手性的本质及其多种表征研究进展

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1,1'-bi-2-naphthol (BINOL) (Pauling 13 950)
手性的严格定义
• IUPAC: 物体不能通过纯粹的转动和平动和其沿一 点反演的镜像完全重合; 物体所属对称群不能包含第 二类对称操作 ( 1, m, 3, 4, 6)。
几何对称性角度，静态物体
▪ Barron: 真实的手性是由存在两个不同对映态的
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由于不同构型 的手性分子的 磁偶极矩和电 四极矩的不同 产生的
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手性拉曼光谱研究进展
(R)-[2H1,2H2,2H3]-neopentane
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电子分布高度对称的九构象手性分子 W. Hug, et al. Nature 2007,446:526-529 22
结论与展望
电子跃迁发生在电子基态的振动能级之间
不仅需要电荷的线性震荡，还同时需要电荷的角度震荡， 即磁偶极的跃迁
相比较于常用的电子圆二色光谱：
不需要手性化合物有生色基团
振动跃迁比电子跃迁有小得多的谱带宽度，高得多的分辨率；
强度计算只依赖于电子基态波函数，而电子圆二色光谱还依
赖于电子激发态波函数 ，基态波函数的计算要比电子激发态
Stephens等用手性红外光谱显示其绝对构型为 R,R(-)/S,S(+)，与Mason的归属正好相反
Besse等采用Bijvoet X射线结晶学方法判断 构型为R(-)/S(+)
但Stephens等用手性红外光谱确定其乙酸衍生物绝 对构型为R(+)/S(-)，正好与Besse等的归属相反。
相比较采用经验的耦合振子模型的电子圆二色光谱和缺
所有的手性鉴定方法都有其本身的局限 性，结果的可信程度完全依赖于数据质 量，多种鉴定手段互相映证可以有效提 高鉴定的准确程度
X射线结晶方法仍是研究单晶手性分子最 可靠的方法
手性光学方法结合量子化学计算，特别是 多种手性光学方法结合，将在不久的未来 成为最流行的鉴定手性结构的方法
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参考文献
4mm 3m 6mm m mm2
4 42m 6 6m2 43m
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32 geometric crystal classes
30
1 2/m mmm 4/mmm 3m 6/mmm (m3m)
222 422 32 622 23
432
12436
4/m 3 6/m (m 3)
4mm 3m 6mm m mm2
4 42m 6 6m2 43m
X ray crystallography
R Spitale, J Wedekind, Methods 2009,49:87–100
N Harada, chirality 2008, 20:691–723
X ray crystallography and H1 NMR
R Riguera, Chem. Rev. 2004, 104:17−117
拟合光谱 （线型，带宽）
平均谱图
2021/8（/5Boltzmann, exp. )
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J. STEPHENS, et al., CHIRALITY, 2008, 20, 454–470
电子圆二色光谱
V 12 r 1 1 3 2 2e 1 ,e 0 2 V 1 3 r 1 2 e 1 2 e 1 1 2 e 2 2 e 1 2 ,0 1 r 2 1 2 2 2 2 ,,
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酶动力学拆分
两个取代基差别大 酶的高手性选择性
经验的方法 依赖于与已知构型手 性分子的相似性
大多数情况下主要目的是制备对映 体纯二级醇
拆分： 外消旋分子酰基化；醇解； 发色基团功能化等
分子基础：X射线结构显 示二级醇结合位点包含大 的憎水域对溶剂开放和一 个2小021/的8/5域
非对映异构体 各项异性 动力学拆分 结合HPLC
6
X 射线结晶学
1950年Bijvoet 采用重原子反常色散 (共振散射)来解 决绝对结构问题
Prof. Dr. J.M. Bijvoet (1892-1980)
X射线角度仪
1953年Franklin拍摄 D20N21A/8的/5 X光片
1954年Dorothy Hodgkin(1964
L Barron Molecular light scattering and optical activity, 2004, 2nd ed (Cambridge
University, Cambridge)
true chirality and ROA
H Flack, G Bernardinelli, chirality 2008,20:681–690
HPLC-圆二色光谱联用
色谱检测器与电子圆二色在线检测独立，CD采用停留模式
GERHARDBRINGMANN, TOBIASA.M.GULDER,MATTHIASREICHERT, AND
2T02A1N/8J/5AGULDER，CHIRALITY 20:628–642(2008)
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手性红外光谱
近半数实验都需要一个已知构型的二级醇作 为参考
Candida rugosa lipase (CRL) 只适用于环 状醇，而不适用于芳香醇，可能是其位点更 宽
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手性光学方法
Linearly polarized light (LP) 线偏振光
Circularly polarized light (CP)圆偏振光
CD theory
Nina Berova, Lorenzo Di Bari, Gennaro Pescitelli Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 914-931 CD
G Bringmann, T Gulder, M Reichert, T Gulder, chirality, 2008,20:628–642 HPLC-CD
波函数的计算更为准确
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手性红外光谱研究进展
确定分子绝对构型和构象方面更为可靠
(+)-plumericin =+204
甲酰化 (-)-prismatomerin
= -136
四种构象加权平均
相似结构，不同旋光方向，相同绝对构型
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手性红外光谱研究进展
Mason等用电子圆二色光谱结合耦合 振子模型理论判断Tröger碱绝对构型 为R,R(+)
E R1 2E 0(exiey)e-x i (p1t-k)z E L1 2E 0(exiey)e-x i (p1t-k)z
RCP
LCP
电子态信息
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更为丰富 的振动态 信息
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手性光谱的理论模拟
寻找稳定构象 （Mnote-Carlo, DFT)
与实验结构比较 （NMR或其他）
各构型谱线 （R vs.λ)
手性的本质 及其多种表征研究进展
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内容
手性的含义 分子手性相关研究 手性表征与进展
总结与展望
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手性意味着什么?
William Thomson, Lord Kelvin (1824-1907)
不能与镜像重合
旋光仪
光学活性 : (+)/(-)- 对于一对对映体
α-helix
P Stephens, F Devlin, Jian-Jung Pan, chirality, 2008,20:643–663 VCD
W20H21u/g8/,5et al. Nature 2007,446:526-529
ROA
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谢谢大家 欢迎提出宝贵意见
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生命手性形式的单一性
NMR anistropy
T Wenzel, chirality 2003, 15:256–270
Qing Jing, R Kazlauskas, chirality 2008,20:724–735 enzyme kinetic resolution
J Stephens, et al., chirality, 2008, 20:454–470
监测拆分进度，在合适的转化率 时经手性色谱分离
取代基尺寸(不是RS构型)预测快反 应的对映体立体效应为主，也应考 虑电子效应
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酶动力学拆分发展现状
经验规则只适用于二级醇；
最常用的酶是Burkholderia cepacia (BCL) 和Candida antarctica lipase B (CAL-B)
子只与感觉器官的左或右手形式的感
2受021体/8/5发生作用
5
分子手性研究方法
非经验方法
相对经验方法
X-射线
手性红
结晶学 圆二色 旋光色散 外/拉曼
HPLC
NMR
酶拆分
重原子共振散射 手性光学方法 最可信 需要从头计算方法辅助 需要单晶 光学纯 ≠ ee
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对映体分离 定性分析 手性固定相
在手性催化剂存在的条件下，产物倾向于一种对映体
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晶体和分子的光学活性
非手性
单晶
m, mm2,4,42m: 是 其他点群: 否
分子 凝聚态
否
对映体纯:是
手性
是
外消旋: 否
对映体混合:是
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1 2/m mmm 4/mmm 3m 6/mmm (m3m)
222 422 32 622 23
轻原子共振频率位于长波方向，很难获得
工作流程 Bijvoet对强度差别(最初)
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Flack 参数 (20世纪80年代)
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X 射线结晶学最新研究
用ps-fs脉冲X 射线激光研究 核酶的构象变化
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Robert C.Spitale，Joseph E. Wedekind，
Methods 49 (2009) 87–100
少重原子的分子进行Bijvoet X射线结晶学方法分析，手
性红外光谱是确定绝对构型更强大的工具
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手性拉曼光谱
IR
IR-IL
IL
手性拉曼光谱测量手性分子对入射左旋和右旋圆偏振激 光的拉曼光谱的微小差别
手性结构测定
•立体结构敏感 •检测分子构象特别适合于水体系中的生物分子 •检测绝对构型而无需结晶 •检测E.E (对映体过量)值而无需手性分离
Exciton Chirality: Fundamentals and Frontiers, Monatsh. Chem., 2005, 136(3) 2021/8/5 Nina Berova, Lorenzo Di Bari, Gennaro Pescitelli Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 914-93116
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手性核磁共振
Cram(1987年Noble化学奖)

Δδ:化学位移的差别,符号提供构型信息（各向异性）
将手性底物转换成两个不同物种(非对映异构
2021/8/5 体或构象体)，从而可以区分(相对经验方法)
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手性核磁共振新趋势
HPLC-NMR 在线检测
“Mix and Shake”方法 采用树脂接连的辅助试剂
年诺贝尔化学奖)解析penicillin
的晶体结构
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X 射线结晶学
没有X射线聚焦棱镜，只能依赖Fraunhofer 衍射花样的反射强度差异
共振散射(反常散射)： f = f0 + f ’ + if ’’
重原子内层电子对X射线散射相移小于180度，
当X射线频率接近重原子内层电子(K层)的共振 频率时，散射因子二级效应f ’’起主要作用
系统显现，这两个对映态通过空间反演内转换，但 是不能通过时间反演与任何纯空间转动实现内转换 。
对于运动物体和磁场等很必要
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手性的表现
大多数药物都是手性分子。由于药物与 细胞靶向分子必须匹配，因此经常只有 一种对映体产生药效。在某些特定情况 下，另一种对映体甚至可能有害
就像鞋与脚的匹配关系一样，这些分
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4/m 3 6/m (m 3)
4mm 3m 6mm m mm2
4 42m 6 6m2 43m
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32 geometric crystal classes
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1 2/m mmm 4/mmm 3m 6/mmm (m3m)
222 422 32 622 23
432
12436
4/m 3 6/m (m 3)
phosphate
base
D-sugar
手性中心
DNA double helix
protein
L-amino acid
手性空间
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如果单一手性的连续性被打破了会怎样?
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手性不对称催化合成
通常实验室化学过程产生外消旋体---热力学定律的必然结果 2001年诺贝尔化学奖授予W.S. Knowles, R. Noyori 和 K.B. Sharpless 以表彰他们发展了催化不对称合成方法