对 乙酰氨基酚生产工艺
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质量控制
2.生产工艺
4.精制
1.搅拌，加热至沸腾（加水以及活性炭） 2. pH调节5~5.5，保温 3. 趁热压滤，冷却结晶，加入亚硫酸氢钠 4.离心，洗涤滤饼，干燥，滤液重复浓缩，结晶
概述 合成路线 制备工艺
质量控制
1.对亚硝基苯酚生成
(a)温度的控制 (b)原料苯酚的分散状况 (c)配料比
2.PAP生成
对乙酰氨基酚生产工艺
汇报人 / 学号/ 学院/
1
概述
2
合成路线
目录
CONTENTS
3
制备工艺
4
质量控制
概述
合成路线 制备工艺 质量控制
1.1 概述
概述
对乙酰氨基酚，商品名称有百服宁、 必理通、泰诺、醋氨酚等。是非甾体 类解热镇痛药，解热作用与阿司匹林 相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿 作用，其化学结构为N -(4 -羟基苯基) 乙酰胺（APAP）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
4.以对羟基苯乙酮为起始原料的合成路线
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点：
1.产品纯度高； 2.污染小； 3.原料来源不易；
缺点：
1.收率不高； 2.肟化使用的盐酸羟胺 毒性大；
总结
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
苯酚亚硝化路径工业研究成熟，收率较高，反应可 控，故选用此路径进行生产工艺分析。
概述 合成路线
概述
合成路线 制备工艺 质量控制
1.4 结构与理化性质
1.理化性质 密度：1.293g/cm3 熔点：168-172℃ 外观：无色结晶性粉末 溶解性：溶于甲醇、乙醇，微溶于乙醚和热水， 几乎不溶于冷水，不溶于石油醚、戊烷和苯
2.结构 在苯环对位上引入氨基和羟基，得到对氨基苯酚 （ PAP ），而PAP则是合成各条路线共同的中间 体
1.以苯酚为起始原料的合成路线
1.1 苯酚亚硝化路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点： 1.工艺路线成熟； 2.收率：80%-85%
副反应
1.
缺点： 成本高；
1.以苯酚为起始原料的合成路线
1.1 苯酚亚硝化路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
副反应
2.
1.以苯酚为起始原料的合成路线
1.1 苯酚亚硝化路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
副反应
3.
1.以苯酚为起始原料的合成路线
1.2 苯酚硝化路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
缺点： 1.二氧化氮气体与混酸污染； 2.产生对硝基苯与邻硝基苯异构体，需蒸馏分离
1.以苯酚为起始原料的合成路线
1.3 苯酚偶合路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点： 1.收率高； 2.氢解后生成的苯酚可以回收套用
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
2.生产工艺
4.粗APAP生成
1.对氨基苯酚:冰乙酸:母液(含酸50％以上)=1:1:1(质量比) 2. 110℃左右，打开反应罐上冷凝器的冷凝水，回流反应4h 3. 升温135℃，取样检查，加稀乙酸，冷却结晶 4.少量稀乙酸洗涤，再用大量水，得粗品
概述 合成路线
制备工艺
2.2 电解还原路径
优点：
1.操作简单； 2.流程短； 3.产品纯度高
以金属作阳极, 铜汞齐作阴极, 阴极 电解液为硫酸溶液，以 20 %～30 % 硫酸作介质，加入少量表面活性 剂，通过电解使置于阴极上的硝基苯 还原生成 PAP。
缺点： 1.技术难度高； 2.生产控制要求严格； 3.电耗大
2.以硝基苯为起始原料的合成路线
(a)反应温度 还原反应是放热反应，若反应温度超过55℃，不仅使生成的 对氨基苯酚钠易被氧化，且对亚硝基苯酚有自燃的危险。一般控制在38～ 50℃为好。若低于30℃，则该还原反应不易完成。生产上采取缓慢加入对 亚硝基苯酚、加强搅拌和冷却等措施来控制反应温度。 (b)配料比 生产中硫化钠的投料应比理论量高些。用量过少，反应有停留 在中间还原状态的可能。实际生产中，对亚硝基苯酚与硫化钠的分子配料 比为1.00:(1.16～1.23)，若低于1.00:1.05，则反应不完全。
制备工艺
质量控制
1.工艺流程
苯酚亚硝化的路径
苯酚
NaNO2
水
H2SO4
亚硝化 抽滤 水洗
滤液
三废处理
图1：对亚硝基苯酚的制备工艺流程框图
甩干 对亚硝基苯酚
1.工艺流程
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
图2：APA的制备工艺流程框图
1.工艺流程
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
图3：乙酰化工艺流程框图
1.工艺流程
临床
本品解热镇痛作用于阿司匹林相当。抗炎作用较弱。用于感冒发热、关节痛、神经痛、 偏头痛、癌性痛及手术后止痛。还可用于对阿司匹林过敏、不耐受或不适于应用阿司 匹林的患者（比如水痘、血友病以及其他出血性疾病等）;
注意事项
1.剂量过大可引起肝脏损伤，严重者可致昏迷甚至死亡 2.乙醇中毒、肝病或病毒性肝炎时，有增加肝脏毒性作用的危险； 3.肾功能不全，虽可偶用，但如长期应用，有增加肾脏毒性的危险；
副反应
缺点： 1.中间体对羟基苯胺须 在甲醇中氢解； 2.催化剂钯/碳较为昂 贵
2.以硝基苯为起始原料的合成路线
2.1 金属还原路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点： 1.纯率高； 2.流程短
缺点： 1.副产物氢氧化铝过滤 去除困难； 2.收率不高70%
前景
如果解决过滤问题，并将氢氧化铝回收利用，则可大 幅度降低成本
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
图4：精制工艺流程框图
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
2.生产工艺
1.对亚硝基苯酚的制备
苯酚:亚硝酸钠:硫酸=1:1.3:0.8(摩尔比)，温度控 制在-5~0℃
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
2.生产工艺
2.粗PAP生成
1.对亚硝基苯酚:硫化钠=1:1.2(摩尔比) 2.温度控制在38~48℃ 3. 38％～45％硫化钠溶液中还原1h，继续搅拌 20min，检查终点 4.升温至80 ℃保温反应20min，冷至40℃以下，用1:1硫 酸中和至pH=8，析出结晶，抽滤，得粗对氨基苯酚。
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
2.生产工艺
3.精制
1.粗对氨基苯酚:硫酸:NaOH:活性炭=1:0.477:0.418:0.108(摩尔 比)． 2.将粗对氨基苯酚加入水中，用硫酸调节pH=5～6，加热至90℃，加 入用水浸泡过的活性炭，继续加热至沸腾，保温5～l0min，静置 30min. 3.加入重亚硫酸钠，压滤，滤液冷却至25℃以下. 4.用NaOH调节pH=8，离心，用少量水洗涤，甩干得对氨基苯酚精品。
• 温度过高产生的另一个副反应是反应生成的硫代硫酸钠遇酸分解析出硫黄， 其析出速度与温度有关，40℃左右析出较快。工艺上利用对氨基苯酚在沸 水中溶解度较大的性质与析出的硫黄和活性炭分离。析出的对氨基苯酚以 颗粒状结晶为好。
概述 合成路线 制备工艺
质量控制
3.APAP生成
• (a)反应终点要取样测定，也就是测定对氨基苯酚的剩余量和反应液 的酸度。只有保证对氨基苯酚的剩余量低于2％，才能确保对乙酰氨 基酚成品的质量和收率。
• (b)乙酰化时，为避免氧化等副反应的发生，反应前可先加入少量抗 氧剂(亚硫酸氢钠)。
• (c)在精制时，为保证对乙酰氨基酚的质量要加入亚硫酸氢钠防氧化。
THANK YOU
恳请老师批评指正
2022.12.20
概述
合成路线 制备工艺 质量控制
1.2.药理
药理
1.通过抑制COX，选择性抑 制下丘脑体温调节中枢PG酶 的合成，导致外周血管扩张、
出汗而达到解热作用；
2.通过抑制PG等合成和释放， 提高痛阈而起到镇痛作用；
3.抗炎作用较弱，对血小板 及凝血机制无影响。
概述
合成路线 制备工艺 质量控制
1.3.临床与注意事项
APAP PAP
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
❖ 关于对乙酰氨基酚的合成渠道： ❖ A :PAP的合成路线 ❖ 1.以苯酚为起始原料的合成路线 ❖ （1）苯酚亚硝化法路线 ❖ （凝2胶）剂苯酚硝化法路线 ❖ （3）苯酚偶氮法路线 ❖ 2.以硝基苯为起始原料的合成路线 ❖ （1）金属还原法路线 ❖ （2）电解还原法路线 ❖ （3）催化氢化法路线 ❖ 3.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 ❖ B :以对羟基苯乙酮为原料
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
2.生产工艺
3.精制
1.粗对氨基苯酚:硫酸:NaOH:活性炭=1:0.477:0.418:0.108(摩尔 比)． 2.将粗对氨基苯酚加入水中，用硫酸调节pH=5～6，加热至90℃，加 入用水浸泡过的活性炭，继续加热至沸腾，保温5～l0min，静置 30min. 3.加入重亚硫酸钠，压滤，滤液冷却至25℃以下. 4.用NaOH调节pH=8，离心，用少量水洗涤，甩干得对氨基苯酚精品。
2.以硝基苯为起始原料的合成路线
2.1 金属还原路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点： 1.纯率高； 2.流程短
缺点： 1.副产物氢氧化铝过滤 去除困难； 2.收率不高70%
前景
如果解决过滤问题，并将氢氧化铝回收利用，则可大 幅度降低成本
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
2.以硝基苯为起始原料的合成路线
概述 合成路线 制备工艺
质量控制
2.PAP生成
• (c)中和时的pH值、温度和加酸速度 对氨基苯酚钠生成后，须用硫酸中 和析出。 • pH为10时，对氨基苯酚已基本游离完全； • pH为8时析出少量硫黄和对氨基苯酚； • 中和到pH为7.0～7.5时，则有大量硫化氢有毒气体产生。
• 因此，调节pH值，必须考虑加酸速度，注意避免硫黄析出或局部硫酸浓 度过大，防止硫酸加入反应液时放出热量而使局部温度过高。
2.3 催化氢化路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点：流程短，催化剂 能重复使用
缺点：成本高
3.以对硝基苯酚钠为起始原料的合成路线
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点：制备简捷，技术 成熟，适合工业化生产
缺点： 1.收率低，产品质量不 稳定； 2.铁屑-盐酸还原步骤 产生大量的铁泥； 3.在“三废”处理上存 在许多问题
2.生产工艺
4.精制
1.搅拌，加热至沸腾（加水以及活性炭） 2. pH调节5~5.5，保温 3. 趁热压滤，冷却结晶，加入亚硫酸氢钠 4.离心，洗涤滤饼，干燥，滤液重复浓缩，结晶
概述 合成路线 制备工艺
质量控制
1.对亚硝基苯酚生成
(a)温度的控制 (b)原料苯酚的分散状况 (c)配料比
2.PAP生成
对乙酰氨基酚生产工艺
汇报人 / 学号/ 学院/
1
概述
2
合成路线
目录
CONTENTS
3
制备工艺
4
质量控制
概述
合成路线 制备工艺 质量控制
1.1 概述
概述
对乙酰氨基酚，商品名称有百服宁、 必理通、泰诺、醋氨酚等。是非甾体 类解热镇痛药，解热作用与阿司匹林 相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿 作用，其化学结构为N -(4 -羟基苯基) 乙酰胺（APAP）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
4.以对羟基苯乙酮为起始原料的合成路线
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点：
1.产品纯度高； 2.污染小； 3.原料来源不易；
缺点：
1.收率不高； 2.肟化使用的盐酸羟胺 毒性大；
总结
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
苯酚亚硝化路径工业研究成熟，收率较高，反应可 控，故选用此路径进行生产工艺分析。
概述 合成路线
概述
合成路线 制备工艺 质量控制
1.4 结构与理化性质
1.理化性质 密度：1.293g/cm3 熔点：168-172℃ 外观：无色结晶性粉末 溶解性：溶于甲醇、乙醇，微溶于乙醚和热水， 几乎不溶于冷水，不溶于石油醚、戊烷和苯
2.结构 在苯环对位上引入氨基和羟基，得到对氨基苯酚 （ PAP ），而PAP则是合成各条路线共同的中间 体
1.以苯酚为起始原料的合成路线
1.1 苯酚亚硝化路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点： 1.工艺路线成熟； 2.收率：80%-85%
副反应
1.
缺点： 成本高；
1.以苯酚为起始原料的合成路线
1.1 苯酚亚硝化路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
副反应
2.
1.以苯酚为起始原料的合成路线
1.1 苯酚亚硝化路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
副反应
3.
1.以苯酚为起始原料的合成路线
1.2 苯酚硝化路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
缺点： 1.二氧化氮气体与混酸污染； 2.产生对硝基苯与邻硝基苯异构体，需蒸馏分离
1.以苯酚为起始原料的合成路线
1.3 苯酚偶合路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点： 1.收率高； 2.氢解后生成的苯酚可以回收套用
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
2.生产工艺
4.粗APAP生成
1.对氨基苯酚:冰乙酸:母液(含酸50％以上)=1:1:1(质量比) 2. 110℃左右，打开反应罐上冷凝器的冷凝水，回流反应4h 3. 升温135℃，取样检查，加稀乙酸，冷却结晶 4.少量稀乙酸洗涤，再用大量水，得粗品
概述 合成路线
制备工艺
2.2 电解还原路径
优点：
1.操作简单； 2.流程短； 3.产品纯度高
以金属作阳极, 铜汞齐作阴极, 阴极 电解液为硫酸溶液，以 20 %～30 % 硫酸作介质，加入少量表面活性 剂，通过电解使置于阴极上的硝基苯 还原生成 PAP。
缺点： 1.技术难度高； 2.生产控制要求严格； 3.电耗大
2.以硝基苯为起始原料的合成路线
(a)反应温度 还原反应是放热反应，若反应温度超过55℃，不仅使生成的 对氨基苯酚钠易被氧化，且对亚硝基苯酚有自燃的危险。一般控制在38～ 50℃为好。若低于30℃，则该还原反应不易完成。生产上采取缓慢加入对 亚硝基苯酚、加强搅拌和冷却等措施来控制反应温度。 (b)配料比 生产中硫化钠的投料应比理论量高些。用量过少，反应有停留 在中间还原状态的可能。实际生产中，对亚硝基苯酚与硫化钠的分子配料 比为1.00:(1.16～1.23)，若低于1.00:1.05，则反应不完全。
制备工艺
质量控制
1.工艺流程
苯酚亚硝化的路径
苯酚
NaNO2
水
H2SO4
亚硝化 抽滤 水洗
滤液
三废处理
图1：对亚硝基苯酚的制备工艺流程框图
甩干 对亚硝基苯酚
1.工艺流程
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
图2：APA的制备工艺流程框图
1.工艺流程
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
图3：乙酰化工艺流程框图
1.工艺流程
临床
本品解热镇痛作用于阿司匹林相当。抗炎作用较弱。用于感冒发热、关节痛、神经痛、 偏头痛、癌性痛及手术后止痛。还可用于对阿司匹林过敏、不耐受或不适于应用阿司 匹林的患者（比如水痘、血友病以及其他出血性疾病等）;
注意事项
1.剂量过大可引起肝脏损伤，严重者可致昏迷甚至死亡 2.乙醇中毒、肝病或病毒性肝炎时，有增加肝脏毒性作用的危险； 3.肾功能不全，虽可偶用，但如长期应用，有增加肾脏毒性的危险；
副反应
缺点： 1.中间体对羟基苯胺须 在甲醇中氢解； 2.催化剂钯/碳较为昂 贵
2.以硝基苯为起始原料的合成路线
2.1 金属还原路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点： 1.纯率高； 2.流程短
缺点： 1.副产物氢氧化铝过滤 去除困难； 2.收率不高70%
前景
如果解决过滤问题，并将氢氧化铝回收利用，则可大 幅度降低成本
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
图4：精制工艺流程框图
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
2.生产工艺
1.对亚硝基苯酚的制备
苯酚:亚硝酸钠:硫酸=1:1.3:0.8(摩尔比)，温度控 制在-5~0℃
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
2.生产工艺
2.粗PAP生成
1.对亚硝基苯酚:硫化钠=1:1.2(摩尔比) 2.温度控制在38~48℃ 3. 38％～45％硫化钠溶液中还原1h，继续搅拌 20min，检查终点 4.升温至80 ℃保温反应20min，冷至40℃以下，用1:1硫 酸中和至pH=8，析出结晶，抽滤，得粗对氨基苯酚。
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
2.生产工艺
3.精制
1.粗对氨基苯酚:硫酸:NaOH:活性炭=1:0.477:0.418:0.108(摩尔 比)． 2.将粗对氨基苯酚加入水中，用硫酸调节pH=5～6，加热至90℃，加 入用水浸泡过的活性炭，继续加热至沸腾，保温5～l0min，静置 30min. 3.加入重亚硫酸钠，压滤，滤液冷却至25℃以下. 4.用NaOH调节pH=8，离心，用少量水洗涤，甩干得对氨基苯酚精品。
• 温度过高产生的另一个副反应是反应生成的硫代硫酸钠遇酸分解析出硫黄， 其析出速度与温度有关，40℃左右析出较快。工艺上利用对氨基苯酚在沸 水中溶解度较大的性质与析出的硫黄和活性炭分离。析出的对氨基苯酚以 颗粒状结晶为好。
概述 合成路线 制备工艺
质量控制
3.APAP生成
• (a)反应终点要取样测定，也就是测定对氨基苯酚的剩余量和反应液 的酸度。只有保证对氨基苯酚的剩余量低于2％，才能确保对乙酰氨 基酚成品的质量和收率。
• (b)乙酰化时，为避免氧化等副反应的发生，反应前可先加入少量抗 氧剂(亚硫酸氢钠)。
• (c)在精制时，为保证对乙酰氨基酚的质量要加入亚硫酸氢钠防氧化。
THANK YOU
恳请老师批评指正
2022.12.20
概述
合成路线 制备工艺 质量控制
1.2.药理
药理
1.通过抑制COX，选择性抑 制下丘脑体温调节中枢PG酶 的合成，导致外周血管扩张、
出汗而达到解热作用；
2.通过抑制PG等合成和释放， 提高痛阈而起到镇痛作用；
3.抗炎作用较弱，对血小板 及凝血机制无影响。
概述
合成路线 制备工艺 质量控制
1.3.临床与注意事项
APAP PAP
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
❖ 关于对乙酰氨基酚的合成渠道： ❖ A :PAP的合成路线 ❖ 1.以苯酚为起始原料的合成路线 ❖ （1）苯酚亚硝化法路线 ❖ （凝2胶）剂苯酚硝化法路线 ❖ （3）苯酚偶氮法路线 ❖ 2.以硝基苯为起始原料的合成路线 ❖ （1）金属还原法路线 ❖ （2）电解还原法路线 ❖ （3）催化氢化法路线 ❖ 3.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 ❖ B :以对羟基苯乙酮为原料
概述 合成路线
制备工艺
质量控制
2.生产工艺
3.精制
1.粗对氨基苯酚:硫酸:NaOH:活性炭=1:0.477:0.418:0.108(摩尔 比)． 2.将粗对氨基苯酚加入水中，用硫酸调节pH=5～6，加热至90℃，加 入用水浸泡过的活性炭，继续加热至沸腾，保温5～l0min，静置 30min. 3.加入重亚硫酸钠，压滤，滤液冷却至25℃以下. 4.用NaOH调节pH=8，离心，用少量水洗涤，甩干得对氨基苯酚精品。
2.以硝基苯为起始原料的合成路线
2.1 金属还原路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点： 1.纯率高； 2.流程短
缺点： 1.副产物氢氧化铝过滤 去除困难； 2.收率不高70%
前景
如果解决过滤问题，并将氢氧化铝回收利用，则可大 幅度降低成本
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
2.以硝基苯为起始原料的合成路线
概述 合成路线 制备工艺
质量控制
2.PAP生成
• (c)中和时的pH值、温度和加酸速度 对氨基苯酚钠生成后，须用硫酸中 和析出。 • pH为10时，对氨基苯酚已基本游离完全； • pH为8时析出少量硫黄和对氨基苯酚； • 中和到pH为7.0～7.5时，则有大量硫化氢有毒气体产生。
• 因此，调节pH值，必须考虑加酸速度，注意避免硫黄析出或局部硫酸浓 度过大，防止硫酸加入反应液时放出热量而使局部温度过高。
2.3 催化氢化路径
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点：流程短，催化剂 能重复使用
缺点：成本高
3.以对硝基苯酚钠为起始原料的合成路线
概述
合成路线
制备工艺 质量控制
优点：制备简捷，技术 成熟，适合工业化生产
缺点： 1.收率低，产品质量不 稳定； 2.铁屑-盐酸还原步骤 产生大量的铁泥； 3.在“三废”处理上存 在许多问题