生物制药 绪论

基因工程药物的高回报
碱性成纤维细胞生长因子 红细胞生 白细胞介素-2 巨细胞粒细胞集落刺激因子 胰岛素 231元/ug 1072元/ug 410元/ug 1960元/ug 10.2元/mg
Rockfeller 大学将人肥胖基因出售0.2亿 美元（1995年3月） Amgen公司将FKBP神经免疫因子配体转让 达3.29亿美元（1997年） Millennium公司以4.65亿美元向Bayer公 司转让225种基因的开发权（1998年9月）
4.总销售额超过10亿美元的生物技术产品 主要为医药生物制品； 5.美国1300多家生物技术公司的60%以上， 欧洲800多家生物技术公司中近80%集中 在医药领域； 6.生物制药市场资本总额达3500亿美元， 主要生物技术药品有红细胞生成素、胰 岛素、干扰素等，年销售额均在10亿美 元左右。
7.美国FDA正式批准上市的已有117种生物 技术药物用于治疗各种疑难病和常见病 ，仅2001年上半年就批准了27种； 8.处于临床研究阶段的有1000多种； 9.近20年来，生物技术制药占国际药物和 生物制品的份额逐年递增，到2002年已 达到13%。
素及其治疗传染性疾 病的功效， 病的功效，1945年获 年获 得诺贝尔生理医学奖
1952年获得诺贝尔生理医学奖 年获得诺贝尔生理医学奖
基因工程技术、原生质体融合技术、突变生物合成技术、 基因工程技术、原生质体融合技术、突变生物合成技术、微生物转化
一
生物技术药物的分类
应用重组DNA DNA技术制造的基因重组制剂 一 应用重组DNA技术制造的基因重组制剂 二 基因核酸药物 三 天然生物药物 四 合成与部分合成的生物药物 具体例子后面会讲到） （具体例子后面会讲到）
2000年是基因组之年，美国就近100家生物科 技公司上市 上市生物科技公司的总收入比1999年增加了 19%，达249亿美元，同时研发经费也增至95亿 美元 生物科技公司的市值增加38%，即从99年的 3110亿增至2000年的4290亿美元 传统医药公司都投入巨资以多种不同形式（内 部研发、投资、收购、转让技术或合同研究等 ）进入生996年） 生物技术专利 /% 59 19 17 5 100 药物专利 /% 51 33 12 4 100 人DNA序列专利 /% 40 24 33 3 100 地区或国家 美国(USA) 欧洲(Europe) 日本(Japan) 其它(Other) 总计(Total)
作为研究工具
Louis Pasteur
法国人， 法国人，开创了 药物微生物技术 的新时代
Selman Abraham waksman Alexander Fleming
苏格兰人，发现青霉 美国人， 美国人，对土壤微生物产生抗生 素物质进行了系统和开创性工作， 素物质进行了系统和开创性工作， 发现了抑制肺结核的链霉菌素， 发现了抑制肺结核的链霉菌素，
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全球生技藥品市場及成長率
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生技藥品市場分配份額
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不同研發階段之生技藥品
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第一节 生物制药的概念和内容 生物制药是指利用生物体或生物过程生产
药物的技术。
生物制药技术是一门讲述生物药物，尤其
是生物工程相关药物的研制原理、生产工 艺及分离纯化技术的应用学科。
应用：治疗和预防疾病； 应用：治疗和预防疾病；
美国生物制药产品种类及数量（PHRAM） 美国生物制药产品种类及数量（PHRAM）
疾病种类
感染性疾病 神经系统疾病 艾滋病及相关疾病 皮肤病 消化系统疾病 血液疾病 不育症 生长发育不良症 妊娠预防
产品数量 疾病种类
39 28 19 19 11 9 5 3 2
产品数量
26 22 19 13 11 7 3 2 175
iibiiiah2nnhnhnhnhoohnnhoocoohh2nnhhnonoocoohhoh2nnhhnonoocoohrgdsibrofibanlamifibanh2?选定靶点组胺h2受体确立研发目标抑制胃酸分泌药物?建立动物筛选模型麻醉兔灌胃?从h2受体天然激动剂组胺入手以其为先导结构保留咪唑环改变侧链开始优化h2burimamidehnnhnsnhch3hnnhnsnh2hnnnhnh2shnnsnh2nhhnnsnh2nhhnnhnnh2nhhnnnh2h2metiamide20favoringformfavoringformfavoringform4038020680625725590680cbapkahrshnsnhch3hnsnhch3nh2hnnrnnhrhnnhrh2famotidine1986ranitidine1983cimetidine1976snso2nh2nh2snnnh2h2nshnchno2nhch3och32nhnnshnncnnhch3h3cmetiamidehnnshnsnhch3h3c?合理药物设计rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法?structurebaseddrugdesign?mechanismbaseddrugdesignstructurebaseddrugdesign?了解生物大分子受体的三维结构特别是与配体分子形成的复合物的三维结构是前提?大分子与小分子的结合模式是基础?多种方法并用?数据库搜寻?分子碎片连接?从头构建mechanismbaseddrugdesign?gaba转氨酶抑制剂氨己烯酸?蛋白酶的过渡态类似物抑制剂gabaaminotransferaseinhibitorvigabatrincoohh2ncoohh2ncoohcoohhohooccoohlglutamicacidlglutamicaciddecarboxylaseaminobutyricacidgabagabaaminotransferasegabatsuccinicsemialdehydessassadehydrogenasessadhsuccinicacidhnnhhnohoohhnhnohooh??作用与?作用的分离hohochohch2nhrrhch3ch2ch3chch32cch32ch2phre
三 生物技术制药现状和前景
20世纪80年代以来仅美、日开发的生物新药200 20世纪80年代以来仅美、日开发的生物新药200 世纪80年代以来仅美 多种。 干扰素、白细胞介素、 多种。如：干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺 激因子、红细胞生成素、纤溶酶原激活剂、 激因子、红细胞生成素、纤溶酶原激活剂、胰岛 生长激素、乙肝疫苗等。 素、生长激素、乙肝疫苗等。
二
生物技术药物的特性
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 分子结构复杂 具有种属特异性 针对性强， 针对性强，疗效高 稳定性差 基因稳定性 免疫原性 体内的半衰期短 受体效应 多效性和网络性效应 检验的特异性
一
生物技术制药的特征
生物技术医药产业是产业化、商品化的高新技术 生物技术医药产业是产业化、 产业之一。 产业之一。 高技术，高投入，高风险，高收益，长周期-----‘ 高技术，高投入，高风险，高收益，长周期--四高一长’ 四高一长’ 的特点
(人源化抗 IgE单克隆抗体) IgE单克隆抗体) 单克隆抗体 PRO542 (PRO542抗体) 542抗体 PRO542 (PRO542抗体) (PEG修饰IFN) 修饰 Pegasya (PEG修饰IFN)
Recombinat human parathyroid hormone
预防HIV 预防HIV 治疗丙型肝炎(Ⅲ期临床) (Ⅲ期临床 治疗丙型肝炎(Ⅲ期临床) 治疗骨质疏松症(Ⅲ期临床) (Ⅲ期临床 治疗骨质疏松症(Ⅲ期临床) 治疗严重烧伤(Ⅲ期临床结束) 治疗严重烧伤(Ⅲ期临床结束) (Ⅲ期临床结束 治疗硬皮病(ＩＩ/Ⅲ期临床) /Ⅲ期临床 治疗硬皮病(ＩＩ/Ⅲ期临床) 治疗牛皮癣(ＩＩ期临床 期临床) 治疗牛皮癣(ＩＩ期临床)
2001-2010 各大產業之預估成長率
5 6 11
旅遊
職場生活
13 24
通訊
34 46
Source: Wall Street Journal, May 2002
全球資金持續投入生技醫藥產業
Source: , Investors fuel biotech’s future, 01-18-2005
美国生物制药现状
目前 FDA 已经批准了 117 个生物技术药物和疫苗，其中 个生物技术药物和疫苗， 75% 为最近 6 年批准 有 350 生物技术药物和疫苗针对超过 200 种疾病正在进行 临床试验 有几百种诊断试剂应用于疾病诊断、血液检定等 有几百种诊断试剂应用于疾病诊断、 美国目前有 1273 家生物技术公司，其中 300 家是上市公司 家生物技术公司， 1999 年至 2000 年生物技术市场资产总值增长156%，从1379 年生物技术市场资产总值增长156% 156%， 亿美元增加至 3535 亿美元 1993 年至 2000 年生物技术工业收入成倍增长，从 80 亿美 年生物技术工业收入成倍增长， 元增加至 223 亿美元
2005年美國股票首次公開發行上市公 年美國股票首次公開發行上市公 司(IPO)募款金額與家數比較 募款金額與家數比較
To Feb 16, 2005
Nasdaq生技股指數起起伏伏 生技股指數起起伏伏2000年後整體表 生技股指數起起伏伏 年後整體表 現優於Nasdaq & Dow 平均指數 現優於
心脏病 呼吸系统疾病 自主免疫系统疾病 移植 遗传疾病 糖尿病及并发症 眼病 骨质疏松 肿瘤疾病
当前正在研制的1000多种新药分布 当前正在研制的1000多种新药分布 1000
主治病症 癌症 阿尔茨海默症 心脏病、心肌梗塞、 心脏病、心肌梗塞、AIDS和精神病 和精神病 糖尿病 关节炎 帕金毒氏病 骨质疏松症 儿童治疗使用 生物新药数量 400来种 来种 26种 种 100多种 多种 25种 种 19种 种 16种 种 14种 种 200多种 多种
FDA 批准的生物制品
时 期 批准的数目 临床试验期 14 15 26 32.7 46.5 58.6 审评期 24.0 21.3 14.7 总时间 53.2 67.8 73.3
19821982-1989 19901990-1994 19951995-1999
年销售额(亿美元 年销售额 亿美元) 亿美元 0.80 1.11 16.50 2.50 9.36 2.15 0.41 1.30 10.00 4.50 7.00 0.40 7.00 2.55 0.04 3.00 68.62
16 种 生 物 技 术 药 物 销 售 情 况
EPO 因子Ⅷ 因子Ⅷ G-CSF 葡萄糖脑苷酯 酶 GM-CSF GPⅡb/ⅢaMAb Ⅱ Ⅲ B型肝炎疫苗 型肝炎疫苗 人生长激素 人胰岛素 人白细胞介素-2 人白细胞介素 α-干扰素 干扰素 β-干扰素 干扰素 γ-干扰素 干扰素 tPA 总计
二 生物技术在制药中的应用
基因工程技术， 基因工程技术，转基因技术 细胞工程技术，干细胞培养及定向分化 细胞工程技术， 酶工程技术， 酶工程技术，细胞及酶的固定化技术 发酵工程技术，生物反应器, 发酵工程技术，生物反应器, 胚胎克隆技术 生物大分子修饰, 生物物理、 生物大分子修饰, 生物物理、生物信息及 其他相关领域技术
（1）天然药物：未经加工或仅简单加工 天然药物： 的药物：植物药、动物药、 的药物：植物药、动物药、矿物药 （2）合成药物：以化学合成方法制得的 合成药物： 药物 （3）生物技术药物：通过细胞工程、基 生物技术药物：通过细胞工程、 因工程、酶工程和发酵工程等新技术生产 因工程、 的药物：酶制剂、生长激素、疫苗等。 的药物：酶制剂、生长激素、疫苗等。
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生物技术制药
科技創造經濟
全 球 化 與 經 濟 附 加 價 值
時代 時代 資訊時代 生技時代
BC6000
1769
1947
時
資
技
代
200 0
The Coming Biotech Age, Richard W. Oliver
生物制药已经成为朝阳产业中的“ 朝阳”，突出表现在： 1.国际上生物技术领域已取得的研究 成果中60%以上是医药领域的； 2.各国对生物技术的投资80%以上集 中在医学生物技术领域； 3.生物技术研究开发的60-80%的力量 主要集中在医学领域；
新试剂新技术不断出现
细胞移植用于:骨髓移植治疗白血病、 细胞移植用于:骨髓移植治疗白血病、免疫缺 再障性贫血等。 陷、再障性贫血等。 基因治疗有:致死性遗传疾病、癌症、 基因治疗有:致死性遗传疾病、癌症、爱滋病 心脏病等。 、心脏病等。 生物试剂开发单克隆抗体用于诊断和治疗， 生物试剂开发单克隆抗体用于诊断和治疗，荧 光抗体法、DNA探针 PCR等检测技术的建立 探针、 等检测技术的建立。 光抗体法、DNA探针、PCR等检测技术的建立。
(重组人甲状旁腺激素) 重组人甲状旁腺激素) 免疫系统激发剂) Somatokine (免疫系统激发剂) 松弛素蛋白) ConXn (松弛素蛋白) ABX(ABX-ILB抗体) 抗体 ABX-ILB (ABX-ILB抗体)
生物药品名称 抗CD3MAb DNase
适应性 移植排斥 囊性纤维变性 贫血 血友病 嗜中性白细胞减少症 Gaucher氏病 氏病 骨髓移植 血管造形术中血凝块 B型肝炎 型肝炎 生长不良， 生长不良，肾功能不全 糖尿糖 肾癌 癌症， 癌症，肝炎 多发性硬化 肉芽肿病 心力衰竭/栓塞 中风 心力衰竭 栓塞/中风 栓塞
美国已进入临床研究阶段的革新性生物技术药物
种类 作用 治疗结肠直肠癌和非小细胞肺癌(Ⅲ期临床) (Ⅲ期临床 抗内皮细胞生长因子) Anti VEGF(抗内皮细胞生长因子) 治疗结肠直肠癌和非小细胞肺癌(Ⅲ期临床) (Ⅲ期临床 树突细胞疫苗) 治疗前列腺癌(Ⅲ期临床) Dendritic cell vaccine (树突细胞疫苗) 治疗前列腺癌(Ⅲ期临床) Dendritic cell vaccine (树突细胞疫苗) 树突细胞疫苗) 治疗乳腺癌(Ｉ期临床) 治疗乳腺癌( 期临床) 治疗头颈癌(II期临床) (II期临床 肿瘤抑制治疗基因) ONYX 015(肿瘤抑制治疗基因) 治疗头颈癌(II期临床) 治疗哮喘(Ⅲ期临床结束) (Ⅲ期临床结束 Anti Ig E humanized monoclonal antibody 治疗哮喘(Ⅲ期临床结束)