P-01-曲马多概述0908

曲马多与阿片受体的亲和力比吗啡低得多（ ），但是另外具有 曲马多与阿片受体的亲和力比吗啡低得多（1/6000），但是另外具有 与阿片受体的亲和力比吗啡低得多 ）， 抑制单胺类再摄取的作用。 抑制单胺类再摄取的作用。
Adapted from: Raffa RB. Am J Med 1996
双重作用机制
胶囊口服
• 吸收率约 吸收率约90% • 吸收半衰期 吸收半衰期0.38 ± 0.18 h • 生物利用度 ± 13%（明显优于其他阿片类药物），多次服用达 生物利用度68 ），多次服用达 （明显优于其他阿片类药物），
90%-100%
• Tmax约2 h 约
100mg缓释片口服 缓释片口服
• Tmax 4.9 h，Cmax 141 ± 40 ng/ml ，
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弱 单胺能重吸收
抑制作用
弱 阿片µ受体 阿片µ
激动作用
协同镇痛作用 副作用无协同作用
40American Journal of Medicine 1996; 101: 40-46
作用机制
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双重作用机制 - 阿片类和非阿片类(单胺能)
双光学对映体 - 不同的药理学特性 - 协同产生镇痛作用 活性代谢产物具有镇痛作用 - 氧-去甲基曲马多 (M1)
具有镇痛作用的活性代谢产物 氧-去甲基曲马多 (M1) 去甲基曲马多
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肾功能损害者消除减缓
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O-去甲基 化
O
CH3
CH3
N-去甲基
N
代谢
OH
CH3
化
代谢
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O H OH OH
O H
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N CH3
CH3
N H
CH 3
M1
双重机制协同镇痛
• 阿片受体完全激动剂，MOP/DOP/KOP受体 • 抑制5-HT及NE再摄取
Raffa et al. Pharmacol Exp Ther 1993;267(1):331-340
曲马多作用机制
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双重作用机制 - 阿片类和非阿片类(单胺能)
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静脉给药
★
单剂量给药
■
口服给药
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静脉给药
★
单剂量给药
■
口服给药
多剂量给药
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Tramadol
曲马多通过CYP2D6 曲马多通过
CYP2D6 in liver
代谢为M1 代谢为
O-desmethyltramadol (M1)
M1的作用是曲马多整体 的作用是曲马多整体 镇痛效果的一部分
休息一下
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1962 合成曲马多 K. Flick, Grünenthal
K. Flick
1963 说明曲马多的特性 E. Frankus, Grünenthal 1973 在德国注册上市 (安瓿, 栓剂) 1981 首次出现口服剂型
E. Frankus
曲马多的历史
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基本性质
旋光异构
曲马多作用机制
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双重作用机制 - 阿片类和非阿片类(单胺能)
双光学对映体 - 不同的药理学特性 - 协同产生镇痛作用 活性代谢产物具有镇痛作用 - 氧-去甲基曲马多 (M1)
WHO，弱阿片类药物 FDA，非传统中枢性镇痛药
Tramal® 的可选剂型
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Prolonged-release tablets 100 mg, 150 mg, 200 mg
Ampoules
Capsules
Drops
Soluble tablets Suppositories
此对于年龄超过75岁的病人有必要延长服药间隔时间， 此对于年龄超过 岁的病人有必要延长服药间隔时间，并根据不 岁的病人有必要延长服药间隔时间 同个体需要作调整
消除
• 血浆消除半衰期 小时，肾脏排泄 血浆消除半衰期6小时 肾脏排泄90%， 10%通过粪便排出，肝 小时， 通过粪便排出， ， 通过粪便排出
光学异构体有不同的药理作用 光学异构体有不同的药理作用
Adapted from: Raffa RB. Am J Med 1996
异构体的协同作用
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(–) tramadol 抑制NE再摄取的作 抑制 再摄取的作 用更强
(+) tramadol 激动µ受体和抑制 激动 受体和抑制5受体和抑制 HT 再摄取的作用更强
生理屏障
• 可透过 可透过BBB及BPB，其在脐静脉血中的浓度是母体静脉血中浓度 及 ，
的80%
• 原型及 去甲基代谢物可排入乳汁 (0.1% and 0.02%) 原型及O-去甲基代谢物可排入乳汁
PhK：代谢和消除 ：
27
代谢
• 肝脏代谢，通过 肝脏代谢，通过CYP3A4 / CYP2D6途径 途径 • 无肝药酶诱导作用，不与其它药物产生相互作用 无肝药酶诱导作用， • O-desmethyltramadol，唯一具有药理活性 ， • 其他代谢物的个体间差异很大
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曲马多 药理学
……………….. 基本性质 ……………….. 作用机制 ……………….. 药代动力学 ……………….. 药效性质 ……………….. 比较其他镇痛药
Prescribing Information approved by SFDA/FDA Chr. Eschweiler Gr.nenthal Grafik. Therapeutic Approaches of Pain Management 2002 Stefan Grond and Armin Sablotzki. Clinical Pharmacology of Tramadol. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (13): 879-923
0
6
12
18
24 30 Time (hours)
36
42
48
PhK：分布 ：
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组织亲和力
• 静脉用药，Vd, beta = 203 ± 40 L 静脉用药，
血浆蛋白结合率
• 20% • 故与抗凝剂、口服降糖剂、钙拮抗剂、NSAIDs可协同使用 故与抗凝剂、口服降糖剂、钙拮抗剂、 可协同使用
104
106
108
Time (hours)
老年人的药代动力学
31
Tramadol serum concentrations after 100 mg tramadol p.o. (Tramal® caps.) in 65-75 year old volunteers and young healthy volunteers
单次给药和重复给药
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100mg(即释 ，单次 重复给药 即释)，单次/重复给药 即释
600
Single dose Multiple dose
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500 血浆浓度 (ng/ml) 400 300 200 100 0
Sunshine A. Drugs 1994
基本性质
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Tramadol，曲马多 ，
• (1RS:2RS)-2-(二甲氨甲基 二甲氨甲基)-1-(间-甲氧苯基 环己醇盐酸盐 甲氧苯基)-环己醇盐酸盐 二甲氨甲基 间 甲氧苯基 • 分子式 C16H25NO2(HCl)，分子量 299.84 分子式: ，
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300 250
c (ng/ml)
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200 150 100 50
Tramal® prolonged-release tabl. Tramal® capsule
0 96
Grünenthal data on file
98
100
102
曲马多 概述
Tramal® 舒敏® (tramadol 曲马多 曲马多)
2
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是作用于中枢的镇痛药 具有阿片类和非阿片类作用 适用于中度至重度疼痛， 适用于中度至重度疼痛，包括急性和慢性疼痛
曲马多的历史
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OH O CH 3
M5
O H OH
tramadol
N CH 3 CH 3
M4
N H H

OH O CH 3
M3
OH O CH 3
N H
CH 3
N H
H
缓释片的药代动力学
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Multiple administration of Tramal® caps. and prolonged-release tabl. 100 mg Daily dose 200 mg, steady state concentrations
双光学对映体 - 不同的药理学特性 - 协同产生镇痛作用 活性代谢产物具有镇痛作用 - 氧-去甲基曲马多 (M1)
光学异构体的不同特性
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Ki 值越低，亲和力越高 越低，
mu (+) tramadol ( - ) tramadol 1.3 24.8 delta 62.4 213 kappa 54.0 53.5 NE 2.51 0.43 5-HT 0.53 2.35
• 目前已在尿液中检出11种代谢物，尚无明确相互作用 目前已在尿液中检出 种代谢物， 种代谢物
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• 年龄大于 岁的健康志愿者，口服舒敏清除半衰期延长 年龄大于75岁的健康志愿者 口服舒敏清除半衰期延长17%，因 岁的健康志愿者， ，
协同镇痛
NE = norepinephrine (noradrenaline), 5-HT = serotonin (5-hydroxytryptamine)
Raffa RB et al. Pharmacol Exp Ther 1993
曲马多作用机制
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药代动力学
……………… ……………… ……………… ……………… 吸收 分布 代谢 排泄
PhK：吸收 ：
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肌肉注射
• 吸收快速完全 • Tmax 45 min，生物利用度近 ，生物利用度近100%
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1991-94 1994
多项临床前和临床研究 更新产品数据，在世界范围内注册 (例如： 英国 1994、美国 1995) 在超过100个国家注册上市 临床研究正在进行中
1999
曲马多， 曲马多，Tramadol
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覆盖国家/地区 > 100 累积治疗人数 > 100,000,000 累积治疗日 > 5,600,000,000
作用机制
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Ki 值越低，亲和力越高 越低，
mu 曲马多 M1 吗啡 2.1 0.0121 0.00034 delta 57.6 0.911 0.092 kappa 42.7 0.242 0.57 NE 0.78 1.52 0 5-HT 0.99 5.18 0