中药制剂的杂质检查—中药学

在中国药典的附录中。
2. 特殊杂质（special impurities）：
指某制剂的生产或贮藏过程中，根据
其来源、生产工艺和药品的性质可能 引入的杂质。特殊杂质检查方法收载
在中国药典正文各药品的质量标准中。
99x ： 85 ．中国药典（ 1995 年版）中
规定的一般杂质检查中不包括的项目
是
A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查
（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？
A. 0.2ml D. 1ml B. 0.4ml E. 20ml C．2ml
V 10 10 6 10 10 1.0 V 1ml LS V c 6 10 10 1.0 6 10 10 1 ml
6
第二节
一般杂质的检查方法
（2）供试品需经有机破坏，则标准砷
溶液应平行操作
3. 测定条件
（ 1 ）标准砷溶液临用新配， 1gAs/ml 。 （2）酸为反应物，酸量应足够，所以
加浓盐酸5ml。
（3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：
A. 还原As5+为As3+，加快反应速度；
B. 碘化钾被氧化生成的I2又可被氯化
亚锡还原为I-，I-与反应中生成的Zn2+
NaOH
2. 测定条件
（1）NaOH碱性条件下 （2）显色剂：硫化钠 （临用时新配）
（四）第四法
微孔滤膜法
适用于限量低（含2～5g）的重金 属杂质及有色供试液的检查。
依第一法检查，结果以微孔滤膜过 滤后比较色斑深浅，确定重金属是否超
过限量。
USP（24）检查重金属时，主要使
用硫代乙酰胺，特殊情况也用硫化氢试
（一）古蔡氏法
ChP（2005）、BP（1998） 1. 原理 对照法
3 Zn HCl H 2 AsO3
AsH3
遇HgBr2试纸生成黄色～棕色的砷斑， 与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的
砷斑比较，颜色不得更深。
2. 操作方法 （1）标准砷斑用2ml（1gAs/ml）标 准砷溶液制备
E. 以上都不对
三、砷盐检查法
中国药典： 古蔡氏法
二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）
标准砷溶液的制备 称取三氧化二砷0.132g，置 1000ml量瓶中，加20％氢氧化钠溶液5ml溶解后，用 适量的稀硫酸中和，再加稀硫酸10ml，用水稀释至刻 度，摇匀，作为贮备液。 临用前，精密量取贮备液10ml，置1000ml量瓶中， 加稀硫酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀，即得(每lml 相当于1ug的As)。
A. 氯化物
B. 砷盐
C. 重金属 D. 硫化物
E. 氰化物
例 1. 中国药典 (2000 年版 ) 重金属检查
法中，所使用的显色剂是（BC）
A. 硫化氢试液
B. 硫代乙酰胺试液 C. 硫化钠试液
D. 氰化钾试液 E. 硫氰酸铵试液
例2. 能溶于水或稀酸的药物进行重金
属检查时，适宜的条件是（C）
石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐 蚀瓷坩埚，带入大量重金属）
炽灼温度：500～600℃ 加硝酸的作用与处理
（三）第三法
硫化钠法
适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀 酸中生成沉淀的药物中的重金属 1. 原理 对照法
药物：Pb Na 2S PbS黄色～棕黑色
NaOH 2
对照：PbNO3 c、V Na 2S PbS黄色～棕黑色
含量，如测定吸收度、pH值等。 特点：准确测定杂质的量，不需
对照品
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量 供试品量
标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量 供试品量
V c L 100% S
Lppm
V c 6 10 S
97： 71．检查某药物中的砷盐，取标 准砷溶液 2ml （每 1ml 相当于 1g 的 As ） 制备标准砷斑，砷盐限量为 0.0001 ％， 应取供试品的量为 A. 0.20g D. 1.0g B. 2.0g C．0.020g E. 0.10g
（一）第一法 硫代乙酰胺法
1. 原理 对照法
pH3.5
CH 3 CSNH 2 H 2 O CH 3 CONH2 H 2S
药物：Pb H2S PbS黄色～棕黑色
pH3.5 2
对照：PbNO3 c、V H 2S pH3.5 PbS黄色～棕黑色
缘时应对供试管和对照管各复查二 份
二、重金属检查法
重金属指在实验条件下能与S2-作 用的金属杂质，如银、铅、汞、铜、 镉、锡、铋、锑等。以铅为代表 中国药典（2005年版）共收载四法
在酸性溶液中检查重金属，以硫代乙酰胺作为显色剂； 凡溶于碱不溶于稀酸的药物，均在碱性溶液中以硫化 钠试液作为显色剂。 标准铅溶液的制备 称取硝酸铅0.160g，置1000ml 量瓶中，加硝酸5ml与水50ml溶解后，用水稀释至刻 度，摇匀，作为贮备液。 临用前，精密量取贮备液lOml，置lOOml量瓶中， 加水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml相当于lOug的 Pb)。 配制与贮存用的玻璃容器均不得含铅。
还原Fe3+为Fe2+，可消除干扰
（3）若供试品为铁盐，Fe3+在盐酸中
2 生成HFeCl 6 ，用乙醚提取除去，剩
余微量铁在氨碱性溶液中，加KCN掩
蔽，然后用第三法检查
（4）若供试品本身能生成不溶性硫化
物时，可加入掩蔽剂消除干扰。如 ZnSO4中重金属的检查，要在碱性下加
KCN掩蔽Zn2+后，依第三法检查
2. 测定条件
（1）用硝酸铅配制标准铅贮备液 （加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液
临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10g
Pb2+/mL，适宜比色范围为27ml溶液中 含10～20g的Pb2+。
（2）酸度影响 本法用2ml pH3.5的
醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：从ChP（1990）开始改 用硫代乙酰胺做显色剂
已知：c＝1 g/ml＝1×106 g/ml
V＝2ml L＝0.0001%
V c S 100 % L 6 2 1 10 100 % 0.0001 % 2.0g
96 ： 79 ．检查维生素 C 中的重金属时，
若取样量为 1.0g ，要求含重金属不得 过百万分之十，问应吸取标准铅溶液
一、一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则
（1）仪器的配对性
如纳氏比色管
应配对，刻度线高低相差不超过
2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的 大小要一致
（2）对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样及供试品的称量范围
1g不超过±2%，＞1g不超过±1% 3. 正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边
二、药物的杂质检查法 1. 对照法
限量检查法 （Limit Test）
供试品 对照品 供试品溶液 对照品溶液
同一条件下反应
颜色 浑浊 色斑
比色 比浊 比较色斑
特点：不需知道杂质的准确含量 2. 灵敏度法
系指在供试品溶液中加入试剂， 在一定反应条件下，不得有正反应出
现。 特点：不需对照物质
3. 比较法 含量测定法：测定杂质的绝对
能形成稳定的配位离子，有利于生成 砷化氢的反应不断进行；
C. 氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成
锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生；
D. 可抑制微量Sb的干扰，在实验条件
下，100 gSb存在不干扰。 （4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及
供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅
棉花60mg装管高度60～80mm。 （5）锌粒应无砷
（6）砷斑不稳定，应立即观察 4. 干扰及排除
（1）供试品若含有硫化物、亚硫酸盐、 硫代硫酸盐时，加 HNO3 ，△，使氧
化成硫酸盐，以除去干扰。
（2）供试品若含有铁盐，需先加酸性
氯化亚锡试液，将Fe3+还原为Fe2+。 （ 3 ）具环状结构的有机药物，要先行
有机破坏后再进行检查。 常用的有机破坏方法：
中药制剂的检查
制剂通则检查 一般杂质检查 特殊杂质检查 微生物限度检查
第一节
中药制剂中的杂质检查
一、杂质及其来源
中药制剂评价：首先是效力及其副作用；其次是所含杂质的 程度及其影响。 杂质来源： 一是由中药材原料中带入； 二是在生产制备过程中引入； 三是贮存过程中，制剂的理化性质改变而产生 杂质的分类：一般杂质，检查方法均在药典附录中加以规定。 特殊杂质，在药典中列入个别制剂的检查项下。
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于供试品需炽灼破坏，不溶于水、 稀酸、乙醇及碱或能与重金属离子形成配合
物的有机药物（含芳环、杂环）
1. 原理
对照法
500～600℃炽灼后的残渣，经处
理后，依第一法检查。
2. 操作方法
600℃炽灼残渣 3、 样品：S置坩埚中 500 ～ 残渣 HNO H 2 O调节至 pH7.0左右 、 2O HCl 氯化物 H NH 3 .5缓冲液 2.0 ml pH 3 依一法检查
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 不溶于稀酸而溶于碱的药物，欲进 行重金属检查，应采用《中国药典》上 收载的重金属检查的哪种方法（C）
A. 一法
B. 二法
C. 三法 D. 四法
杂质（forin、impurities）是指： 1. 有毒副作用的物质
2. 本身无毒副作用，但影响药物的
稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物
的稳定性和疗效，但影响药物的科学 管理的物质
1. 一般杂质（general impurities）：
如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、
砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽 灼残渣等。一般杂质其检查方法收载
3. 干扰及排除
（1）供试品如有色，需经处理后方 可检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。
B. 内消色法 倍量法
C. 改用第四法，微孔滤膜过滤法
（2）若供试品中有微量 Fe3+存在，会
氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色，
加入抗坏血酸或盐酸羟胺（ 0.5 ～ 1.0g ）
对照：空坩埚 依一法检查
pH3.5缓冲液 2.0 ml NH3 H 2 O、 H 2O 标准Pb（NO3） 2 溶液
H 2SO 4、
HNO3、
HCl、
含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、
适用：供试品不经有机破坏，在酸性溶液中显色 的重金属检查。药物溶于水、稀酸和乙醇。
除 方法： 取 25ml 纳 氏比色管两支，甲管中加
一定量标准铅溶液与醋酸盐缓冲液 (pH3.5)2ml 后，加水或 该药 品 项 下 规 定的 溶 剂 稀 释 成 25ml ，乙管中加入 该药 品 项 下 规 定的方法制成的供 试 液 25ml ； 若供 试 液 带颜 色，可在甲管中滴加少量的稀焦糖溶 液或其他无干 扰 的有色溶液，使之与乙管 一致 ； 再在甲乙两管中分别加硫代乙 酰 胺 试 液各 2ml ， 摇 匀，放置 2 分 钟 ，同置白 纸 上，自上向下透 视 ，乙管中 显 出的 颜 色与 甲管比较，不得更深。
C. 溶出度检查
D. 重金属检查
E. 砷盐检查
二、杂质的限量检查 指药物中允许杂质存在的最大 量，通常用百分之几或百万分之几
（ppm）来表示。量 药药典中规定的杂质检查均为限量 (或限度)检查(Limit Test)， (Lmit
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药品合格
药品不合格
限量检查： 取一定量与被检杂质相同的纯 物质或其它对照品配制成标准溶 液，与一定量供试药物的溶液， 在相同处理条件下，比较反应结 果，从而确定杂质限量是否超过 规定。
液显色。检查时，除用供试管、对照管，
还规定用监控管，三管同法检查。
我国《药品检验操作标准》中规定， 检查新产品中重金属时，应用该法。
97： 78．重金属检查中，加入硫代乙
酰胺时溶液控制最佳的pH值是（B）
A. 1.5
B. 3.5 C．7.5
D. 9.5
E. 11.5
95：84．微孔滤膜法是用来检查（C）
碱破坏法：氢氧化钙破坏法、无水 碳酸钠碱融法
酸破坏法：硫酸－过氧化氢破坏法
药典采用碱破坏法—氢氧化钙破坏法