血清CA19-9水平在胰腺癌预后判断中的应用进展

血清CA19-9水平在胰腺癌预后判断中的应用进展胰腺癌具有起病隐匿、早期侵袭性生长和远处转移的特性，外科手术切除
是治愈胰腺癌的唯一机会。

由于胰腺癌的特性，临床发现时多为中晚期，大多数患者已经丧失手术切除机会。

对于这类患者，如何预测其预后，为提高患者生存期、生存质量制订相关治疗策略，成为胰腺癌临床工作的重点、难点。

为此，临床上采用多种方式对胰腺癌患者进行病情评估，预测其预后。

本文就肿瘤标志物CA19-9水平在胰腺癌患者预后判断上的应用进展做一综述。

[Abstract] Pancreatic cancer has the characters of onste delitescence, invasive growth in early stage and other organ metastasis. Surgical resection is the only curing chance, due to these characters, most patients with pancreatic cancer already lose the opportunity receiving surgery ectomy when they were first diagnosed as middle or high stage of pancreatic cancer, for these patients, it’s a hot point in clinical work to estimate their prognosis, improve the span of their life and make strategies improving their quality of life. Many estimation ways are used to achieve this goal in clinical work. This paper review the serum level of tumor marker CA19-9 in the prognosis estimation of patients with pancreatic cancer.
[Key words] Pancreatic cancer; Carbohydrate antigen 19-9; Tumor marker; Prognosis
胰腺癌恶性程度高，临床诊断时多丧失外科手术机会，采用姑息性治疗[1-2]。

目前治疗方式有化疗、放化疗[3]以及近年来兴起的高强度聚焦超声（HIFU)消融治疗[4]。

长远来看，这些治疗措施对胰腺癌患者预后及总生存期无明显改善[5]。

肿瘤标志物糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是一种黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，为细胞膜上的糖脂质，分子量大于1000 kD，因由鼠单克隆抗体116NS19-9识别而命名，是迄今为止报道的对胰腺癌敏感性最高的肿瘤标志物。

CA19-9在胰腺癌诊断、放化疗疗效评价、预后评估、总生存期判断以及外科手术切除性判断上有重要临床价值[6]。

故临床上广泛采用血清肿瘤标志物CA19-9，用以筛查胰腺癌以及胰腺癌治疗效果及预后的评估。

本文将血清CA19-9水平以及联合其他肿瘤标志物、影像学检查在胰腺癌疗效及预后判断上的应用进展做一综述。

1 CA19-9在胰腺癌疗效及预后判断中的价值
研究表明，对于早期胰腺癌，即使手术切除肿瘤原发灶，其较高的复发率和较低的生存率仍是制约胰腺癌手术治疗效果的重要因素[7]。

因此，寻找判断胰腺癌治疗效果的有效办法，从而为患者制订个性化的治疗方案显得尤其重要。

目前，大量的研究结果提示，CA19-9是判断胰腺癌预后的有效指标。

张丽中等[8]研究报道，随着胰腺癌的病程进展CA19-9水平也逐渐升高，认为血清CA19-9的检测对胰腺癌预后判断有临床应用价值，肿瘤外科术后检测血清CA19-9水平
可提示切除是否充分，判断肿瘤是否存在复发、转移可能。

Yang等[9]对胰腺癌患者血清中CA19-9水平变化进行研究，对1998~2009年在罗斯维尔帕克癌症研究所159例局部晚期胰腺癌患者进行以5-氟尿嘧啶为基础化疗方案的放化疗治疗，平均辐射剂量为50.4 Gy，在排除患者高胆红素血症可能后，结果显示，与治疗后血清CA19-9水平降低低于90%者比较，血清CA19-9水平降低90%以上者的中位生存期得到了显著提升（16.2个月比7.5个月，P = 0.01）；治疗后血清CA19-9水平低于治疗前平均值（85.5 U/mL）的患者其中位生存期长于治疗后CA19-9水平高于治疗前平均值的患者（10.3个月比7.1个月，P = 0.03），此外，多变量分析提示，治疗后低于平均值的CA19-9水平是胰腺癌患者总生存期及预后的独立评价因子，该研究结果提示，对于局部晚期胰腺癌患者，放化疗治疗后血清CA19-9水平对总生存期有重要预测价值，更多的价值尚需更多的随机临床试验验证。

Waraya等[10]报道了1986~2006年89例JPS分期为Ⅲ~Ⅵb期的行胰切除术+D0~D3淋巴结清扫术的胰腺癌患者，其中29例术前CA19-9≤37 U/mL者5年生存率为60%，另66例术前CA19-9＞37 U/mL者5年生存率仅为4%，提示可通过CA19-9水平来判断胰腺癌患者的预后。

Humphris等[11]通过对260病理确诊的胰腺癌手术患者的CA19-9水平进行队列研究，研究发现：①手术治疗与辅助化疗前3个月低水平的CA19-9是影响胰腺癌预后的独立因素；②围术期CA19-9>90 U/mL的患者与CA19-9≤90 U/mL 的患者比较，前者不会从辅助化疗中受益（中位生存期26.0个月比16.7个月，P = 0.0108）；③术后6个月内CA19-9水平维持正常（＜37 U/mL）是预后良好的独立预测因素（中位生存期29.9个月比14.8个月，P = 0.0004），他们的5年生存率为42%；④术后CA19-9＜37 U/mL的患者获得良好的预后（中位生存期25.6个月），CA19-9水平为37~120 U/mL的患者获得中等的预后（中位生存期20.7个月），CA19-9＞120 U/mL的患者获得最差的预后（中位生存期14.8个月）（P = 0.0052）。

Sugiura等[12]通过对154例胰腺癌手术切除患者术前CA19-9水平进行检测，研究CA19-9水平与肿瘤复发的关系，结果采用ROC曲线分析，以100 U/mL 为CA19-9有意义的参考值，所监测的73例CA19-9≥ 100 U/mL病例中，39例（53%）发生了早期（6个月内）复发；与之相对的是，81例CA19-9＜100 U/mL 病例中，仅有9例（11%）早期复发（P < 0.001）。

多变量分析提示CA19-9≥100 U/mL是胰腺癌术后早期复发的显著预测指标，该研究还发现，术前CA19-9＜100 U/mL的患者，3、5年生存率及中位生存期分别为47.3%、40.1%和31个月；术前CA19-9≥100 U/mL的患者，3、5年生存率及中位生存期分别为21.2%、9.4%和16个月（P < 0.001）。

2 CA19-9在胰腺癌筛查中的局限性
作为一个诊断指标，CA19-9存在其局限性，作为胰腺癌的筛查指标，CA19-9给出的结论也不甚理想。

多项研究表明，CA19-9水平升高也可见于许多消化系
统良性疾病，包括急慢性胰腺炎、肝硬化、胆管炎及梗阻性黄疸均可以使CA19-9水平升高[13]，虽然这类疾病的CA19-9水平升高多呈一过性，但也为胰腺癌的CA19-9水平变化的监测造成不小的困扰；肝胆系癌、胃癌、结直肠癌的血清CA19-9水平也会呈不同程度地升高。

Steinberg[14]在一次较大样本的研究中发现，59例胆管癌、254例胃癌、664例结直肠癌、9例食管癌及168例肝细胞癌患者中分别有67%、41%、34%、22%、49%的患者血清CA19-9水平升高，此时尚需用其他手段鉴别良性病变，排除恶性肿瘤，避免干扰胰腺癌预后的判断。

除良性疾病及其他恶性肿瘤外，CA19-9水平还受到红细胞Lewis表型影响。

Takasaki等[15]报道，CA19-9在Lewisa-b-，即Lewis血型A和B均为阴性，基因型的人群中无法表达，CA19-9的抗原决定簇分子合成于Lewis A血型基因，基因型为Lewisa-b-型的人群无法合成CA19-9抗原决定簇，其糖链的合成多停留在CA19-9的前体CA50的阶段，因而此血清型的肿瘤患者会表现为CA19-9阴性而CA50阳性。

如果将Lewis A抗原因素考虑进去，去除Lewis A阴性基因型患者，CA19-9水平在诊断灵敏度及判断胰腺癌预后上的价值将会提高。

除此以外，Steinberg[14]报道了CA19-9对早期胰腺癌缺乏敏感性，胰腺肿瘤＜3 cm的患者只有50%会出现CA19-9水平升高，且低分化腺癌与中高分化腺癌相比，似乎产生较少的CA19-9，这对胰腺癌评估工作造成困扰，干扰了人们对胰腺癌病情的判断。

3 CA19-9联合其他肿瘤标志物判断胰腺癌预后
由于单项肿瘤标志物检测尚不具有满意的灵敏度和特异性，所以其作用较为局限，对胰腺癌尤其如此。

为提高肿瘤标志物辅助诊断价值，目前倾向联合多项肿瘤标志物对疾病发展状态进行判断。

Goonnetilleke等[16]对1990~2005年有关CA19-9的研究做了系统性回顾分析，得出胰腺癌CA19-9的平均灵敏度为79%（70%~90%），平均特异性为82%（68%~91%）。

据Cwik等[17]报道，联合检测CA19-9与CA125灵敏度为87.8%，比CA19-9单独检测更高（80.8 %）。

李宁等[18]通过对63例胰腺癌患者肿瘤标志物进行检测，探讨CA19-9、CA242、CEA 和CA125四种肿瘤标志物单独检测或联合检测在胰腺癌诊断和预后中的价值；结果提示，单项检测CA19-9可以提高胰腺癌诊断的敏感性，联合检测可以提高胰腺癌诊断的特异性，CA19-9和CA242对胰腺癌的治疗效果及预后判断更具有价值。

吴爱祝等[19]使用多肿瘤标志物蛋白芯片对胰腺疾病肿瘤标志物水平进行检测发现，联合检测CA199、CA242、CA125、CEA诊断胰腺癌的敏感、特异性均高于单一标志物检测。

当然不是所有人都是赞同多种肿瘤标志物联合检测，不通过严格筛选、科学分析，盲目选择肿瘤标志物进行组合，没有针对性的检测，不仅造成卫生资源的浪费，还加重患者经济负担。

肿瘤标志物的联合检测虽然在一定程度上提高了胰腺癌诊断的敏感性，但过高的假阳性率容易降低检测的特异性[20]，使得在病情判断上出现一定的偏差。

针对胰腺癌肿瘤标志物的联合检测，目前有CA19-9+CA50、CA19-9+CA125、CA19-9+CA242+CEA+CA125以及CA19-9+CEA+CA125联合B超、增强CT、MRI[21]影像检查手段等联合模式，相对CA19-9单项检测，更具有临床意义。

4 CA19-9在判断胰腺癌疗效及预后上的展望
近年来，胰腺癌发病率呈逐年上升趋势[22]，其早期症状不明显，临床上尚无经济、有效的早期发现方法，而且胰腺癌侵袭性强、恶性程度高、手术切除率低、预后极差、病死率极高。

因此，对该疾病的早期诊断、诊断后治疗计划制订、治疗后疗效判断及预后的评估，成为当下临床工作中的重点。

至今为止，没有一种标志物能对某种肿瘤完全特异，所以仅通过某一种肿瘤标志物单项检测诊断肿瘤的准确率较低，不能广泛用于肿瘤的早期检测。

多项研究表明[21-23]，多种肿瘤标志物联合检测可提高检测的灵敏度，弥补上述不足。

在肿瘤标志物联合检测外，结合CT、磁共振波谱分析[24]等影像学检查及B超，可显著提高血清CA19-9检测灵敏度[25]。

综上所述，对于胰腺癌患者，在排除Lewisa-b-、其他良性疾病及恶性肿瘤干扰的情况下，围术期及放化疗治疗前CA19-9水平低者，预后优于CA19-9高水平者，该时期CA19-9水平正常者，预后最好。

手术及放化疗治疗后CA19-9水平升高，往往提示肿瘤复发可能。

对于确诊胰腺癌的患者，CA19-9与其他肿瘤标志物联合检测，再结合影像学检查，可弥补其特异性不足的缺点，在胰腺癌治疗效果及预后判断上有重要的临床价值，但就目前来说，确切的能评估胰腺癌预后的CA19-9水平参考值以及与其他肿瘤标志物联合检测模式，各研究机构及研究者还未有一致的观点，有待临床进一步验证。

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[通讯作者] 陈文直（1963-），男，教授，主任医师，主要从事良恶性肿瘤的超声治疗研究。