慢性非缺血性心力衰竭患者血小板PAC-1和CD62p的表达及其与心功能的关系

慢性非缺血性心力衰竭患者血小板PAC-1和CD62p 的表达及其
与心功能的关系
马丽娜1，曹振华2，杨冰3
1.天津市天津医院健康管理科，天津300211；
2.天津市南开医院心血管内科，天津300100；
3.天津医科大学细胞生物学系，天津300070
【摘要】目的探讨慢性非缺血性心力衰竭患者血小板膜糖蛋白纤维蛋白原受体(PAC -1)和P 选择素
(CD62p)的表达及其与心功能的关系。

方法选取2019年1月至2022年1月天津市南开医院收治的185例慢性非缺血性心力衰竭患者作为观察组，根据纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级将观察组患者分为心功能Ⅱ级组58例、心功能Ⅲ级组88例和心功能Ⅳ级组39例，根据左室射血分数(LVEF)将观察组患者分为射血分数保留心衰组(HFpEF)123例、射血分数临界值心衰组(HFmrEF)25例和射血分数下降心衰组(HFrEF)37例，再以B 型钠尿肽(BNP)中位数为界将观察组患者分为高BNP 组109例和低BNP 组76例；另选取同期心功能正常的就诊者55例作为对照组。

比较各组患者的基本临床信息、生化、BNP 指标和PAC -1、CD62p 的表达水平，采用Pearson 相关分析法分析PAC -1、CD62p 水平与BNP 、LVEF 的关系。

结果观察组患者的PAC -1、CD62p 水平分别为(23.67±16.54)%、(10.43±9.19)%，明显高于对照组的(9.33±9.63)%、(4.24±5.49)%，差异均有统计学意义(P <0.05)；不同心功能分级患者对比发现，PAC -1、BNP 水平为Ⅳ级>Ⅲ级>Ⅱ级>对照组，CD62p 水平为Ⅳ级>Ⅲ级、Ⅱ级>对照组，差异均有统计学意义(P <0.05)；不同LVEF 分级患者对比发现，PAC -1水平为HFrEF 组>HFmrEF 组、HFpEF 组>对照组，BNP 水平为HFrEF 组>HFmrEF 组>HFpEF 组>对照组，HFpEF 组、HFmrEF 组、HFrEF 组CD62p 水平分别为(10.72±9.17)%、(9.87±11.19)%、(9.84±7.88)%，明显高于对照组的(4.24±5.49)%，差异均有统计学意义(P <0.05)；高BNP 组患者的PAC -1、CD62p 分别为(26.97±16.94)%、(11.05±9.62)%，明显高于低BNP 组的(13.80±12.82)%、(6.97±7.54)%，差异均有统计学意义(P <0.05)；经Pearson 相关分析结果显示，PAC -1、CD62p 与BNP 呈正相关(r =0.363、0.182，P <0.05)，PAC -1与LVEF 呈负相关(r =-0.297，P <0.05)。

结论慢性非缺血性心力衰竭患者的PAC -1、CD62p 水平均明显增高，且与心功能有关，检测其水平有助于为患者的病情评估及临床治疗提供参考依据。

【关键词】非缺血性心衰；慢性心力衰竭；血小板膜糖蛋白纤维蛋白原受体；P 选择素；心功能【中图分类号】R541.6【文献标识码】A 【文章编号】1003—6350（2024）09—1298—05
·论著·
doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2024.09.017
第一作者：马丽娜(1982—)，女，硕士，主治医师，主要研究方向：心血管内科疾病的诊治。

通讯作者：曹振华(1980—)，男，硕士，副主任医师，主要研究方向：心血管内科疾病的诊治，E-mail：***************。

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(收稿日期：
2023-11-14)
·
·1298
心力衰竭是各种原因导致的心血管疾病的终末阶段，可分为缺血及非缺血性病因。

血栓形成是慢性心衰的重要并发症[1]，慢性缺血性疾病的血栓栓塞风险也已得到足够的重视及临床防治[2]，非缺血性心衰患者血栓事件屡有报道，然而相关研究较少，防治标准亦未明确。

血小板活化后具有极其重要的凝血功能，是血栓形成的病理基础[3]，血小板膜糖蛋白纤维蛋白原受体(platelet membrane glycoprotein fibrinogen receptor，PAC-1)和P选择素(P-selection，CD62P)则是目前反映血小板活化的特异性标志物，两者参与动脉粥样硬化的形成，导致血栓性疾病的发生。

本文通过研究慢性非缺血性心力衰竭患者PAC-l、CD62p的表达水平及其与心功能的关系，探讨此类疾病与血小板活化之间的关系，为该类患者血栓的临床防治提供参考。

1资料与方法
1.1一般资料选取2019年1月至2022年1月期间天津市南开医院收治的185例慢性非缺血性心衰患者作为观察组。

纳入标准：(1)均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]中关于慢性心力衰竭的相关诊断标准，并经B型钠尿肽(BNP)、超声心动图及临床确诊为慢性非缺血性心力衰竭；(2)自愿参与本研究，并签署知情同意书，配合相关检查。

排除标准：(1)合并冠心病、缺血性心肌病、急性冠脉综合征、急性脑血管病及其他动静脉栓塞性疾病；
(2)合并严重感染性疾病、严重肝肾功能不全或血液系统疾病；(3)合并甲状腺疾病、免疫性疾病、恶性肿瘤等；(4)纳入研究前4周内有创伤及手术史；(5)纳入研究前2周内应用过抗血小板药、抗凝药。

观察组患者中高血压性心脏病24例，扩张型心肌病52例，风湿性心脏瓣膜病40例，肺源性心脏病69例；按美国纽约心脏病学会(NYHA)分级标准将观察组患者分为心功能Ⅱ级58例，心功能Ⅲ级88例和心功能Ⅳ级39例；再按照左室射血分数(LVEF)将观察组患者分为射血分数保留心衰组(HFpEF，LVEF≥50%) 123例，射血分数临界值心衰组(HFmrEF，40%≤LVEF< 50%)25例和射血分数下降心衰组(HFrEF，LVEF<
Expression of PAC-1and CD62p in patients with chronic non-ischemic heart failure and their relationships with cardiac function.MA Li-na1,CAO Zhen-hua2,YANG Bing3.1.Department of Health Management,Tianjin Hospital, Tianjin300211,CHINA;2.Department of Cardiology,Tianjin Nankai Hospital,Tianjin300100,CHINA;3.Department of
Cell Biology,Tianjin Medical University,Tianjin300070,CHINA
【Abstract】Objective To investigate the expression levels of platelet membrane glycoprotein fibrinogen recep-
tor(PAC-1)and P-selection(CD62p)in patients with chronic non-ischemic heart failure and their relationships with car-
diac function.Methods A total of185patients with chronic non-ischemic heart failure admitted to Tianjin Nankai Hos-
pital from January2019to January2022were selected as the observation group.The patients of observation group were divided into gradeⅡ(58cases),gradeⅢ(88cases),and gradeⅣcardiac function group(39cases)according to cardi-
ac function grading of New York Heart Association(NYHA).According to left ventricular ejection fraction(LVEF),the patients of observation group were divided into heart failure with preserved ejection fraction(HFpEF,123cases),mid-range ejection fraction(HFmrEF,25cases),and reduced ejection fraction group(HFrEF,37cases).And according to the median of B-type natriuretic peptide(BNP),the patients of observation group were divided into high BNP group(109 cases)and low BNP group(76cases).Another55subjects with normal cardiac function were enrolled as the control group.Basic clinical information,biochemical indicators,BNP,and PAC-1,CD62p levels were compared among pa-tients of each group.The relationship of PAC-1,CD62p levels with BNP,LVEF was analyzed by Pearson correlation analysis.Results The levels of PAC-1and CD62p in patients of the observation group were(23.67±16.54)%and (10.43±9.19)%,respectively,significantly higher than(9.33±9.63)%and(4.24±5.49)%of the control group(P<0.05). Comparison on the levels of PAC1and BNP among patients with different cardiac function grades were manifested as gradeⅣ>gradeⅢ>gradeⅡ>control group,and CD62p was shown as gradeⅣ>gradeⅢ,gradeⅡ>control group,
with statistically significant differences(P<0.05).Comparison on the level of PAC1among patients with different LVEF grades were manifested as HFrEF group>HFmrEF,HFpEF group>control group,and BNP was shown as HFrEF group> HFmrEF group>HFpEF group>control group.The levels of CD62p in patients of HFrEF,HFmrEF,and HFpEF group
were(10.72±9.17)%,(9.87±11.19)%,and(9.84±7.88)%,respectively,significantly higher than(4.24±5.49)%of the con-
trol group(P<0.05).PAC-1and CD62p in the high BNP group were(26.97±16.94)%and(11.05±9.62)%,respectively, significantly higher than(13.80±12.82)%and(6.97±7.54)%in the low BNP group(P<0.05).Pearson correlation analy-
sis showed that PAC-1and CD62p were positively correlated with BNP(r=0.363,0.182,P<0.05),and PAC-1was nega-tively correlated with LVEF(r=-0.297,P<0.05).Conclusion The levels of PAC-1and CD62p are significantly in-creased in patients with chronic non-ischemic heart failure and are related to cardiac function.In clinical practice,the de-tection of these levels is helpful to evaluate the condition and clinical treatment of these patients.
【Key words】Non-ischemic heart failure;Chronic heart failure;Platelet membrane glycoprotein fibrinogen recep-
tor;P-selection;Cardiac function
·
·1299
表1两组患者的基线资料比较[x
-±s,例(%)]
Table1Comparison on baseline data of patients between the two groups[x-±s,n(%)]
基线资料
年龄(岁)
男/女
吸烟
BMI(Kg/m2)
高血压
空腹血糖(mmol/L)
甘油三酯(mmol/L)
总胆固醇(mmol/L)
高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)谷丙转氨酶(U/L)
血小板计数(×109/L)对照组(n=55)
66.56±12.05
30(54.55)/25(45.45)
15(27.3)
24.82±3.04
33(60.00)
6.11±2.22
1.51±0.63
4.75±1.13
1.14±0.28
2.971±0.80
22.27±11.19
224.80±62.21
观察组(n=185)
70.13±12.42
78(42.16)/107(57.84)
39(21.08)
23.79±3.80
92(49.73)
6.09±2.16
1.33±0.63
4.60±1.18
1.19±0.35
2.878±0.86
24.36±17.14
219.30±70.95
t/χ2值
1.882
0.423
0.782
1.850
1.180
0.064
1.828
0.808
0.880
0.716
0.849
0.517
P值
0.061
0.562
0.435
0.066
0.236
0.949
0.069
0.420
0.380
0.475
0.397
0.605
1.2方法
1.2.1血液指标检测受试者经空腹8h后，清晨采集肘静脉血缓慢注入抗凝管中。

离心后提取血清液，血小板计数采用Sysmex XE-2100全自动血液分析仪，血糖、甘油三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶、肌酐均采用OLYMPUS公司AU2700型全自动生化分析仪，BNP采用Triage Meter Plus荧光免疫分析仪定量测定。

PAC-l、CD62p的测定：将受试者血液置于枸橼酸抗凝管中，取对照管和实验管两支试管，实验管中加入CD62P-PE抗体、PAC-1-FITC抗体、CD61-PerCP 抗体各20μL，对照管中加入IgG1PE荧光抗体、PAC-1、CD61-PerCP抗体各20μL及PAC-1阻断剂10μL，并向两管内各加入全血标本5μL，混匀后室温孵育15~20min，加入1mL固定液并充分混匀，暗处静置30min，于24h内采用BD公司FACS Calibur 流式细胞仪检测，CELL Quset软件进行分析，结果以阳性血小板百分比表示。

1.2.2超声心动图检查采用iE33多普勒彩色超声诊断仪进行经胸超声心动图检查，患者左侧卧位，平静呼吸，取心尖四腔心及两腔心切面，于二维超声下分别描绘左室舒张末期和收缩末期的心内膜曲线，以双平面Simpson法计算出LVEF。

1.3观察指标(1)比较观察组和对照组患者的PAC-1、CD62p水平；(2)比较不同NYHA心功能分级患者及不同LVEF分级患者的PAC1、CD62P、BNP 水平；(3)比较高BNP组和低BNP组患者的PAC1、CD62P水平；(4)分析BNP、LVEF与PAC1、CD62P的相关性。

1.4统计学方法应用SPSS21.0统计软件分析数据。

计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差(x
-±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析，两两比较采用SNK-q检验，应用Pearson相关性分析法分析血清PAC-1、CD62p 与心功能指标的相关性。

以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果
2.1两组患者的PAC-1、CD62p水平比较观察组患者的PAC-1、CD62p水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2不同NYHA心功能分级患者的PAC-1、CD62p、BNP水平比较不同NYHA心功能分级组患者的PAC-1、CD62p、BNP表达水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)，其中PAC-1、BNP表达水平为Ⅳ级>Ⅲ级>Ⅱ级>对照组，CD62p表达水平为Ⅳ级>Ⅲ级、Ⅱ级>对照组，见表3。

2.3不同LVEF分级患者的PAC-1、CD62p、BNP 水平比较不同LVEF分级组PAC-1、CD62p、BNP表达比较差异均有统计学意义(P<0.05)，其中PAC-1表达水平为HFrEF组>HFmrEF组、HFpEF组>对照组，CD62p表达水平为HFrEF组、HFmrEF组、HFpEF组>对照组，BNP表达水平为HFrEF组>HFmrEF组> HFpEF组>对照组，见表4。

表2两组患者的PAC-1、CD62p水平比较(x
-±s)
Table2Comparison on the levels of PAC-1and CD62p of patients between the two groups(x-±s)
组别
对照组
观察组
t值
P值
例数
55
185
PAC-1(%)
9.33±9.63
23.67±16.54
6.123
0.001
CD62p(%)
4.24±
5.49
10.43±9.19
4.747
0.001
40%)37例；以BNP中位数166.87pg/mL为界将观察组患者分为高BNP组(BNP>166.87pg/mL)109例和低BNP组(BNP≤166.87pg/mL)76例。

另选取同期心功能正常的住院及门诊患者55例作为对照组。

观察组和对照组患者的年龄、性别、体质量指数(BMI)等基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

本研究经医院伦理委员会批准，所有患者及家属均知情同意。

··1300
2.4高BNP组和低BNP组患者的PAC-1、CD62p 水平比较取BNP中位数166.87(pg/mL)，高BNP组(BNP>166.87pg/mL)PAC-1、CD62p的表达高于低BNP组(BNP≤166.87pg/mL)，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

2.5PAC-1、CD62p水平与BNP、LVEF的相关性经Pearson相关分析结果显示，PAC-1、CD62p水平与BNP呈正相关(r=0.363、0.182，P<0.05)，PAC-1水平与LVEF呈负相关(r=-0.297，P<0.05)，见表6。

3讨论
多项研究证实血栓栓塞是慢性心力衰竭的重要并发症[5-6]，较之缺血性心力衰竭，慢性非缺血性心力衰竭患者的临床血栓事件亦不少见[7-9]，严重影响患者的预后，然而尚缺乏早期风险评估方法。

因而，寻找无创、敏感的血小板活化标志物，对于指导患者血栓栓塞并发症的早期防治尤为重要。

PAC-l是血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa 受体，属于整合素家族黏附受体，静息状态下无活性，血小板激活后的10s内，GPⅡb/Ⅲa达到最大程度活化，在Ca2+作用下与纤维蛋白原等配体结合，促进血小板聚集[10]，因而将其作为血小板早期活化标志物，PAC-l与纤维蛋白原的结合是引起血小板聚集的最后通路，在急性冠脉综合征、脑卒中等缺血性心脑血管事件的发生发展中起着重要作用。

BNP是主要由心室肌分泌的心衰定量标志物，当心室功能不全、心肌扩张时，其快速合成并释放入血，不仅反映左室收缩功能障碍，还可反映左室舒张功能及右室功能障碍。

有研究显示血小板活化程度与心衰严重程度相关，心衰程度越严重，血小板活化越明显[11]，可能与心功能减低患者的炎症反应程度较重有关[12]；而心功能严重受损并接受体外膜氧合的患者，其血小板功能障碍、PAC-1水平减低，且与预后不良及死亡有关[13]。

基于此，本研究尝试探讨血小板活化与慢性非缺血性心衰患者心功能的关系，发现观察组患者的PAC-1水平较对照组明显增高，提示患者体内存在血小板活化及高凝状态。

进一步研究发现，慢性非缺血性心衰患者PAC-1水平随心功能的下降而升高，尤其在心功能Ⅳ级组、HFrEF组和高BNP组患者中升高最为明显，提示心功能Ⅳ级、HFrEF和高BNP患者血小板活化程度更高。

同时Pearson相关分析得出患者PAC-1水平与BNP呈正相关，与LVEF呈负相关，说明高PAC-1水平患者心衰程度更严重。

这可能因为慢性心力衰竭交感神经系统被激活，儿茶酚胺可通过α2肾上腺素受体使PAC1与纤维蛋白原稳固结合，促进血小板活化聚集[14]，此外心力衰竭状态下外周循环剪切力减低，血小板、凝血因子不能被及时稀释灭活，血小板激活后又参与血栓形成，加重心衰进展，提示PAC-1在评估此类患者血栓状态及心衰严重程度方面具有潜在价值。

CD62p又称为P选择素、颗粒膜蛋白140，属于黏附分子选择素家族，位于静息血小板的α颗粒及内皮细胞Weibel-palade小体中，在凝血酶、氧自由基、组胺、补体等刺激下，血小板活化并瞬时迅速释放CD62p，后者继续介导白细胞、内皮细胞与血小板之间的黏附，使GPⅡb/Ⅲa与纤维蛋白原稳定结合[15]，对血小板聚集有着较强的作用，对血栓的启动和扩大具有重要意义，是目前最特异的反映血小板活化与释
表5高BNP组和低BNP组患者的PAC-1、CD62p水平比较(x
-±s) Table5Comparison on levels of PAC-1,CD62p of patients between high BNP group and low BNP group(x-±s)
组别
高BNP组低BNP组t值
P值
例数
109
76
PAC-1(%)
26.97±16.94
13.80±12.82
6.787
0.001
CD62p(%)
11.05±9.62
6.97±
7.54
3.658
0.001
表6PAC-1、CD62p水平与BNP、LVEF的相关性
Table6Correlation between PAC-1,CD62p levels and BNP,LVEF 指标
BNP LVEF r值
0.363
-0.297
P值
0.000
0.000
r值
0.182
-0.096
P值
0.005
0.138
PAC1CD62p
表3不同NYHA心功能分级患者的PAC-1、CD62p、BNP水平比较(x-±s)
Table3Comparison on the levels of PAC-1,CD62p,and BNP among patients with different NYHA cardiac function grades(x-±s)
组别对照组Ⅱ级组Ⅲ级组Ⅳ级组F值P值例数
55
58
88
39
PAC-1(%)
9.33±9.63
17.30±13.17a
22.29±15.05ab
36.27±17.80abc
29.403
0.001
CD62p(%)
4.24±
5.49
8.25±8.18a
9.76±8.34a
15.17±10.86abc
13.863
0.001
BNP(pg/mL)
33.11±31.04
181.89±182.42a
469.57±473.90ab
1293.92±961.99abc
57.590
0.001
注：与对照组比较a P<0.05，与Ⅱ级组比较b P<0.05，与Ⅲ级组比较c P<0.05。

Note:Compared with that in the control group,a P<0.05;Compared with that in gradeⅡgroup,b P<0.05;Compared with that in gradeⅢgroup,c P<0.05.
表4不同LVEF分级患者的PAC-1、CD62p、BNP水平比较(x
-±s) Table4Comparison on the levels of PAC-1,CD62p,and BNP among patients with differrent LVEF grades(x-±s)
组别
对照组HFpEF组HFmrEF组HFrEF组F值
P值例数
55
123
25
37
PAC-1(%)
9.33±9.63
21.79±16.75a
25.58±15.79a
28.65±15.57ab
14.83
0.001
CD62p(%)
4.24±
5.49
10.72±9.17a
9.87±11.19a
9.84±7.88a
7.604
0.001
BNP(pg/mL)
33.11±31.04
329.19±406.14a
541.34±461.71ab
1305.67±975.30abc
50.99
0.001
注：与对照组比较a P<0.05，与HFpEF组比较b P<0.05，与HFmrEF组比
较c P<0.05。

Note:Compared with that in the control group,a P<0.05;Compared with
that in HFpEF group,b P<0.05;Compared with that in HFmrEF
group,c P<0.05.
·
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放的晚期标志物。

文献指出心力衰竭患者体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，血管紧张素Ⅱ诱导CD62p高表达，促进血小板聚集；CD62p可作为HFpEF心衰预后的独立预测因子[16-17]。

本研究结果显示，慢性非缺血性心衰患者CD62p水平明显升高，提示血小板处于激活状态，更有利于血小板黏附聚集，使患者处于血栓前状态，与Topaloglu等[18]结论一致。

进一步研究显示，心功能Ⅳ级组、高BNP组患者中CD62p升高更为明显，提示高CD62p水平患者心功能恶化更严重，这可能与慢性心衰患者神经内分泌系统激活，血管紧张素Ⅱ诱导CD62p表达增高，以及低剪切力下血小板不能被及时稀释有关。

Chung等[5]报道指出，慢性心衰患者CD62p水平增高，且与患者心功能分级有关，支持本研究结果。

本研究中，CD62p水平随LVEF的减低未呈现上升趋势，且CD62p与LVEF 无相关性，该结果可能与入选的部分病例如肺心病患者未明显影响左心结构及左室收缩功能有关。

本研究发现CD62p水平在HFpEF组最高，与Kanagala等[17]研究相似，但差异无统计学意义，可能与入选样本量较少有关。

此外，有研究发现CD62P水平还与体重、血压、吸烟、血脂等有关[19]，推测其原因可能为血压增高、吸烟导致血管内皮损伤，肥胖、高脂血症通过炎症机制激活动脉粥样硬化局部血小板所致，而上述可能机制尚需进一步研究证实。

综上所述，慢性非缺血性心力衰竭患者的PAC-1、CD62p水平均明显增高，且与心功能有关，检测其水平有助于为患者的病情评估及临床治疗提供参考依据。

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(收稿日期：2023-08-31)
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