盐酸坦索罗辛缓释微丸胶囊的制备及处方工艺考察

盐酸坦索罗辛缓释微丸胶囊的制备及处方工艺考察
李昌其;杨继斌;石森林;刁和芳
【摘要】Objective:To prepare tamsulosin hydrochloride sustained release pellet capsules. Methods:Surelease, Acryl-EZE and Opadry II were chosen as coating materials and fluid bed with the Wurster insert was adopted to layer water solutions of the model drug and the sustained coating formula on MCC pellets in succession. Results: The coating process variables were determined and controlled by the investigation of both the coating process variables and the influencing factor when the percent of drug release was selected as an index. Conclusion:The established process and formula were simple and reproducible, and may be suitable for industrial production.% 目的：制备盐酸坦索罗辛缓释微丸胶囊。

方法：采用苏丽丝、雅克宜、欧巴代II作为包衣材料，用流化床底喷溶液上药法制备载药微丸，并进行缓释包衣。

结果：以释放度为指标，通过对包衣工艺及处方影响因素的考察，确定了包衣处方工艺。

结论：本研究处方工艺简便，重现性良好，可能适合工业化生产。

【期刊名称】《上海医药》
【年(卷),期】2012(000)021
【总页数】5页(P45-48,49)
【关键词】盐酸坦索罗辛;缓释微丸胶囊;释放度
【作者】李昌其;杨继斌;石森林;刁和芳
【作者单位】浙江中医药大学杭州 310053;上海昕盛医药科技有限公司上海200233;浙江中医药大学杭州 310053;无锡凯西药业有限公司无锡 214028【正文语种】中文
【中图分类】R944.5
盐酸坦索罗辛（tamsulosin hydrochloride）是一种前列腺高选择性αlA肾上腺素能受体阻断剂，能特异性地阻断αlA受体兴奋引起的膀胱颈部张力增高[1,2]，抑制尿道内压上升，改善排尿障碍，从而治疗良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia, BPH）导致的下尿路症状，且安全有效，不良反应少，具有较高的心血管安全性。

BPH是一种慢性病，需要长期用药治疗，将盐酸坦索罗辛制成缓释制剂可减少血药浓度波动，增加患者的顺应性。

目前市售缓释品种仅1种（商品名：哈乐，安斯泰来制药有限公司），价格较高，本研究对原研药进行仿制，旨在保障疗效的同时降低商品价格。

目前国内有少数几家科研单位对该品种进行仿制，但存在一些不足，如微丸制备过程耗时长（包衣膜需要老化），制备过程较复杂（使用两台不同机器分别进行上药，包衣）。

本研究使用流化床进行包衣制粒，用时少，操作简便，制粒过程仅一台机器即可完成。

STREA-1TM流化床（瑞士 Aeromatic-Fielder AG）；ZRS-8G智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；1200系列高效液相色谱仪（美国安捷伦）。

盐酸坦索罗辛（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，批号：YK1101001）；微晶纤维素空白微丸（卡乐康公司，0.50～0.60 mm）；欧巴代II、苏丽丝和雅克宜（卡乐康公司，批号分别是85f18422、E-7-19040和93O18508）；其余试剂均为分析纯。

2.1 含量测定
2.1.1 色谱条件
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18（4.6 mm×150 mm，5 μm）；流动相：高
氯酸溶液（3 g氢氧化钠溶解在1 900 ml水中，加入8.7 ml高氯酸，用1.0
mol/L氢氧化钠溶液调节pH为2.0，加水至2 000 ml）-乙腈（7∶3）；流速：
1.2 ml/min；柱温：40 ℃；检测波长：225 nm；进样量：10 μl。

2.1.2 标准曲线及方法学考察
取盐酸坦索罗辛对照品适量，加水-乙腈（7∶3）溶解稀释，分别配制成5、10、20、40和80 µg/ml的溶液。

按上述色谱条件分别进样，每个浓度连续进样3次，计算峰面积的平均值。

以峰面积的平均值A对质量浓度C进行线性回归，得标准
曲线：A=10 102C+4.045，R2=1.000（n=5）。

结果表明，盐酸坦索罗辛在
5~80 µg/ ml浓度范围内有良好的线性关系。

本法精密度和回收率实验结果符合
要求。

2.1.3 含量测定
校正因子测定：取盐酸坦索罗辛对照品适量，加水-乙腈（7∶3）溶解并定量稀释
成0.2 mg/ml的溶液，作为对照品溶液；另取对羟基苯甲酸丙酯适量，加水-乙腈（7∶3）制成0.4 mg/ml的溶液，作为内标溶液。

精密量取对照品溶液及内标溶
液各5 ml，置50 ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取10 μl注入液相色
谱仪计算校正因子。

供试品溶液的制备与测定：精密称取适量缓释微丸（约相当于盐酸坦索罗辛1.0 mg），置50 ml硬脂具塞玻璃管中，加直径约为5 mm玻璃珠30粒，精密加入0.05 mol氢氧化钠溶液20 ml，置50 ℃水浴中加热10 min，取出，强力振摇至颗粒完全破碎；加入乙腈10 ml，逐滴加入0.2 mol盐酸溶液5.5 ml，振摇；加
入内标溶液5 ml、水-乙腈（7∶3）10 ml，振摇；离心（300 x g）10 min，取
上清液作为供试品溶液。

取10 μl注入液相色谱仪，测定并按内标法以峰面积计算即得。

2.2 释放度测定
2.2.1 色谱条件
色谱条件同“2.1.1”，进样量：100 μl。

2.2.2 标准曲线及方法学考察
标准曲线1：精密称取盐酸坦索罗辛对照品，用氯化钠-盐酸溶液（氯化钠2.0 g，盐酸7 ml，加水至1 000 ml，加氢氧化钠试液调节pH为1.2）配制成20 μg/ml 的溶液作为储备液。

分别精密吸取储备液0.15、0.3 、0.6、1.2和2.4 ml，置25 ml量瓶中，加氯化钠-盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，制备成不同质量浓度的盐酸坦索罗辛对照品溶液。

每个浓度点连续进样3次，计算峰面积的平均值；以峰面积
的平均值A对质量浓度C进行线性回归，得标准曲线：A=138.24C+0.252 8，
R2=1.000（n=5）。

结果表明溶于氯化钠-盐酸溶液中的盐酸坦索罗辛其质量浓度在0.12～1.92 μg/ml内，峰面积与质量浓度呈线性关系。

本法精密度和回收率实验结果符合要求。

标准曲线2：精密称取盐酸坦索罗辛对照品，用磷酸缓冲液（取0.2 mol磷酸二氢钾溶液50 ml与0.2 mol氢氧化钠溶液35 ml，加新沸过冷水稀释至200 ml，摇匀即得；pH 7.2）配制成15.2 μg/ml的溶液作为储备液。

分别精密吸取储备液0.25、0.5、1、2和4 ml，置10 ml量瓶中，加磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，
制备成不同质量浓度的盐酸坦索罗辛对照品溶液。

每个浓度点连续进样3次，计
算峰面积的平均值；以峰面积的平均值A对质量浓度C进行线性回归，得标准曲线：A=137.51C+2.001 4，R2=1.000（n=5）。

结果表明溶于磷酸缓冲液中的
盐酸坦索罗辛其质量浓度在0.38～6.08 μg/ml内，峰面积与质量浓度呈线性关系。

本法精密度和回收率实验结果符合要求。

2.2.3 释放度测定
取微丸胶囊1粒，按照溶出度测定法[3]，采用小杯法装置，以氯化钠-盐酸溶液
100 ml，加1 ml聚山梨醇酯80（3→200）为释放介质，置于溶出试验仪上，转速为100 r/min，依法操作，经2 h，取溶液5 ml，用0.45 µm滤膜过滤，作为
2 h溶出样品。

迅速将杯中剩余溶液全部抽滤，将滤膜表面微丸用37 ℃的磷酸缓
冲液100ml冲洗入杯中，继续试验。

分别在3、5 h时取溶液5 ml，滤过，作为3、5 h溶出样品，并及时在操作容器中补充等量的37 ℃的磷酸缓冲液。

另精密
称取盐酸坦索罗辛对照品适量，用水-乙腈（7∶3）制成2 μg/ml溶液，按照已通过方法学评价的色谱条件，用外标法测定。

计算出每粒样品在不同时间的累积释放度，每粒微丸胶囊在2、3、5 h时的累积释放度应分别为12%~39%，44%~70%和70%以上。

2.3 缓释微丸胶囊的制备
2.3.1 上药包衣
称取盐酸坦索罗辛原料药0.3 g，欧巴代II 10 g，加水溶解稀释至含固量为12%，搅拌均匀即得上药溶液。

设定流化床进风温度为55 ℃，取微晶纤维素空白微丸200 g，并将其在流化状态下预热5 min，在0.2 MPa雾化压力下，以底喷的方式按照1.2～1.5 g/min的喷液速率进行上药，上药过程中随时调整进风温度和喷液
速度，使物料温度控制在40 ℃，上药结束后于45 ℃继续干燥10 min。

2.3.2 缓释层包衣
1)内包衣层的制备：称取欧巴代II 6 g，加水溶解稀释至含固量为10%，搅拌均匀即得包衣浆。

设定流化床进风温度为55 ℃，取上述盐酸坦索罗辛载药微丸按“2.3.1”项下方法进行包衣。

2)外包衣层的制备：称取苏丽丝100 g，搅拌条件下加入雅克宜5 g，加水溶解稀释至含固量为12%，搅拌即得包衣浆。

设定流化床进风温度为55 ℃，取上述干
燥的包衣微丸按“2.3.1”项下方法进行包衣。

2.3.3 包衣后处理
包衣结束后，将微丸从流化床内取出，置40 ℃烘箱中干燥0.5 h，按照“2.1.3”项测定包衣微丸盐酸坦索罗辛的含量，根据含量确定胶囊的微丸装量，并将包衣微丸灌入普通4#胶囊中即得（含盐酸坦索罗辛0.2 mg/粒）。

2.4 工艺单因素考察
2.4.1 喷枪喷气压力的选择
喷枪的喷气压力通过空压机的喷气压力来控制。

为兼顾喷雾效果以及减少包衣液的损失，将喷气压力确定为0.2 MPa。

2.4.2 喷液速度的选择
包衣液喷液的速度由恒流泵控制。

在控制喷气压力为0.2 MPa的条件下，调节恒流泵流量分别为相当于1.0、1.2、1.5、1.8 g/min，将其喷至深色纸上，喷嘴至纸的距离10 cm，观察雾滴大小，评价喷雾效果。

喷液速度应在保证微丸流化状态良好的前提下尽量提高，确定最佳流量应为1.2～1.5 g/min。

2.4.3 进风温度对包衣的影响
聚合物包衣材料都有各自所需的包衣温度，综合欧巴代II、苏丽丝和雅克宜的生产厂商的建议，包衣时进风温度应控制在60 ℃以下，并且当物料温度保持在40 ℃左右时有较好的流化效果。

2.5 处方单因素考察
2.5.1 包衣增重
包衣增重是释药速率的决定因素之一。

本试验以消耗的包衣液中聚合物的质量相当于未包衣微丸质量的百分率（理论包衣增重）来表示。

内包衣层增重：取一定量上药微丸，制备内包衣层增重分别为1%，5%，10%的缓释微丸（外包衣增重10%，苏丽丝/雅克宜的比例为20∶1），按“2.3.3”项下方法确定每粒胶囊的装量后灌装胶囊，照“2.2.3”项下方法测定各胶囊的累积释放度(图1)。

由图1可见，随着包衣量增加，药物释放减慢，增重至10%时，前期释放较缓慢。

包衣增重为5%时，释放曲线基本符合要求，故选用。

外包衣层增重：取一定量上药微丸，制备外包衣层增重分别为8%，10%，12%的缓释微丸（内包衣增重5%，苏丽丝/雅克宜的比例为20∶1），按“内包衣层增重”项下方法测定各胶囊的累计释放度（图2）。

由图2可见，随着包衣量增加，药物释放减慢，增重至12%时，前期释放较缓慢。

包衣增重为10%时，释放曲线比较合理，因此选择包衣增重为10%的包衣液作进一步研究。

2.5.2 苏丽丝和雅克宜比例的影响
取一定量上药微丸，以内包衣层增重5%，外包衣层增重10%，苏丽丝/雅克宜的
比例分别为50∶1、20∶1、10∶1的包衣液包衣。

按“2.3.3”项下方法确定每粒胶囊的装量后灌装胶囊，按照“2.2.3”项下方法测定各胶囊的累积释放度（图3）。

由图3可知，随着苏丽丝/雅克宜比例的减少，释药速度逐渐变慢。

当苏丽丝/雅克宜比例在20∶1时，释放曲线较符合缓释制剂要求。

2.6 处方工艺重现性考察
按单因素试验的考察结果，选择内包衣增重5%，外包衣增重10%，苏丽丝/雅克
宜的比例为20∶1，按“2.3”项下的工艺方法进行操作，连续制备3批盐酸坦索
罗辛缓释微丸，按“2.3.3”项下方法确定每粒胶囊的装量后灌装胶囊，按照
“2.2.3”项下的方法对3批微丸胶囊的释放度进行测定（图4）
由图4可见，3批自制微丸胶囊批间差异小，在2、3、5 h的累积释放度分别在28%~32%，60%~63%，88%~90%之间，均符合盐酸坦索罗辛胶囊（哈乐）质量标准中释放度项下的规定。

2.7 自制与市售微丸胶囊溶出曲线比较
取“2.6”项下同批次自制微丸胶囊和同批次市售盐酸坦索罗辛微丸胶囊（哈乐）
各6粒，按照“2.2.3”项下的方法进行释放度测定（图5，图6）。

自制与市售微丸胶囊累计释放度均值比较见图7，计算得释放曲线f2因子为68，表明自制微丸与市售微丸释放曲线相似。

制备缓释微丸主要的影响因素有：①包衣膜材包衣材料可分为pH依赖型和非pH 依赖型，本实验以欧巴代II（基于聚乙烯醇，非pH依赖型包衣材料）作为内包衣膜，雅克宜（基于丙烯酸树脂，肠溶型包衣材料）和苏丽丝（基于乙基纤维素，非pH依赖型包衣材料）作为外包衣膜。

欧巴代II和苏丽丝通过自身溶胀形成的孔道控制药物释放，因为溶胀需要时间，所以在前面的几个小时内药物的释放速率比较慢，而在溶胀完成后释药速率逐步加快。

雅克宜是一种肠溶包衣，药物在酸性环境中得到保护，并在肠道环境中释放。

②包衣增重包衣增重对药物释放有重要影响，随包衣增重的增加释放变慢。

微丸属多分散体系，在胃肠道分布面积大且生物利用度高；将几种不同释药规律的小单元组合成多单元系统即可得到理想的释药速率[4,5]。

本文研制的盐酸坦索罗
辛缓释微丸，选用3种包衣材料按一定比例组合，对微丸进行包衣，使药物在胃、十二指肠和小肠中下部等不同部位释放，达到缓释效果。

文献[6]报道了含盐酸坦索罗辛0.6 mg缓释微丸胶囊的制备方法，其使用离心造
粒法制备微丸对设备要求高，工艺参数控制严格，且包衣膜材料需要老化，耗时长，人力物力投入大。

本研究主要考察包衣处方的组成和比例，对工艺参数控制较宽松，可根据不同厂家的流化床对其适当调整。

且包衣膜材料无需老化，完成一次制粒仅需6 h左右。

目前国内尚无盐酸坦索罗辛缓释胶囊仿制药上市，本研究制备的盐酸坦索罗辛缓释微丸与市售药品的释放曲线相似，且工艺简单，可能易于投入工业化生产。

【相关文献】
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