａｒ大鼠抑制ＡＭＰＫ和激活ｍＴＯＲ通路促进ＰＳＣｓ凋亡和抑制自噬，进而减弱纤维化程度３１胰腺Ｗｉｓｔａｒ大鼠激活ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ途径抑制自噬，升高ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ比例的同时促进了ＥＣＭ的降解３２胰腺Ｃ５７ＢＬ／６小鼠敲低ＲＢ１ＣＣ１显著降低了小鼠胰腺组织中的自噬水平，抑制胰管结扎诱导的ＰＦ３３
胰腺Ｃ５７ＢＬ／６小鼠辅酶Ｑ１０激活ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ信号通路减弱氧化应激，抑制细胞自噬和ＰＳＣｓ的激活，发挥抗纤维化
作用
３４
肾患者肾组织
Ｃ５７ＢＬ／６小鼠
ＭＡＰ１Ｓ可促进细胞内自噬体的成熟，ＲＦ小鼠模型、肾萎缩及肾衰竭患者肾纤维组织中ＭＡＰ１Ｓ的表达水
平显著降低
３６
肾人肾小管上皮细胞
ＣＤ１小鼠
ＳＫ１通过诱导自噬保护肾小管上皮细胞，从而抑制纤维化的进展３７
肾Ｃ５７ＢＬ／６小鼠自噬相关基因ＡＴＧ５缺陷的近端肾小管上皮细胞ＣＯＬＩ分泌的水平显著增加，并最终加速了伴有ＵＵＯ的
小鼠ＲＦ的进程
３８
肾Ｃ５７ＢＬ／６小鼠ＡＴＧ７特异性缺失的小鼠间质细胞通过Ｓｍａｄ依赖的ＴＧＦ β信号转导途径和ＮＬＲＰ３炎症小体通路促进
肾脏周细胞向肌成纤维细胞分化
３９
心肌Ｂａｌｂ／Ｃ小鼠人参皂苷通过ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ／ＵＬＫ１信号通路介导的自噬改善异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化４０心肌ＫＭ小鼠硫化氢通过下调自噬水平减轻酒精性心肌病中小鼠心肌的纤维化程度４１心肌Ｃ５７ＢＬ／６小鼠ＴＬＲ２与ＨＭＧＢ１相互作用降低心肌成纤维细胞中的自噬表达水平，从而加重纤维化的进展４２腹膜Ｂａｌｂ／Ｃ小鼠利用高葡萄糖处理小鼠间皮腹膜细胞以诱导腹膜纤维化，自噬相关蛋白表达受到抑制４３
腹膜人腹膜间皮细胞高糖腹膜透析液促进人腹膜间皮细胞中ＴＧＦ β１／Ｓｍａｄ２／３信号通路的激活并诱导自噬，从而促进腹膜纤
维化的发展
４４
皮肤患者皮肤组织瘢痕组织中成纤维细胞自噬的失调与纤维化有关，野生型ｐ５３的过表达促进了细胞中的自噬表达，延缓
了肥厚性瘢痕的发展
４５
肠Ｃ５７ＢＬ／６小鼠抑制小鼠ＣＸ３ＣＲ１＋单核吞噬细胞中的自噬过程上调ＩＬ ２３／ＩＬ ２２轴的表达，导致过度的纤维化反应４６脊柱硬膜大鼠成纤维细胞青蒿琥酯通过自噬介导的ｐ５３／ｐ２１途径抑制成纤维细胞增殖并减少了脊柱硬膜外纤维化的发生４７
四、展望
自噬通常被认为是一把双刃剑，其不仅具有保护细胞的自我防御作用，同时自噬的失控可能促进某些疾病的发展。

总体来说，自噬对疾病发生发展的作用取决于病变的具体类型、部位和发展阶段等多方面因素。

尽管目前纤维化疾病与自噬过程之间复杂的分子机制与关系网络仍不甚明晰，针对不同器官纤维化之间各异的自噬表达情况的研究道路还很漫长，但两者间潜在的密切关系无疑将为揭示纤维化疾病的发病机制和预后判断提供新的理论依据。

同时，深入研究与自噬相关的基因以及与疾病早期阶段相关的信号通路，对于特异性抑制纤维化进程药物的开发亦具有重要意义。

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