表观遗传调控B细胞在自身免疫性疾病发病机制中的作用

表观遗传调控B细胞在自身免疫性疾病发病机制中的作用①
赵曼君邢莉民邵宗鸿（天津医科大学总医院血液科，天津300052）
中图分类号R593.2文献标志码A文章编号1000-484X（2022）01-0124-05
［摘要］表观遗传修饰方式主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNAs等；研究发现表观遗传修饰可在不改变DNA序列的情况下直接调控基因的表达水平，从而对机体内细胞的增殖、分化、凋亡和免疫应答等多种生物过程进行精确调控。

作为机体内介导抗体相关自身免疫性疾病的细胞，B细胞的增殖、分化等过程也受到多种表观遗传机制的调控；在复杂的调控过程中出现的异常会导致大量自身抗体的产生和自身免疫性疾病的发生。

对B细胞表观遗传调控机制及其异常在自身免疫性疾病发病机制中作用的研究，有望为众多自身免疫性疾病的治疗提供新的思路和治疗靶点。

［关键词］DNA甲基化；组蛋白修饰；非编码RNAs；B淋巴细胞；自身免疫疾病
Role of epigenetic regulation for B cells in pathogenesis of autoimmune diseases ZHAO Manjun，XING Limin，SHAO Zonghong.Department of Hematology，General Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin300052，China
［Abstract］Epigenetics modifications mainly include DNA methylation，histone modifications，and non-coding RNAs.Many studies have shown that epigenetics modifications can directly regulate gene expression without altering DNA sequences，thus，the cell proliferation，differentiation，apoptosis，immune response and other biological processes are precisely regulated in our body.As major cells which mediating antibody-related autoimmune diseases，the proliferation and differentiation of B cells are also regulated by various epigenetic mechanisms.Abnormalities during the whole complex regulatory processes can lead to the production of a large number of autoantibodies and the onset of autoimmune diseases.The study of the epigenetic regulation mechanism for B cells and its abnormality in the pathogenesis of autoimmune diseases is expected to provide new ideas and therapeutic targets for the treatment of many autoim‐mune diseases.
［Key words］DNA methylation；Histone modification；Non-coding RNAs；B lymphocytes；Autoimmune diseases
B细胞在以抗体介导的组织损伤为主的自身免疫性疾病（autoimmune disease，AD）中发挥重要作用，不仅递呈抗原、分泌抗体，还发挥免疫调控作用。

研究发现机体在某些刺激和影响下会发生表观遗传学改变，在不改变DNA序列的情况下调控基因的表达，产生自身抗体，发生AD［1］。

表观遗传修饰方式主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNAs等，调控细胞的增殖、分化、凋亡和免疫应答等，研究发现DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNAs可以调控B细胞分化和细胞因子的产生［2-3］。

本文对表观遗传修饰调控B细胞在AD发病机制中的作用进行综述。

1不同表观遗传修饰方式对B细胞的调控1.1DNA甲基化水平对B细胞的调控DNA甲基化是在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase enzymes，DNMTs）催化下，在CpG岛二核苷酸胞嘧啶
残基5位碳原子上引入甲基基团，形成5-甲基胞嘧啶。

DNA甲基化抑制基因表达，DNA去甲基化会促进相关基因表达。

研究发现转录因子Pax5对于B 细胞的分化发育起着重要的调控作用，其表达受DNA甲基化水平影响，DECKER等［4］通过对分化各阶段B细胞Pax5基因座CpG甲基化水平分析发现，在淋巴样干细胞中Pax5增强子甲基化水平明显下降；在祖B细胞分化到成熟B细胞的过程中，其增强子和启动子基因甲基化水平均明显下降；而在分化至浆细胞阶段，Pax5基因启动子甲基化水平升高，Pax5表达降低。

B细胞通过分泌细胞因子发挥免疫调控作用。

接受抗原刺激后初始B细胞分化为两种类型效应B 细胞：Be1和Be2。

Be1细胞通过产生Ⅰ型细胞因子如IFN-γ参与抗肿瘤及清除细胞内病原体的免疫反应；
doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2022.01.023
①本文为天津市自然科学基金项目（16JCZDJC35300）。

作者简介：赵曼君，女，在读博士，主要从事免疫性血细胞减少症的基础和临床研究，E-mail：zhaomanjun@。

通信作者及指导教师：邵宗鸿，男，教授，主任医师，博士生导师，主
要从事造血系统疾病免疫功能异常方面的研
究，E-mail：shaozonghong@。

Be2则通过产生Ⅱ型细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13来参与机体抗寄生虫免疫。

已经有研究发现T细胞分泌细胞因子的类型主要由细胞内DNA甲基化和组蛋白乙酰化水平来进行调控［5］。

据此GARAUD等［3］推测，DNA甲基化水平也参与了B细胞分泌细胞因子的调控过程。

根据B细胞表面是否表达CD5分子，B淋巴细胞分为两个亚群：即CD5+B细胞（B1）和CD5−B细胞（B2）。

研究发现CD5+B细胞在人体内具有多种功能，其可以分泌大量低亲和力IgM抗体，是人体内天然抗体的主要来源；细胞膜表面CD5分子通过抑制BCR信号通路的活化负向调控免疫反应，维持机体免疫稳态［6］；此外CD5+B细胞还可分泌具有免疫调节功能的细胞因子如IL-10［7］。

人类B细胞存在两个CD5基因的转录本：一个是经典的CD5-E1A转录本，另一个是在5´端包含人类内源性逆转录病毒（Human endogenous retrovirus，HERV）基因的CD5基因融合转录本CD5-E1B［6］。

CD5-E1A即表达于B细胞膜表面CD5分子，而CD5-E1B分子由于其前端缺乏前导肽无法被转运至细胞膜表面而滞留在胞浆内。

CD5-E1B的转录受到DNA甲基化水平的调控，其表达水平与5´LTR U3启动子基因甲基化的水平呈负相关，DNA甲基化水平下降时，B细胞内CD5-E1B分子表达水平升高，并会与CD5-E1A结合，抑制其向细胞膜转运过程，从而使CD5分子负向调控BCR信号通路的作用减弱，使B细胞过度活化促进自身免疫反应的发生［8-9］。

此外CD5+B细胞DNA甲基化水平的下降促进HERVs基因的表达。

HERVs基因占人类染色质基因的8%，研究发现其表达上调与淋巴细胞的自身反应性相关［10］。

HERV基因编码的蛋白质作为异种抗原，刺激B细胞产生抗体；抗HERV抗体通过分子模拟机制介导免疫损伤。

研究发现抗HRES-1抗体p30gag可以与核抗原U1-snRNP反应，在超过50%的SLE病人体内可以检测到此种抗核抗体。

此外HERV蛋白可以作为超抗原，诱导自身反应性T细胞扩增。

HERV蛋白还可以通过调控T细胞的活化、细胞因子分泌以及模式识别共受体的方式激活固有免疫应答引发机体内免疫反应失调。

因此，B细胞内DNA甲基化水平可以调控B细胞的分化和细胞因子分泌；DNA甲基水平下降可以通过促进具有自身反应倾向的B细胞形成、上调与淋巴细胞自身反应性相关的基因表达来诱发自身免疫反应的发生。

1.2组蛋白修饰对B细胞的调控组蛋白修饰的方式主要包括乙酰化、甲基化、泛素化、类泛素化、磷酸化、瓜氨酸化、ADP-核糖基化和脯氨酸异构化等；这些修饰方式的组合，类似于“组蛋白密码”调节基因的转录过程［11］。

研究发现组蛋白修饰常与其他表观遗传修饰方式一起在B细胞活化及分化过程中发挥调控作用。

B细胞活化过程中，全基因组
DNA甲基化水平降低，组蛋白乙酰化水平升高；协同刺激信号会诱导活化的胞苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）基因和体细胞超突变/类别转换DNA重组（somatic hypermutation/class switch DNA recombination，SHM/CSR）基因启动子区的组蛋白修饰酶H3K4me3、H3K9ac H3K14a活化［12］。

AID主要表达于B细胞中，对于启动SHM和CSR过程具有重要作用。

这些组蛋白修饰酶的活化可以促进相关基因区域染色质开放和SHM过程中DNA聚合酶的募集与结合［13］。

组蛋白修饰还参与调控B细胞分化过程。

由Prdm1基因编码的转录因子Blimp-1（B lymphocyte induced maturation protein1）通过抑制Bcl-6和Pax5在诱导成熟B细胞分化为浆细胞及分泌高亲和力抗体过程中起重要作用［14］。

研究发现其表达受组蛋白乙酰化水平的调控，体外实验研究发现用HDACs 抑制剂曲古抑菌素A（trichostatin A）可以促进B细胞Blimp-1和CD138的表达［15］。

组蛋白修饰在成熟B细胞向记忆B细胞的分化过程中也起到调控作用，静息状态下的记忆B细胞组蛋白甲基化水平下降［16］；组蛋白甲基转移酶EZH2可以活化H3Kme3，研究发现其在生发中心B细胞中表达水平升高；体外实验抑制EZH2活性，记忆B细胞数目明显下降且抗原应答能力减弱，EZH2可以通过抑制Prdm1和Irf4基因转录来调控记忆B细胞形成过程［17］。

1.3非编码RNAs非编码RNAs包括微小RNA和长链非编码RNA等，研究发现B细胞的分化发育过程受非编码RNAs的调控，AD的发生与其水平异常相关。

1.3.1微小RNA（micro RNAs，miRNAs）对B细胞的调控miRNAs是一类长度约为18~22nt的短链非编码RNA，通过与信使RNA（messenger RNAs，mRNAs）3´末端非翻译区（untranslated region，UTR）结合使其降解或抑制其翻译过程，在转录后水平调控基因表达。

人体中约1/3的mRNA翻译过程受miRNAs的调节，miRNAs对于免疫细胞的发育分化及机体免疫系统调节起关键作用［18］。

研究发现
miR-155对于机体固有免疫和适应性免疫应答反应均有调节作用；在活化的B细胞中其表达水平明显升高，并与B细胞恶性肿瘤的发生相关［19］。

RODRIGUEZ 等［20］发现，敲除miR-155基因的小鼠会发生适应性免疫应答缺陷，B细胞和T细胞抗原提呈功能受损，不能对体内的鼠伤寒沙门氏菌产生免疫应答反应。

THAI等［21］发现miR-155的表达上调可以促进生发中心B细胞发育及Ig抗体类别转换，转录因子Pu.1是miR-155的一个作用靶点，当上调其表达水平时研究人员发现产生高亲和力IgG1抗体的B细胞数量明显下降，提示miR-155通过Pu.1来调控生发中心B细胞发育及抗体类别转换过程。

miR-181a是第一个被发现在免疫细胞发育过程中起调节作用的miRNAs，研究发现造血干祖细胞中miR-181a高表达会促进其向B细胞方向分化而CD8+T细胞数目减少；在祖B细胞发育到前B细胞阶段miR-181a的表达水平降低［22］。

miR-181b可以参与调控B细胞抗体类别转换，其水平升高会导致AID mRNA及蛋白水平下降，抑制B细胞的抗体类别转换过程促进自身免疫反应的发生［23］。

miR-150也是最近研究发现对B细胞分化发育过程起调控作用的miRNAs，miR-150大量表达于人体成熟淋巴细胞中，在未成熟前体细胞中低水平表达，miR-150水平升高会抑制祖B细胞向前B细胞进行转化，抑制成熟B细胞的生成。

miR-15a和miR-16会通过抑制Bcl-2来促进成熟B细胞向记忆B细胞的分化；miR-223可以通过转录因子LMO2在B细胞分化中起调控作用［18］。

虽然不同miRNAs对B细胞发育分化调控的具体机制尚不清楚，大量研究已经发现其作为表观遗传修饰的方式，对B细胞等多种免疫细胞的发育分化过程进行调节；miRNAs水平异常与AD的发生相关。

1.3.2长链非编码RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）对B细胞的调控lncRNA是一类长度大于200nt且不参与编码蛋白质的RNA分子，其通过影响DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等过程，调控包括免疫细胞在内的多种细胞的发育、分化和凋亡等生物过程。

近期研究提示，lncRNA通过不同的作用机制在AD发病过程中发挥重要的作用［24］。

PETRI等［25］通过阵列基因表达谱分析了来自骨髓活检和扁桃体标本11种不同类型B细胞亚群中lnc-RNA的表达，鉴定出在B细胞发育早期、B细胞增殖阶段、抗体亲和力成熟和终末分化阶段差异表达的lncRNA。

虽然这些B细胞发育分化不同阶段差异表达的lncRNA对B细胞调控的具体机制尚不清楚，但为研究lncRNA在抗体介导组织损伤的AD中的作用提供了理论基础。

2B细胞表观遗传调控异常与自身免疫性疾病
2.1系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematous，SLE）SLE是常见的AD，B细胞表观遗传调控异常在SLE发病中起关键作用，B细胞的表观遗传学改变可以有多种形式。

B细胞DNA的甲基化水平影响SLE的进程，GARAUD等［26］研究发现SLE患者体内B细胞DNA 甲基化水平降低，导致B细胞免疫功能异常，自身反应性B细胞大量扩增。

从小鼠体内分离纯化的B细胞，体外应用DNA甲基化抑制剂处理后重新回输入同系小鼠体内，可在小鼠体内检测到抗核抗体的产生及狼疮样症状，证明B细胞DNA甲基化水平参与了SLE的发生。

FALI等［27］研究发现，SLE患者B细胞DNA甲基化水平的下降会促进CD5-E1B及HERV基因的表达，抑制CD5分子对BCR信号通路的负向调控作用，促进与淋巴细胞自身反应性相关的基因表达诱导自身抗体的产生。

此外研究发现B 细胞中长点缀核苷酸元素-1（long interspersed nucle‐otide element-1，LINE-1）基因甲基化水平下降也与SLE的发生相关［28］。

miRNAs在SLE患者B细胞中存在差异表达，并与患者的疾病活动度相关。

对狼疮小鼠模型的研究发现，小鼠模型体内调节性B细胞中miR-15a的表达水平升高且抗核抗体的滴度与其水平呈正相关［29］。

SLE患者B细胞miR-155的表达水平增加，miR-155可与B细胞CD1d mRNA3´UTR结合并抑制其在细胞膜表面的表达，影响B细胞对iNKT细胞的抗原呈递，从而破坏机体的免疫耐受［30］。

SLE病人B细胞miR-30a表达水平升高，miR-30a通过抑制B细胞活化的负向调控因子Lyn的表达促进自身反应性B细胞的产生［18］。

SLE患者B细胞中miR-21和miR-17~92的表达水平升高，与自身免疫反应的发生相关［31-32］。

早期B细胞因子1（early B cell factors1，EBF1）通过AKT信号通路诱导B细胞活化增殖，研究发现B细胞miR-1246低表达导致EBF1表达增加可引起SLE患者B细胞的异常活化［33］。

对于SLE患者B细胞miRNA表达谱的分析有望成为SLE诊断的重要辅助手段。

2.2类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）RA 患者体内B细胞也存在表观遗传调控异常，研究发现RA病人滑膜腔中的B细胞miR-155表达水平明显升高，通过Pu.1影响B细胞功能［34］。

在胶原诱导型关节炎（collagen induced Arthritis，CIA）小鼠模型中发现，miR-29a通过促进B细胞增殖和自身抗体分泌来介导关节炎的发生，miR-29a有望成为RA治疗的新靶点［35］。

此外有研究发现，HDACs和乙酰化酶抑制剂可以通过抑制B细胞免疫应答和调控炎症反应在RA小鼠模型中取得较好的治疗效果。

2.3自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）AIHA是一类由免疫介导的获得性溶血性贫血的统称，B细胞免疫功能亢进，产生并分泌针对红细胞的自身抗体，介导红细胞溶解破坏，发生贫血。

miR-150基因位于人类第19号染色体，其在各种免疫细胞中大量富集，调节免疫细胞分化发育；miR-150通过调控转录因子c-Myb对B细胞的分化过程进行调节；miR-150在未成熟B淋巴细胞中表达下降而在成熟B细胞中大量表达；miR-150表达上调可通过抑制c-Myb基因的表达使B细胞对B细胞活化因子（B cell activation factor，BAFF）的刺激反应下降，抑制祖B细胞向前B细胞转化，影响B细胞发育过程。

研究发现，AIHA患者外周血CD19+B细胞miR-150的表达下降，c-Myb表达升高，且均与AIHA 严重程度（溶血指标、免疫指标）有相关性；B细胞miR-150的表达异常可能在AIHA发病中起促进作用［36］。

2.4免疫性血小板减少症（immune thrombocytope‐nia，ITP）ITP是一类常见的自身免疫性出血性疾病，研究发现，新诊断ITP患者外周血B细胞miR-155表达水平明显升高，且与B1细胞的数量呈正相关，与血小板计数呈负相关［37］。

miR-155通过抑制负性调控因子含SH2结构的5´肌醇磷酸酶-1（SH2-containing inositolphosphatase-1，SHIP-1）的表达来促进生发中心B细胞活化和高亲和力抗体IgG1的产生［21］。

miR-155的表达升高促进具有自身反应倾向的B细胞活化，免疫抑制治疗后，miR-155的表达水平下降，SHIP-1的表达水平升高。

研究结果提示，ITP患者外周血B细胞存在表观遗传调控异常，miR-155的表达升高可能通过抑制SHIP-1促进病人体内自身反应性B细胞产生并参与ITP发生［37］。

3结语
越来越多的研究发现，表观遗传修饰对B细胞的分化发育、免疫应答等起调节作用，以及B细胞表观遗传调控在AD发病机制中作用的研究，有望为众多AD的治疗提供新的思路和靶点。

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［收稿2020‐05‐18］
（编辑苗磊）。