蛋白尿的诊治进展

肾小球毛细血管基底膜
位于内皮细胞和上皮细胞之间，为一层 连续的半透膜。成人基底膜厚约300 nm， 电镜下可以分为3层：
内疏松层(80nm) 致密层(120nm) 外疏松层(100nm) 儿童基底膜较薄，约110 nm。
肾小球毛细血管基底膜
化学成分主要由下列3类成分构成： ①胶原：包括Ⅳ、V及Ⅵ型胶原； ②糖蛋白：包括层粘连蛋白、纤维粘连
系膜增生性肾炎:难溶较大分子免疫复合 物沉积于系膜区至系膜增殖。
膜性肾病:针对正常肾小球上皮细胞细胞 膜上的抗原成分而产生的自身抗体介导 的肾小球损害。
肾病综合征
主要临床表现是肾小球性蛋白尿，其特 征是大量的蛋白尿(每日≥3．5g／1.73m2， 或≥50mg/Kg)，低白蛋白血症(血浆白蛋 白<30g/L)、伴或不伴有水肿、高脂血症。
另外，下尿路也可排泄少量精液、前列腺液、 尿道分泌液，含少量蛋白。
肾小球的血流动力
肾小球滤过动力是完成肾小球滤过功能的关键， 称有效滤过压。
血流从入球小动脉进入肾小球小叶，再由出球 小动脉流出，依靠形成的有效滤过压完成滤过 作用。
输注作用于血管的活性物质如去甲肾上腺素或 血管紧张素Ⅱ等，可使出球小动脉收缩，增加 肾小球内的血流动力压，促使滤过孔径扩大， 有利于某些蛋白的滤出。
血管紧张素Ⅱ对肾脏可以明显促使肾小球入、出 球小动脉收缩，一般情况下对出球小动脉的收缩 大于入球小动脉，故GFR增加。
血管紧张素Ⅱ增多不仅是高血压的主要原因，还 与炎症、氧化应激、血栓形成、血管新生等肾损 害进展的机制相关。
血管紧张素II在肾脏疾病事件链中 起到重要作用
大量蛋白尿
微量蛋白尿
0.5 0
1
2
3
4
5
6 (年)
MA Gall, et al. Diabetes 1995;44:1303-1309
)
正常尿蛋白排泄
健康成人每24 h排泄总蛋白不超过150mg（其
中大约1/3是白蛋白，2／3球蛋白）。
尿内出现的蛋白主要来自血浆蛋白，另外肾小 管也分泌少量蛋白。
蛋白尿的产生与肾小球毛细血管的组织结构和 肾小管的生理特性有关。另外，血流动力也是 必不可少的参与因素。
蛋白尿形成机制
肾小球滤过； 肾小管重吸收； 肾及尿路排泌。
肾小球滤过
电荷屏障； 分子屏障； 蛋白质分子大小； 空间可变形性； 带正电荷还是负电荷。
肾小管的重吸收
肾小球滤出的原尿含有少量蛋白质，当 其流经近曲小管时，由近端肾小管以胞 饮形式重吸收；
肾小管腔面带负电荷，对带正电荷蛋白 易重吸收；
蛋白尿的诊治进展
前言
蛋白尿(proteinuria)是肾脏病的一种标志， 尿蛋白测定有助于肾脏病的诊断、可预 测疾病的变化以及对治疗的反应。
蛋白尿是肾损害的标志物,是肾衰发生发 展中起决定作用的因素之一。
蛋白尿与肾功能减退的相关性
蛋白尿严重程度与肾脏病预后有明显的关系 蛋白尿＜1g 每年GFR ↓ 3～4ml/min 蛋白尿＞3g 每年 GFR ↓ 7～14ml/min 大量蛋白尿 进展至CRF 7年 (不合并高血压,GFR ＜ 60ml/min)
贴覆于肾小球毛细血管基底膜的外侧及 系膜区的周围。
上皮细胞有无数犬牙交错的足状突起附 着于基膜上，足突间有细小裂隙，称之 为裂孔，宽约40 nm。裂孔接近于基底膜 处，有一层薄膜，称裂孔膜。
上皮细胞、足突及裂孔膜表面均有一层 均质的涎蛋白被覆，厚约20—60nm，使 之具有负电荷。
肾小球上皮细胞除能机械地限制由血浆 滤出的一些蛋白外，还对基底膜的更新 以及覆盖于足突上的裂孔膜有修补作用。
大量蛋白尿是肾小球疾病的特征，在肾 小管、肾间质疾病中出现如此大量的蛋 白尿较为少见。
急性肾炎综合征
突发血尿、蛋白尿、高血压、肾小球滤 过率减少及水钠潴留，个别患者表现为 氮质血症及左心功能不全等临床综合征。
急性肾小球肾炎 其范围较局限，常指 急性感染后肾小球肾炎，尤其是指急性 链球菌感染后肾小球肾炎，该疾病临床 表现为急性肾炎综合征。
肾小管性蛋白尿
以小分子蛋白为主，一般＜2g/d，常因 肾小管损害所致， ；
正常情况下相对分子质量较小的蛋白质， 能通过肾小球毛细血管壁进入肾球囊腔 内。这些滤过的蛋白质，大多在近端小 管被重吸收，仅少量到达终尿中。
当小管重吸收功能受损，使大量的小分 子蛋白重吸收受限，由此而导致肾小管 性蛋白尿。
量＜1g。
溢出性蛋白尿
是由非肾性因素引起，是由于血内的低 分子量蛋白滤过量超过肾小管吸收能力， 即在尿内出现低分子量蛋白，称之为溢 出性蛋白尿。
举例
①多发性骨髓瘤，免疫球蛋白的轻链以 单体或二聚体在尿内出现，临床上称为 Bence Jones(本一周)蛋白或凝溶蛋白。 另外在原发性淀粉样变，巨球蛋白血症、 恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的血 浆和尿内也都可以有异型球蛋白。
生理性蛋白尿
其特征是尿蛋白的排泄量增多而无肾脏 疾病。生理性蛋白尿可能伴有发热性疾 病，剧烈运动，寒冷或情绪紧张，充血 性心衰，腹部手术，服用类交感神经作 用的药物。
去除引起蛋白尿的因素，尿蛋白消失。
生理性性蛋白尿的发生与肾小球内血流 动力学改变有关。
直立性蛋白尿
尿内蛋白仅在直立或脊柱前凸位时出现， 平卧后消失。确切的机制还不清楚。这 可能与直立位时肾静脉或肾淋巴液或两 者的压力增加有关。上述情况一 般认为 是良性的，但是某些直立性蛋白尿应该 定期检查。因为原有轻度蛋白尿的肾脏 病患者如轻型肾炎或肾炎恢复期也能因 直立位而加重。
②肌红蛋白尿，见于外伤时的横纹肌溶 解症，它不与蛋白结合，极易通过肾小 球滤过屏障。
举例
③溶菌酶尿，溶菌酶在单核细胞白血病 时血中含量增高，慢性粒细胞白血病的 血浆溶菌酶含量也较高，这些过剩的低 分子蛋白质通过肾小球滤过，并且超出
组织蛋白尿（分泌性蛋白尿）
主要指肾脏组织分泌的蛋白(如TammHorsfall蛋白，IgA球蛋白等)及病态时释 放入尿的肾和尿路组织结构蛋白(如肾小 球基底膜样物质、肾小管刷状缘抗原和 各种酶)；
链球菌感染后肾炎
以β溶血性链球菌感染为最常见。该型链 球菌可产生使内源性IgG 成为免疫原的 涎酸苷酶，从而产生IgG抗体。抗IgG抗 体复合物在肾脏沉积而引起增殖性肾小 球肾炎。
这类肾炎最突出的表现之一即尿内蛋白 量一般不超过3．5g／d，多伴有血尿和 红细胞管型。
糖尿病肾病
糖尿病性肾病患者蛋白尿的发生除了有电荷屏 障的变化，孔径屏障也有改变。
吴安邦。腎臟與透析。2004 （16 ）：187
蛋白尿分类
肾小球性蛋白尿
滤过膜损害，尿蛋白量一般较大，以白蛋白为 主；
如果尿中排出的是像白蛋白一样的中分子物质 (40000～90000)就称之为“选择性”蛋白尿。 而尿中同时存在中分子和高分子蛋白质，则称 之为“非选择性”蛋白尿。
出现肾小球性蛋白尿时，至少有两种病 理生理异常发生，即电荷屏障或孔径屏 障发生改变，这两种致病机制已在人类 一些肾小球疾病中得到了结构上和功能 上的证实。
血管紧张素II
巨噬细胞浸润 细胞外间质增生 趋化因子↑ TGF-β ↑ PAI-1 ↑
细胞增生 胶原沉积 细胞凋亡
慢性肾脏疾病
肾单位减少
肾小球硬化 肾间质纤维化
TGF-β：transforming growth factor β; PAI-1：plasminogen activator inhibitor
肾性蛋白尿
内皮功 能障碍 压力依赖性途径
高血压
终末期肾病
（ERSD）
↑肾小球内压
危险因素 糖尿病 高血压等
Ang II
细胞因子 非压力依赖性途径 细胞外基质(ECM)
直接损伤肾脏
死亡
血管紧张素II与肾脏损伤
肾小球压力性损伤 氧化应激 蛋白尿 Nuclear factor-kB活化
肾小球内压↑ 滤过率↑
肾小球毛细血管的组织结构
肾小球毛细血管壁自内向外有3层：内皮 细胞、基底膜和上皮细胞层，这3层结构 合称为肾小球的滤过屏障或滤过膜。
肾小球毛细血管内皮细胞层
属于有孔型内皮细胞，胞体内有大量环 形小孔，孔径约为75nm，称为窗孔。内 皮细胞膜表面及窗孔周围有一层厚约 15nm的多聚阴离子硫酸糖蛋白被覆。
这些蛋白含量极微，常需特殊检测方法 才能检出；
尿中组织蛋白增多常提示相应组织病变；
肾和尿路的肿瘤、炎症也可引起蛋白尿。
蛋白尿的诊断
24h尿蛋白持续＞150mg/d百度文库可诊断，但 应注意：
一过性蛋白尿
一过性蛋白尿是指尿蛋白呈暂时性增加， 数天内可消失，这种情况多见于儿童或 青年。
持续性蛋白尿
是指尿蛋白不受体位影响，多次检查尿 蛋白均阳性，一般都是病理性；
应作尿蛋白定量及组成成份分析，并结 合临床进一步分析原因，是肾前性的， 肾性的，还是肾后性的；
注意是否存在全身性疾病如：糖尿病、 高血压、肥胖、淀粉样变性等。
实验室检查
筛选试验 尿标本半定量快速筛选试验，被广泛应
微小病变肾病
微小病变肾病的患者，白蛋白尿的发生， 与电荷屏障的变化有关。
这种患者的蛋白尿呈高度选择性。
光镜下可见肾小球多价阴离子染色减弱。 肾小球结构无异常。
链球菌感染后肾炎
蛋白尿的发生与电荷及孔径屏障的变化有关
肾小球基底膜的涎蛋白和蛋白多糖受损 而聚阴电量降低，白蛋白及部分免疫蛋 白流失，又因基底膜受破坏，血浆白蛋 白、白细胞、红细胞也通过受损的滤过 膜而在尿内出现。
用于尿蛋白检测。 最常用的是蛋白试纸法(也称浸渍片法) 方法简单，适合大批标本筛选，主要对
白蛋白起反应。
测定白蛋白以外的蛋白质
① Bence-Jones蛋白：主要用热沉淀法测试。 ②肌红蛋白：隐血试验阳性，用分光光度计检
肾素血管紧张素系统（RAS）
血管紧张素原
BB
肾素
ACEI
Ang I
ARB
Ang II AT1 AT2受体
血管紧张素Ⅱ
血管紧张素Ⅱ对全身血流动力学作用的最终结果 是有效循环容量增加及血压升高。
AT1 受体：血管收缩，血管增生，心肌细胞增生， 交感张力增加，炎症，氧化应激。
AT2受体：保护心脏，舒张血管，抗纤维化，抗 增殖。
MDRD和REIN研究结果
蛋白尿是糖尿病总体死亡率 和心血管死亡率的独立危险因素
(
1.0
存 活
0.9
率
总 0.8 体 死 0.7 亡 率
0.6
正常 (n=191) 微量白蛋白尿 (n=86)
P<0.01 正常 vs. 微量和 大量白蛋白尿 P<0.05 微量 vs. 大量白蛋白尿
大量白蛋白尿 (n=51)
肾小管重吸收功能障碍时，尿蛋白增加， 主要是小分子蛋白。
肾脏合成、分泌的蛋白
①Tamm-Horsfall蛋白，是由髓襻升支厚壁段 及远曲小管起始部分合成的粘蛋白，可能具有 抗病毒活性，与管型形成有关；
②尿激酶，是一种抗纤维溶解酶，它是由小管 细胞分泌入小管液的；
③分泌型IgA ，是由肾小管上皮细胞合成的， 它与身体其他部位分泌的分泌型IgA相同。
这种患者的蛋白尿选择性差，表现为非选择性 蛋白尿。
当发生孔径屏障变化时，大分子物质可通过滤 膜，在肾小球基底膜可见裂隙或局部断裂，上 皮细胞的局部脱落或因蛋白碎片物质沉积而导 致局部扭曲。这说明肾小球毛细血管壁的完整 性受到了损害。
原发性肾小球疾病
发病机制不清楚,可能为免疫复合物介导 的疾病。
以肾小管性蛋白尿为特征的疾病 Fanconi综合征； 药物、化学物或重金属(止痛药、汞、镉、
铅、)中毒引起； 多瑙河流域的Balkan肾病； 肾免蛋小白疫管(球糖性蛋多蛋白肽白片)及尿段各主，种要溶激成菌素分酶和是、酶β2α。微1 球酸蛋性白，糖 单纯肾小管性蛋白尿，每日尿蛋白排泄总
蛋白、内动蛋白和巢原蛋白(nidogen)； ③蛋白聚糖：硫酸类肝素等。
硫酸类肝素的硫酸根带有负电荷，与带 有负电荷的血浆蛋白有相斥作用。
正常肾小球可阻止血浆蛋白的滤过，使 血浆蛋白保持在恒定的水平。即使有少 量小分子蛋白滤过，也在小管受吞饮作 用而被重吸收。
肾小球毛细血管上皮细胞层