应激、炎症、p11与抑郁症关系的研究进展

^oitfu^v^j F s f Ei r 2o2o ,o c w 39⑸：673-78
-673 -
•综 述.
应激、炎症、pll 与抑郁症关系的研究进展
马旭霞S 袁勇贵2
(1.东南大学医学院，江苏南京210009 ； 2.东南大学附属中大医院心理精神科，江苏南京210009"
［摘要］目前抑郁症(MDD "的主要治疗策略是药物治疗，但仍有患者对抗抑郁药的治疗反应较差，慢性应激 和炎症所致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍及炎症因子水平紊乱可能是其中原因之一。

近年来,p11被发现 与MDD 的发病及抗抑郁机制有关，而应激和炎症可影响p11表达，作者就相关方面的研究作一综述。

&关键词］抑郁症；应激；炎症；p11;综述
&中图分类号］R749.4 &文献标识码］A &文章编号］1671-264(2020)05-673-6dal : 10. 3969/j. issn. 1671-264.2020.05- 024
抑郁症(major dep —ssive disorder , MDD )是一种常
见的致残性精神疾病，世界卫生组织预测到2030年 MDD 将会成为全球疾病负担第1位&1'。

到目前为止,
“单胺假说”主导了 MDD 病理生理机制的观点，选择 性5 -径色胺再摄取抑制剂类(selective se —tonin —-
uptake inhibitors ，SSRC )抗抑郁药则作为治疗MDD 的
一线用药。

但MDD 患者对抗抑郁药的无反应率在
30%〜50%之间，这对基于“单胺假说”的MDD 经典
治疗策略提出了挑战［1］(越来越多的研究证据表明， 慢性应激和炎症所致下丘脑-垂体-肾上腺(hypotha ­lamic- pituitarg - ad —nal ，HPA )轴功能障碍及炎症因子
水平紊乱参与了 MDD 的病理生理，但是其下游机制尚
未明确。

近年来，神经蛋白p11被认为与MDD 的发病
及抗抑郁机制相关，而又有研究发现应激和炎症可以
影响p11表达,这可能为慢性应激和炎症如何参与 MDD 的病理生理提供了一些证据。

因此作者将相关
文献进行整理，综述了应激、炎症、p11与MDD 之间可
能的关系。

&收稿日期］2020-05-6
&修回日期］2020-08-27
［基金项目］国家重点基础研究发展计划项目(2G16YFC1306702)
［作者简介］马旭霞(1993-)，女，回族，甘肃天水人，住院医师，在读硕士研究生。

E-mdl ：****************
& 通信作者］袁勇贵 E-mail ：yygylh2GGG@ sina. com
&引文格式］马旭霞，袁勇贵•应激、炎症、pll 与抑郁症关系的研究进展&J '.东南大学学报(医学版),2020,39(5) ：673-678,
1应激与抑郁
有研究&2'显示，与健康对照者相比MDD 患者通
常在抑郁发作前经历了更多的应激性生活事件，因此 HPA 轴功能障碍可能是MDD 的发病机制之一。

一般
情况下，糖皮质激素主要受HPA 轴及负反馈机制调节 保持正常水平，然而慢性应激导致MDD 患者的HPA
轴功能亢进从而使皮质醇(一种糖皮质激素)水平慢
性升高，这在伴有精神病性症状的MDD 患者中更为常 见［3］ *(生理状态下，较低水平的皮质醇通常与皮质和 边缘系统等脑区相互作用,以促进情绪和认知调节&2'( 应激发生时，糖皮质激素的急性释放能增强心血管功
能， 制机体生 、 和 反 ， 糖
激素的慢性升高对健康有害［2］。

例如，皮质醇慢性分 泌过多会激活色氨酸2、3-双加氧酶导致色氨酸耗竭,
减少5-径色胺(5- hyd —xyt —ptamine , 5- HT )并增加神
经毒性物质合成⑷；过量糖皮质激素会导致富含糖皮 质激素受体(glucocoTicoid receptor , GR )的前脑(尤其 是海马)和边缘系统的树突萎缩、神经发生抑制以及 神经毒性加剧从而产生情绪和认知障碍［5］(此外长期
激可
系 对 作用的糖 激素 生
抵抗从而造成免疫炎症失衡&6-' , HPA 轴及免疫系统 的过度激活可降低GR 的数量及功能［9］，进一步使糖
皮质激素的负反馈机制受损造成炎症-HPA 轴恶性循 环,过高水平的皮质醇和炎症因子最终导致神经元网 络受损、功能障碍［7］(因此有研究表明GR 拮抗剂米
非司酮可有效治疗伴有精神病性症状的MDD ,并且可
能是双相情感障碍患者的认知增强剂［3］(
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2炎症与抑郁
现有证据表明，一些MDD患者即使在没有躯体疾病的情况下也会出现炎症反应,因此炎症可能参与了MDD的发病机制。

有研究&6，10'显示，与健康对照者相比MDD患者的外周血白细胞介素(interleukin,IE)-I IE-6、肿瘤坏死因子-,(tumor necrosis fgctoz-,, TNF-a)和干扰素-&(inteOeon-&,ICN-&)等炎症细胞因子、趋化因子、急性期蛋白、黏附分子及炎症介质水平升髙。

由于外周和中枢之间的互通性，外周炎症因子可激活大脑胶质细胞进一步导致炎症级联反应［11］(有研究&12'显示MDD患者死后扣带回和海马中胶质细胞形态和代谢发生变化，额叶皮质中促炎细胞因子、趋化因子基因表达增加。

促炎细胞因子一方面激活HPA轴增加皮质醇的合成，另一方面激活色氨酸2、3-双加氧酶和R引嗥胺2,3-双加氧酶导致色氨酸降解为具有神经毒性的N-甲基-D-天冬氨酸、座咻酸和3-轻基犬尿氨酸,同时色氨酸耗竭使得5-HT合成减少，最终导致神经炎症及神经退化，造成情绪和认知障碍［7,13'(因此有研究2表明非%体抗炎药(non/e-roidai anUinYammatoy drugs,NSAIDs"、细胞因子抑制剂等抗炎药单用或者作为辅助用药具有一定抗抑郁效果，而抗抑郁药也具有部分抗炎作用。

考虑到MDD的异质性，免疫失调现象可能只存在于特定的MDD亚型中并且其炎症因子谱不尽相同［16］，因此抗炎药与抗抑郁药的协同作用可能具有特异性。

3pll与抑郁
pII(也称为SI00AI0、神经生长因子诱导蛋白42、依钙蛋白I轻链和膜联蛋白！轻链)是SI00蛋白家族的一员，广泛分布于脑、心、胃肠道、肾、肝等多个器官［17］,pII在大脑皮层、海马、伏隔核、下丘脑及中缝核团等多个脑区表达［18］(研究发现抑郁模型鼠内侧前额叶皮层(medial prefrontal coOee,mPFC)中pIImRNA及蛋白水平下调［8,19］,MDD自杀患者死后前额叶皮层(prefrontal coOee,PFC)、海马和杏仁核中pIImRNA水平下调&20-1'。

为确定pII在MDD病理生理学中的作用，研究者对小鼠进行基因敲除及过表达研究，他们发现pII基因敲除小鼠表现出抑郁样行为，而pII过表达小鼠可逆转上述行为［18］(与之类似的是应用SSRIs抗抑郁药行抗抑郁治疗,可增加抑郁模型鼠额叶皮质和海马的pII水平并改善抑郁样行为&8,19,22-3'，同样经历过抗抑郁治疗的MDD患者死后额叶皮质中pII表达增加［12］。

由此Warner-Schmidt 等&如认为pII是MDD病理生理及抗抑郁治疗的关键因素,前脑神经元中pII更是SSRIs抗抑郁药发挥抗抑郁作用所必须的。

关于pII参与MDD的发病及抗抑郁机制,目前有以下研究：已发现pII存在于前脑某些神经元上与5-HT受体IB(5-HT receptor IB,5-HTIBR)、5-HT4R［18］和谷氨酸(glutamate,GT)受体［8,25］相互作用从而调节5-HT能和GT能信号通路，影响神经发生;此外pII与脑源性神经营养因子(brain-deOved neurotrophic factor,BDNF)的互相作用可调节突触可塑性、影响神经发生［23,26］(
在MDD的诊断或治疗方面，由于脑组织不易获取,因此临床上可检测外周血白细胞中pII水平，以确定是否可以作为MDD的生物标志物。

研究发现与健康对照相比,MDD或双相情感障碍患者的外周血单核细胞中pIImRNA水平升高&21，2728'，帕金森病伴发MDD患者的外周血白细胞中pII蛋白水平较高［29］O 然而也有与之相反的结果［17］,可能的原因是MDD的异质性及样本量不同。

这些数据可能表明，MDD患者外周血白细胞中pII水平与抑郁症状呈正相关，而这个假设与大脑中pII表达截然相反，因此pII可能在中枢和外周存在双向调节。

4应激、炎症影响pll
根据上述研究可以得出：慢性应激及炎症是MDD 发病机制中的上游促发因素，而pII是与神经递质传递及神经发生相关的下游关键蛋白。

因此应激和炎症可能会p11,体机制明,
一些研究分别对它们之间的联系进行了探究(
4.I应激影响pll
Sea等⑻发现慢性束缚应激会导致小鼠mPFC中GT能神经元上pII丢失并产生抑郁样行为，而pII过表达或抗抑郁治疗可以逆转上述结果，由于mPFC的锥体神经元可投射到海马、伏隔核、下丘脑等与应激相关的几个脑区，因此mPFC中GT能神经元上pII通过调节GT传递影响情绪回路来改善应激性抑郁。

由此可见应激的确可影响大脑pII表达,与应激密切相关的糖皮质激素可能是主要的影响因子。

已有研究从分子层面上解释了糖皮质激素影响pII表达的具体机制:Zhang等［30'表明创伤后应激障碍(PTSD"患者死后PFC中pIImRNA水平升高,PTSD模型鼠中也有类似结果,为此他们进一步研究了pII在PTSD病理生理中的分子机制，结果表明糖皮质激素激活的GR通过与pII启动子中的糖皮质激素反应元件相互作用，增
马旭霞，等•应激、炎症、p11与抑郁症关系的研究进展-675-
加了小鼠PFC及海马中p11的表达。

Svnningsson 等［18］认为此种情况下前脑p11水平的上调可能是一种生理反应,通过提高大脑p11水平来增加对5-HT的敏感性从而抵消抑郁症状。

随后Su等［28］发现与大脑p11水平相反，PTSD患者外周血白细胞中p11mRNA 水平下调,说明了不同组织之间p11表达存在差异性。

而之前提到MDD患者体内p11水平的变化与PTSD 患者恰好相反，说明p11在两种疾病中的表达差异可能与其病理生理有关:创伤性应激可急性升高PTSD 患者血浆皮质醇水平，进而介导大脑p11表达;而慢性应激导致MDD患者体内皮质醇水平长期紊乱、GR敏感性下降,从而降低大脑p11水平。

4.2炎症影响pll
除了应激对p11的影响，也有研究探讨了炎症与p11之间的关系。

Svenningsson等［31］研究表明MDD 患者外周血T淋巴细胞、自然杀伤细胞和单核细胞中均有p11表达且单核细胞中含量最高，经西駄普兰有效治疗后自然杀伤细胞和单核细胞中p11水平下降。

这一证据间接表明了免疫炎症与p11之间存在某种联系［32］,MDD患者外周血炎症因子及p11水平可能与抑郁症状呈正相关，但经抗抑郁有效治疗后降低。

当然还有研究直接探讨了炎症对p11的影响。

Perez-Cabd/re等®］发现深部脑刺激治疗所致局部急性炎症反应可诱导MDD患者相应脑区p11表达，但电极植入后使用抗炎药会减弱早期抗抑郁反应。

由此可见炎症确实与p11相关，虽然目前尚不清楚具体哪种炎症因子以何种机制影响p11表达,但是相关研究一直在进行。

Wacer-Schmidt等研究表明，给抑郁模型小鼠腹腔急性注射细胞因子INF-&和TNF-,可以增加额叶皮质中p11蛋白的水平并改善抑郁样行为，而p11基因敲除小鼠则没有这种现象,这提示INF-&和TNF-，的抗抑郁样作用是由皮层神经元中p11介导的，此外他们还发现西駄普兰通过升高额叶皮质中INF--和TNF-,水平来增加p11表达从而发挥抗抑郁效应，而NSAIDs可抑制西駄普兰的上述作用。

有研究发现ICN-通过直接作用于p11基因启动子上的ICN-&结合位点调节p11表达，从而增加突触生长、增强神经发生回'。

而TNF-,可通过间接刺激星形胶质细胞增加BDNF产生［34］,从而进一步促进神经元上p11表达&23'。

此外亚慢性腹腔注射IL-0可增加小鼠PFC 与海马中p11mRNA和5-HT1BR的水平［35］，但是具体机制尚不明确（相反,慢性腹腔注射ICN-,使小鼠在强迫游泳实验和悬尾试验中的不动时间增加,小鼠海马或扣带回中p11、5-HT1BR和5-HT4R水平显著下调，同样长期使用ILN显治疗可使人产生精神症状，如抑郁、焦虑和认知障碍［36］（
综合以上研究，炎症因子可能通过直接或间接的方式调节大脑p11水平从而导致抑郁或发挥抗抑郁作用，但是具体的炎症因子及机制尚不明确。

上调或下调大脑p11水平的炎症因子可能截然不同或者部分相同，如果同一炎症因子参与以上两种过程，这可能是由于局部脑区的炎症因子水平不同［18］（因为有证据表明，不同浓度及持续时间的IL-10可以增加或减少神经营养因子水平从而对下游靶细胞产生营养或毒性作用［37］（由此可见短期内炎症因子水平增加可能上调大p11从发挥作用,高的因则生相反作用,MDD周因
同程度的升高也可能是抑郁代偿或失代偿的一种反应。

有研究表明脂多糖诱导的抑郁模型大鼠血清皮质酮水平升高，海马GR及p11mRNA水平下降,因此慢性炎症可通过影响皮质酮及GR导致p11表达降低［38］，而抗抑郁药的使用可增加GR及p11mRNA水平［17］（因此，由炎症与HPA轴之间的交互作用可以得出以下结论:慢性炎症及应激可导致MDD患者体内炎症因子和皮质醇水平长期升高从而使得大脑p11表达下调、外周血白细胞中p11表达上调,关系见图1（因此Cao等［39'认为对MDD患者早期进行炎症水平检测很重要,高炎症水平患者在第一时间联用抗炎药物可提升抗抑郁药的治疗反应。

最近一项meta分析表示抗炎药可以辅助SSRIs抗抑郁药发挥更好的抗抑郁疗效，短期使用不会增加副作用的风险［14］（但有研究［40'表明，不同NSAIDs和SSRIs抗抑郁药联用的疗效和安全性不同。

Wacier-Schmidt等［23］发现不仅NSAIDs会阻断西駄普兰通过升高小鼠额叶皮质中p11水平发挥的抗抑郁作用，而且抑郁症序贯治疗（se-quoad t—xWmnt dJcidWes to relieve depression）研究也显示NSAIDs会干扰西駄普兰的疗效。

另外So 等［19］发现NSAIDs单用或者与艾司西駄普兰联用可以不同程度地上调抑郁模型小鼠的海马p11水平并改善抑郁样行为，但与单用艾司西駄普兰相比效果较差。

由此可见NSAIDs与SSRIs抗抑郁药可能通过不同机制调节大脑p11水平从而介导抗抑郁作用，二者合用可能会因MDD的异质性及用药时间的长短产生协同或拮抗作用，但由于以上实验样本与设计不同，结果可能存在偏差，因此还需进一步验证。

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J表示pll水平降低，f表示pll水平增加
The symbol%represents c decrease in pll levet,and the symbol f represents an increase in pll levet
图l应激、炎症、pll与MDD的关系
Fig l Relationship between stress,inflammation,pll and MDD
5总结与展望
综上所述，慢性激和所和因对pll的与了MDD的发病机制，GR可能对MDD效,但是相关的研少，所以GR的作用需要在更多MDD中去证实，目的来看，抗炎可能是一效的方法。

既往表明神经pll在MDD的发病机制中扮演重要，因深性应激和对pll的可能有助于MDD的。

以关激
pll的一来一步阐明：(1)pll的因子类机制明确，未来需深。

(2)在探讨因子与pll关系的动物实验中，分采性与慢性的给药方式，关注急性和慢性给药的结果，后续应当探究一下两药方式是否会对pll生((3)NSAIs单用或与SSRIs l药联用对pl1的机制深究，这可能对MDD的一定指导意义。

(4)目关和应激
pll的少，结可能证，考
与HPA轴的交互作用，关注MDD模动物中因子、("及pll的变化可能对提高效重要意义。

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•综述・
肾脏与脑交互作用的研究进展
张波
(青海省人民医院神经内科，青海西宁810007)
［摘要］流行病学数据表明，在慢性肾脏病的所有阶段个体都有更高的风险发展成神经精神疾病、认知障碍和痴呆。

这一危险的现象通常可以用症状性和亚临床性缺血性脑血管病变的高发来解释。

潜在的机制包括细胞因子/趋化因子的释放、活性氧的产生、营养因子的循环和局部形成以及与肾素-血管紧张素系统相关的分子。

作者综述了实验和临床证据的作用，以及这些机制在肾脑之间的交互作用。

了解肾脏损害和大脑功能之间的病理生理相互作用，对于降低未来认知损害的风险和开发新的药物治疗策略具有重要意义。

&关键词］肾脏与脑交互作用；炎症分子；氧化应激；肾素-血管紧张素系统；综述
&中图分类号］R74I；R692&文献标识码］A&文章编号］1671-6264(2020)05-067804
dal:I0-3969/j.hsn.I67I-6264.2020-05-025
慢性肾脏病(CKD)具有高死亡率，其被认为是影响人类健康的首要因素,不仅是因为全球患病率的增加，还因为终末期肾病(ESRD)的经济负担［1］。

ESRD 患者抑郁症的患病率高达20%-25%,仅次于高血压［2］。

认知功能障碍和痴呆在CKD患者中也很常见,尤其是在晚期［3］(
研究表明，尿毒症毒素除了引起神经损伤外也可导致认知功能受损和痴呆，症状性和无症状性脑缺血的高患病率也与此有关⑷。

这一血管机制可以解释影响大脑和肾脏的危险因素之间的联系及其在肾脏疾病中的潜在恶化。

然而，氧化应激、免疫炎症过程、营养因子以及与肾素-血管紧张素系统(RAS)相关的分子等也可能参与神经认知能力下降［5］(
作者综述了肾脏-大脑交互作用机制的实验和临床证据,并假设肾脏和大脑之间相互作用的潜在路径,以及它们在神经、精神病学和认知变化中的病理生理作用。

1中枢神经系统和周围神经系统的免疫学机制
中枢神经系统严重破坏炎症过程的原因:崩溃的血脑屏障(BBB)降低中枢神经系统的免疫抑制效应微环境;周围释放的细胞因子和趋化因子促进抗原的释放;树突状细胞的增生;脑膜中淋巴组织的建立［6］(大脑功能通过机体外周产生的多种免疫介质来调节,包括免疫细胞在感染过程中合成的促炎细胞因子。

细胞因子可以越过BBB到达中枢神经系统,导致神经精神的改变，从疾病行为到焦虑甚至是精神病［7］(
大脑和周围以多种方式相互作用:第I种途径是由初级传入神经介导，该神经被局部产生的细胞因子激活。

第2种途径是由循环病原体介导的，这些病原体诱导位于室周器官和脉络丛中的巨噬细胞产生促炎
［收稿日期］2020-04-08［修回日期］2020-08-3I
［作者简介］张波(I979-)，女，河北秦皇岛人,副主任医师。

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&引文格式］张波•肾脏与脑交互作用的研究进展［J］.东南大学学报(医学版),2020,39(5)%678-68I.。