药物的合成实验

药物合成实验
实验一苯佐卡因的制备
一、实验目的
1、通过制备对氨基苯甲酸了解酯化反应的原理和方法。

2、掌握回流、重结晶、萃取等基本操作技能。

二、实验原理
本实验以对氨基苯甲酸为原料，在强酸性条件下与乙醇发生酯化反应，生成目标产物对氨基苯甲酸乙酯。

三、主要仪器与试剂
仪器：圆底烧瓶、直形冷凝管、分液漏斗、抽滤装置
试剂：对氨基苯甲酸、浓硫酸、95%乙醇、10%碳酸钠溶液、乙醚、无水硫酸镁
四、实验步骤
在50mL圆底烧瓶中加入2g对氨基苯甲酸和25mL 无水乙醇，振摇烧瓶使大部分固体溶解。

将烧瓶置于冰水浴中冷却，加入2mL浓硫酸，立刻产生大量沉淀（在接下来的回流中沉淀将逐渐溶解），将反应混合物在水浴上加热回流1.5h，并不时振摇。

回流结束后将反应混合物转入烧杯中，冷却后分批（缓慢？）加入固体碳酸钠粉末，可观察到有气体逸出，并产生泡沫（发生了什么反应？），直至无明显
气泡产生。

检查溶液pH 值，再加入少量碳酸钠溶液至pH 为9左右（用pH 试纸检查pH 值）。

在中和过程当有少量固体沉淀产生（是什么？）时，将溶液转入分液漏斗中，并用少量乙醚洗涤残余固体，并入分液漏斗中。

在分液漏斗中用20mL 乙醚分两次进行萃取，振摇后分出醚层并用无水硫酸钠干燥。

过滤后，在水浴上蒸去乙醚和大部分乙醇，至残余油状物约有2mL 为止。

残余液用乙醇-水进行重结晶，得到最终产物约1g ，熔点90℃。

纯粹对氨基苯甲酸乙酯的熔点为91～92℃。

实验装置图
五、思考题
1、什么叫回流？回流的作用是什么？
2、什么叫蒸馏？回流与蒸馏有何不同？
3、
酯化反应结束后，为什么要用
Na 2CO 3溶液而不用NaOH 溶液进行中和？
为什么中和时不使pH=7而是pH=9?
实验二 抗癫痫药——苯妥英的制备
实验I 安息香的辅酶合成
一．实验目的
1. 学习安息香缩合反应的原理。

2. 了解维生素B1的催化原理。

3. 掌握应用以VB1为催化剂合成安息香的实验方法。

二. 实验原理
安息香（二苯羟乙酮）在有机合成常作为反应中间体，既可被氧化成α-二酮（二苯乙二酮），后经浓碱处理，发生重排反应，生成二苯羟乙酸；也可被还原成二醇、烯、酮等。

安息香缩合：采用氰化钾（钠）作催化剂，在碳负离子作用下，芳香醛（如苯甲醛）发生分子间缩合反应生成。

但氰化物是剧毒品，危害性较强。

20世纪70年代后，开始采用具有生物活性的辅酶维生素B1 代替氰化物作催化剂进行缩合反应，反应条件温和、无毒且产率高。

维生素B1又称硫胺素或噻胺，它是一种生物辅酶，常作为生物化学反应的催化剂。

从化学角度看，VB1分子中最主要部分是噻唑环。

噻唑环上的氮、硫原子之间的氢具有明显的酸性，在碱的作用下，质子容易被除去，生成的碳负离子作为反应中心，从而形成苯偶姻。

其反应机理如下：
三. 实验仪器与试剂
仪器：三颈烧瓶、直形冷凝管、布氏漏斗、抽滤瓶、抽气泵等。

试剂：维生素B1、苯甲醛（新蒸）、95%乙醇、10%氢氧化钠等。

四. 实验步骤
1. 加料：在50 ml三颈烧瓶中，加入1.75g维生素B1 和3.5 ml 水，使其溶解，再加入15 ml 95% 乙醇。

在冰浴冷却下，边摇动边逐滴加入 5 ml 左右冷透的10％氢氧化钠（事先用冰水浴冷却），约需 10min，调节PH=9～10（溶液呈浅黄色）。

量取10ml (10.4g, 0.1mol)苯甲醛，倒入反应混合物中。

2. 反应：加入沸石，装上回流冷凝管，于60～76℃水浴上加热90 min(或用塞子把瓶口塞住于室温放置48h 以上)，反应过程中注意搅拌并保持溶液的pH为9~10间。

反应混合物（呈桔黄色）经冷却后即有浅黄色晶体析出。

3. 纯化：待反应混合物结晶完全后，抽滤，分别用20 ml 冷水洗涤2次，再用95%乙醇（约30ml）重结晶，烘干，得无色晶体（熔点134～136℃）。

安息香在95%乙醇中溶解度为12-14g/100mL。

六. 注意事项
1. 苯甲醛极易被空气中的氧所氧化，如发现实验中所使用的苯甲醛有固体物苯甲酸存在，则必须重新蒸馏后使用。

2. VB1 受热易变质，将失去催化作用。

应放于冰箱内保存，使用时取出，用后及时放回冰箱中。

VB1在酸性条件下是稳定的，但易吸水，在水溶液中易被氧化失效，光及铜、铁、锰等金属离子均可加速氧化。

3. VB1溶液和NaOH溶液在反应前应用冰水充分冷透，否则VB1的噻唑环在碱性条件下易开环失效。

此外，NaOH溶液应逐滴加入，滴加速度不宜过快。

4. 水浴加热时应严格控制温度，切勿加热过剧。

反应溶液pH应保持在9-10。

搅拌回流时间不能少于1.5h。

5. 若反应混合物冷却太快，产物易呈油状析出，可重新加热溶解后再慢慢冷却重新结晶。

七. 问题讨论
1．为什么要向维生素B1 的溶液中加入氢氧化钠? 试用化学反应式说明。

2. 合成安息香可选择的催化剂有哪些?
相关参数：
苯甲醛：无色液体，苦杏仁香味，沸点179℃，密度1.046。

微溶于水，混溶于苯、醇、醚等有机溶剂。

维生素B1：白色结晶，溶于水，微溶于乙醇、氯仿；盐酸盐为白色结晶性粉末，易潮解，易溶于水，稍溶于乙醇，不溶于乙醚，熔点为245～250℃。

安息香：白色或淡黄色棱柱体结晶。

熔点133℃，沸点344℃（102.4kPa），194℃（1.6kPa），相对密度1.310。

不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于乙醇。

实验二抗癫痫药——苯妥英的制备
实验II 二苯乙二酮的制备
一．实验目的
1. 学习二苯乙二酮制备的原理。

2. 巩固回流、重结晶等基本操作技能。

二. 实验原理
安息香可以被温和的氧化剂三价铁离子氧化生成α-二酮，铁盐本身被还原成亚铁离子。

且产物的产率和纯度均较高。

安息香也可用醋酸铜或浓硝酸等氧化成α-二酮，但使用硝酸氧化时，会释放出二氧化氮对环境产生污染。

C O
C OH H
O C
O
三. 实验仪器与试剂
仪器：三颈烧瓶、直形冷凝管、布氏漏斗、抽滤瓶、抽气泵等。

试剂：自制安息香、FeCl 3•6H 2O 、95%乙醇等。

四. 实验步骤
1. 在100ml 三口瓶中加入10 ml 冰乙酸、5 ml 水及9.00 g FeCl 3•6H 2O （34mmol ）,
装上回流冷凝管，在石棉网上缓慢加热至沸腾。

2. 停止加热，待沸腾平息后，加入2.1g 安息香（10mmol ），搅拌，继续加热回流１h 。

加入40ml 水煮沸后，冷却反应液至室温，有淡黄色固体析出。

3. 将反应混合物抽滤、洗涤，粗产物用95%乙醇（约10～15ml ）重结晶。

五. 注意事项
1. 使用前可将FeCl 3•6H 2O 固体研磨成粉末，较易溶解。

2. 加热回流过程中应不断搅拌，使反应更加充分。

3. 回流反应结束后加入水量应适中，不宜过少。

4. 重结晶时应注意控制加入溶剂的量，不宜加入过多。

六. 问题讨论
1．在制备二苯乙二酮时，是否可用强氧化剂代替三氯化铁？
2. 本实验中加入冰醋酸的作用是什么？
相关参数：
安息香：白色或淡黄色棱柱体结晶。

熔点133℃，沸点344℃（102.4kPa），相对密度1.310。

不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于乙醇。

二苯乙二酮：淡黄色晶体，熔点94～95℃，沸点346℃，易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，不溶于水。

实验二抗癫痫药——苯妥英的制备
实验III苯妥英（5, 5-二苯基乙内酰脲）合成
苯妥英(Phenv．toin) 又名5, 5-二苯基乙内酰脲，于1938年发现，其钠盐又名大仑丁钠(Dilan．tin sodium)，有很好的抗惊厥作用。

苯妥英钠是控制全身强直阵挛性发作及部分发作(即癫痫)的重要药物，也可用于控制癫痫的持续状态以及治疗三叉神经痛和抗心率不齐等症状。

通常苯妥英的制备方法分三步进行：用苯甲醛通过安息香缩合生成安息香；安息香氧化生成二苯基乙二酮(苯偶酰)；苯偶酰与尿素作用得到苯妥英。

此法一般在溶液中分步进行，操作复杂、耗时，用硝酸氧化时会放出有毒的NO：气体，对环境和人体都有一定的危害性。

有报道[-]在微波辐射下，以安息香和尿素为起始原料，“一锅”得到苯妥英。

整个过程中，中间产物不用分离，相当于反应过程由多步简化为“一步”，操作简便，反应时间大大缩短，收率比较高。

本次实验是用传统的实验室法由二苯乙二酮（自制）与尿素为原料在碱性催化条件下合成得到苯妥英。

一、实验目的：
通过制备反应使学生熟练掌握回流装置与操作，巩固pH调节、重结晶、减压过滤等一些列有机合成技术和综合应用。

二、实验原理：
ph O
ph
HO
CO(NH) ,OH
H
N
O
ph
ph
OK
N
OH
三、实验步骤：
1、50ml圆底烧瓶中加入1g二苯乙二酮（自制），0.5g尿素、25mL95％乙醇和3mL30％（或3mL9.7mol/L KOH溶液）；
2、电热套加入回流1.5h；
3、稍冷却后将反应液（如反应液中有沉淀先过滤，再将反应液倒入50mL
水中）倒入50mL水中。

用10％盐酸酸化至pH值至5～6，反应液中有大量沉淀析出，抽滤，用20mL水洗一次，得到粗品。

4、粗品用95％乙醇重结晶（如颜色深可用少许活性炭脱色）、晾干、称量、计算产率。

理论产率1.19g.
四、参考数据：
5,5-二苯基乙内酰脲即苯妥英是一种抗癫痫药。

英文名Phenytoin。

中文别名大伦丁、地伦丁、二苯妥英、二苯乙内酰脲、或奇非宁。

适用于治疗全身性强直阵挛性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫痫）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫痫持续状态。

也可用于治疗三叉神经痛。

苯妥英为白色晶体，分子式：C
15H
12
N
2
O
2
分子量：252.27 ；熔点：
293-295℃。

溶于氢氧化碱。

1g产品溶于约60ml乙醇、30ml丙酮，几乎不溶于水。

半数致死量（大鼠，静脉）92mg/kg。

【注释】参考文献肖立伟等.微波辐射下一锅合成5, 5-二苯基乙内酰脲廊坊师范学院，2009，9.
回流装置（热源可用电热套代替）。