药物合成反应3 PPT资料共68页
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
25.11.2019
2．仲胺的制备 氨或伯胺与卤代烃反应可得各种胺的混合物。如 用仲卤代烷与氨或伯胺反应，由于立体位阻，主 要得仲胺，及少量叔胺。如：
25.11.2019
仲胺也可以用还原烃化制备。伯胺与羰基化 合物缩合生成Schiff 碱，再用Raney 镍或铂 催化氢化，得到仲胺的收率—般较好。
25.11.2019
常用保护羟基方法有： 1.酯化法 反应后可通过碱性水解除去。 2.苄醚法 反应完成后可在催化剂上加氢氢解除去。 3.四氢吡喃醚法 醇与二氢吡喃（DHP）在酸存在下反应即可引入 四氢吡喃基（形成四氢吡喃醚即THP）。同样在 温和的酸性条件水解，保护基被除去。 4．三芳基甲醚保护基
25.11.2019
冠状动脉扩张药派克昔林(perhexiline)中间体二苯酮的合 成：
冠状动脉扩张药普尼拉明(prenylamine)中间体二苯丙酸 的制备：
镇痛药四氢帕马丁(tetrahydropalmatine,延胡索乙素)中 间体3，4-二甲氧基苯丙腈的合成：
25.11.2019
1．反应机理 Friedel-Crafts 烃化反应是碳正离子对芳环
25.11.2019
理想保护基的要求是：
①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； ②保护基不带有或不引人手性中心； ③保护基在整个反应过程中是稳定的； ④保护基的引入及脱去，收率是定量的； ⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕 这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍 不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合 成提供更加巧妙的手段。
溶剂对烃化位置有较大影响： 酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主 要得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
25.11.2019
三、醇、酚羟基的保护 在复杂天然产物及药物的合成中，常遇到醇、
酚羟基的保护问题。保护的含义是：当一个化合 物有不止一个官能团，想在官能团A 处进行转换 反应，又不希望影响分子中其他官能团B、C 等时， 常先使官能团B、C 与某些试剂反应，生成其衍生 物，待达到目的之后再恢复为原来的功能团，此 衍生物在下一步官能团A 的转换时是稳定的。这 样，这些引入的基因叫保护基，可达到在下一步 反应中保护B、 C 等官能团的目的。
有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化反应结果不理 想。例如水杨酸的酚羟基邻位有羧基存在，羟基与羧羰基 可形成分子内氢键。此时若用MeI／NaOH 条件进行烃化反 应，产物主要是酯而不是预期的酚甲醚。硫酸二甲酯与碳 酸钾在干燥丙酮中或对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下都可以 甲基化有螯合作用的酚。
25.11.2019
酸性强弱顺序为： HCO2H（pKa=3.75）>C6H5CO2H（pKa=4.2）
>HOAc（pKa=4.75）>H2CO3（pKa1=6.4）>C6H5OH （pKa=10）>NaHCO3>H2O（pKa=15.7） >CH3OH（pKa=16）>HC≡CH（pKa=25）>NH3 （pKa=34）>>H2C=CH2>CH4。
25.11.2019
反应溶剂：可用参加反应的醇也可将醇盐悬浮在 醚类(如乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等)、芳 烃(如苯或甲苯)、极性非质子溶剂(如DMSO、DMF 或HMPTA)或液氨中。质子溶剂有利于卤代烃的解 离，但能与RO-发生溶剂化作用．明显地降低了 RO-的亲核活性。而在极性非质子溶剂中，醇盐 的亲核性正如其碱性一样，得到了加强，往往对 反应产生有利影响。如所用卤代烃活性不够强， 可加入适量的碘化钾，使卤代烃中卤素被置换成 碘，而有利于烃化反应。
25.11.2019
3．叔胺的制备 仲胺与卤代烃作用可得叔胺 如降压药优降宁(Pargyline)中间体的合成。
25.11.2019
二、芳香胺及杂环胺的N-烃化 1．N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备 苯胺与卤代烃反应生成仲胺，进一步反应得叔胺。 硫酸二甲酯，芳基磺酸酯也可用作烃化剂，通常 得到仲及叔胺的混合物。通过酸酐乙酰化，或苯 磺酰氯磺酰化．利用仲胺生成酰胺或磺酰胺，叔 胺不反应的特性，用稀酸可将得到的叔胺提出。 纯芳香仲胺可用类似脂肪仲胺的方式制备、先乙 酰化或苯磺酰化芳香伯胺，再转成钠盐，经N-烃 化，水解便得。也可用还原烃化法制备。
25.11.2019
上述反应为抗组胺药苯海拉明(Diphenhydramine)合成可 采用的两种方法。可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不 同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活 性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子 效应，羟基中氢原子的活性增大，在反中加入氢氧化钠作 除酸剂即可。显然，后一反应优于前一反应，收率较佳。
25.11.2019
2．杂环胺的N-烃化 含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻或对位时， 碱性较弱，可用NaNH2先制成钠盐再进行烃化。例 如，抗组胺药的合成。
25.11.2019
三、氨基的保护 伯胺及仲胺容易氧化，并且容易发生烃化、酰 化、与醛酮羰基缩合等亲核性反应。因此，在 一系列合成反应中，需要将氨基保护。 主要的氨基保护衍生物可分为三类： ①将胺质子化或整合； ②酰基衍生物，主要包括酰胺、卤代酰胺、邻 苯二甲酰胺、氨基甲酸酯类等； ③25烃.11.2基019 衍生物。
三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物 反应，在环上引入烃基及酰基。
引入的烃基有烷基、环烷基、芳烷基； 催化剂主要为Lewis 酸(如三氯化铝、二氯化 铁、五氯化锑、三氰化硼、氯化锌、四氯化钛)和 质子酸(如氟氢酸、硫酸、五氧化二磷等)； 烃化剂有卤代烃、烯、醇、醚及酯；芳香族化合 物可以是烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、 羧酸、芳香杂环如呋喃、嚎吩等。
作反应物又作溶剂：当芳烃为固体时(如萘)，可在 二硫化碳、石油醚、四氯化碳中进行。对酚类的烃 化，则可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中进行。
25.11.2019
二、炔烃的烃化 Lebeau 及Picon 在1913 年首先报道了乙炔
钠与卤代烷在液氨中的反应，生成1-炔烃衍生物。 炔氢具有微弱的酸性，以乙炔为例有关酸的
25.11.2019
3．环氧乙烷为烃化剂
环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子于上引入羟 乙基，亦称羟乙基化反应。此反应一般用酸或碱催化，反 应条件温和，速度快。酸催化属单分子亲核取代反应，而 碱催化则属双分子亲核取代反应。
25.11.2019
4．烯烃为烃化剂
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，也可 理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双键旁没有吸 电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的 α -位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较 易发生烃化反应。例如醇在碱存在下对丙烯腈的 加成反应。
25.11.2019
第二节氮原子上的烃化反应 卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反 应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具 有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基 更容易进行烃化反应。 一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃 化反应义称氨基化反应。
25.11.2019
1.伯胺的制备
利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤 代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可 得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中 加热至180℃，现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成， 应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。
25.11.2019
第一节 氧原子上的烃化反应
一、醇的O-烃化 1．卤代烃为烃化剂 醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下与卤 代烃反应生成醚的反应是Williamson 于1850 年
发 现的，称为Williamson 合成，是制备混合醚的有 效方法。
25.11.2019
反应机理
反应为亲核取代反应，可以是单分子，也可以 是双分子的，这取决于卤代烃的结构。通常伯卤 代烃发生双分子亲核取代反应。
第三章 烷基化反应
25.11.2019
定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官
能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，
均称为烃化反应。 范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳
香的，以及许多具有各种取代基的烃基。
烃化反应：
氧原子上的烃化反应 氮原子上的烃化反应
碳原子上的烃化反应
的亲电进攻，碳正离子来自卤代烃与Lewis 酸的 络合物、质子化的醇及质子化的烯等。
25.11.2019
芳环上取代基的反应性和定位效应
25.11.2019
傅-克烷基化反应与傅-克酰基化反应的比较
25.11.2019
2．影响因素 (1)烃化剂的结构 烃化剂RX的活性既决定于R 的结构，也决定于X 的性质。R 的结构如有利于RX 的极化，将有利于 烃化反应的进行。因此，卤代烃、醇、醚及酯中， R 为叔烃基或苄基时，最易反应，R 为仲烃基时 次之，伯烃基反应最慢，这时有必要采用更强的 催化剂或反应条件，以使烃化易于进行。
25.11.2019
Delepine 反应：用卤代烃与环六亚甲四胺(乌洛 托品，Methenamine)反应得季铵盐。然后水解 可得伯胺的反应。抗菌药氯霉素的一个中间体的 合成便采用了此反应：
25.11.2019
胺还可以用还原烃化方法制备。醛或酮在还原剂 存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮原子上引 进烃基的反应称为还原烃化反应。主要特点是没 有季铵盐生成。可使用的还原剂很多，有催化氢 化、金属钠加乙醇、钠汞齐和乙醇．锌粉、负氢 化物以及甲酸等，其中以催化氢化和甲酸最常采 用。
AlBr3 > AlCl3 > SbCl5 > FeCl3 > SnCl4 > TiCl4 > BiCl3 > ZnCl2
25.11.2019
少量
如镇咳药地步酸钠(sadium dibunate)中间 体的合成：
止泻药地芬诺酯(diphenoxylate)中间体的 制备:
25.11.2019
(4)溶剂 当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量苯既
氨基酰化是保护氨基的常用方法，乙酸酐与胺反 应生成乙酰胺在一般情况下起保护作用。
25.11.2019
还可采用氯甲酸叔丁酯来保护氨基，然后在酸 性条件下水解除去保护基—叔丁氧羰基（简写 为BOC）.
25.11.2019
第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳烃的烃化： Friedel-Crafts 反应是1877 年发现的，在
25.11.2019
5．其他烃化剂 氟甲磺酸酯CF3SO2OR 及氟硼酸三烷基 盐R3O+BF4-可以避免消旋化的发生。
25.11.2019
二、酚的O-烃化 酚羟基和醇羟基—样，可以进行O-烃化。但
由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行。 1．烃化剂
酚是一种弱酸（水的Pka = 15.7，苯酚的Pka = 10，碳酸的一级Pka = 6.4），它们可与强碱如 NaOH 反应生成盐而溶于水但不与碳酸氢钠反应。
25.11.2019
镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)及苄达 明(benzydamine)的合成:
25.11.2019
降压药物甲基多巴的中间体就是用硫酸二甲酯进 行甲基化的。
酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可制备 叔丁醚，此法可作为酚羟基的保护。
25.11.2019
2．位阻及螯合对烃化的影响
25.11.2019
(2)芳香族化合物的结构 Friedel—Crafts 烃化反应为亲电性取代反应。 因此，当环上有给电子取代基时．反应较易。烃 基为给电子基团，当苯环上连有一个烃基后，将 有利于继续烃化而得到多烃基衍生物。
25.11.2019
(3)催化剂 催化剂的作用在于与RX 反应，生成R+碳正离子， 后者对苯环进攻。Lewis 酸的催化活性大于质子 酸。其强弱程度因具体反应及条件的不同而改变。 下面的顺序来自催化甲苯与乙酰氯反应的活性。
25.11.2019
单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：
25.11.2019
非那西丁中间体
磺胺多辛(sulfamethoxine)
25.11.2019
2．芳基磺酸酯为烃化剂
OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。 例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟 基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到 鲨肝醇。
2．仲胺的制备 氨或伯胺与卤代烃反应可得各种胺的混合物。如 用仲卤代烷与氨或伯胺反应，由于立体位阻，主 要得仲胺，及少量叔胺。如：
25.11.2019
仲胺也可以用还原烃化制备。伯胺与羰基化 合物缩合生成Schiff 碱，再用Raney 镍或铂 催化氢化，得到仲胺的收率—般较好。
25.11.2019
常用保护羟基方法有： 1.酯化法 反应后可通过碱性水解除去。 2.苄醚法 反应完成后可在催化剂上加氢氢解除去。 3.四氢吡喃醚法 醇与二氢吡喃（DHP）在酸存在下反应即可引入 四氢吡喃基（形成四氢吡喃醚即THP）。同样在 温和的酸性条件水解，保护基被除去。 4．三芳基甲醚保护基
25.11.2019
冠状动脉扩张药派克昔林(perhexiline)中间体二苯酮的合 成：
冠状动脉扩张药普尼拉明(prenylamine)中间体二苯丙酸 的制备：
镇痛药四氢帕马丁(tetrahydropalmatine,延胡索乙素)中 间体3，4-二甲氧基苯丙腈的合成：
25.11.2019
1．反应机理 Friedel-Crafts 烃化反应是碳正离子对芳环
25.11.2019
理想保护基的要求是：
①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； ②保护基不带有或不引人手性中心； ③保护基在整个反应过程中是稳定的； ④保护基的引入及脱去，收率是定量的； ⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕 这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍 不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合 成提供更加巧妙的手段。
溶剂对烃化位置有较大影响： 酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主 要得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
25.11.2019
三、醇、酚羟基的保护 在复杂天然产物及药物的合成中，常遇到醇、
酚羟基的保护问题。保护的含义是：当一个化合 物有不止一个官能团，想在官能团A 处进行转换 反应，又不希望影响分子中其他官能团B、C 等时， 常先使官能团B、C 与某些试剂反应，生成其衍生 物，待达到目的之后再恢复为原来的功能团，此 衍生物在下一步官能团A 的转换时是稳定的。这 样，这些引入的基因叫保护基，可达到在下一步 反应中保护B、 C 等官能团的目的。
有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化反应结果不理 想。例如水杨酸的酚羟基邻位有羧基存在，羟基与羧羰基 可形成分子内氢键。此时若用MeI／NaOH 条件进行烃化反 应，产物主要是酯而不是预期的酚甲醚。硫酸二甲酯与碳 酸钾在干燥丙酮中或对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下都可以 甲基化有螯合作用的酚。
25.11.2019
酸性强弱顺序为： HCO2H（pKa=3.75）>C6H5CO2H（pKa=4.2）
>HOAc（pKa=4.75）>H2CO3（pKa1=6.4）>C6H5OH （pKa=10）>NaHCO3>H2O（pKa=15.7） >CH3OH（pKa=16）>HC≡CH（pKa=25）>NH3 （pKa=34）>>H2C=CH2>CH4。
25.11.2019
反应溶剂：可用参加反应的醇也可将醇盐悬浮在 醚类(如乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等)、芳 烃(如苯或甲苯)、极性非质子溶剂(如DMSO、DMF 或HMPTA)或液氨中。质子溶剂有利于卤代烃的解 离，但能与RO-发生溶剂化作用．明显地降低了 RO-的亲核活性。而在极性非质子溶剂中，醇盐 的亲核性正如其碱性一样，得到了加强，往往对 反应产生有利影响。如所用卤代烃活性不够强， 可加入适量的碘化钾，使卤代烃中卤素被置换成 碘，而有利于烃化反应。
25.11.2019
3．叔胺的制备 仲胺与卤代烃作用可得叔胺 如降压药优降宁(Pargyline)中间体的合成。
25.11.2019
二、芳香胺及杂环胺的N-烃化 1．N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备 苯胺与卤代烃反应生成仲胺，进一步反应得叔胺。 硫酸二甲酯，芳基磺酸酯也可用作烃化剂，通常 得到仲及叔胺的混合物。通过酸酐乙酰化，或苯 磺酰氯磺酰化．利用仲胺生成酰胺或磺酰胺，叔 胺不反应的特性，用稀酸可将得到的叔胺提出。 纯芳香仲胺可用类似脂肪仲胺的方式制备、先乙 酰化或苯磺酰化芳香伯胺，再转成钠盐，经N-烃 化，水解便得。也可用还原烃化法制备。
25.11.2019
上述反应为抗组胺药苯海拉明(Diphenhydramine)合成可 采用的两种方法。可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不 同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活 性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子 效应，羟基中氢原子的活性增大，在反中加入氢氧化钠作 除酸剂即可。显然，后一反应优于前一反应，收率较佳。
25.11.2019
2．杂环胺的N-烃化 含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻或对位时， 碱性较弱，可用NaNH2先制成钠盐再进行烃化。例 如，抗组胺药的合成。
25.11.2019
三、氨基的保护 伯胺及仲胺容易氧化，并且容易发生烃化、酰 化、与醛酮羰基缩合等亲核性反应。因此，在 一系列合成反应中，需要将氨基保护。 主要的氨基保护衍生物可分为三类： ①将胺质子化或整合； ②酰基衍生物，主要包括酰胺、卤代酰胺、邻 苯二甲酰胺、氨基甲酸酯类等； ③25烃.11.2基019 衍生物。
三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物 反应，在环上引入烃基及酰基。
引入的烃基有烷基、环烷基、芳烷基； 催化剂主要为Lewis 酸(如三氯化铝、二氯化 铁、五氯化锑、三氰化硼、氯化锌、四氯化钛)和 质子酸(如氟氢酸、硫酸、五氧化二磷等)； 烃化剂有卤代烃、烯、醇、醚及酯；芳香族化合 物可以是烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、 羧酸、芳香杂环如呋喃、嚎吩等。
作反应物又作溶剂：当芳烃为固体时(如萘)，可在 二硫化碳、石油醚、四氯化碳中进行。对酚类的烃 化，则可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中进行。
25.11.2019
二、炔烃的烃化 Lebeau 及Picon 在1913 年首先报道了乙炔
钠与卤代烷在液氨中的反应，生成1-炔烃衍生物。 炔氢具有微弱的酸性，以乙炔为例有关酸的
25.11.2019
3．环氧乙烷为烃化剂
环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子于上引入羟 乙基，亦称羟乙基化反应。此反应一般用酸或碱催化，反 应条件温和，速度快。酸催化属单分子亲核取代反应，而 碱催化则属双分子亲核取代反应。
25.11.2019
4．烯烃为烃化剂
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，也可 理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双键旁没有吸 电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的 α -位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较 易发生烃化反应。例如醇在碱存在下对丙烯腈的 加成反应。
25.11.2019
第二节氮原子上的烃化反应 卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反 应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具 有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基 更容易进行烃化反应。 一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃 化反应义称氨基化反应。
25.11.2019
1.伯胺的制备
利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤 代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可 得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中 加热至180℃，现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成， 应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。
25.11.2019
第一节 氧原子上的烃化反应
一、醇的O-烃化 1．卤代烃为烃化剂 醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下与卤 代烃反应生成醚的反应是Williamson 于1850 年
发 现的，称为Williamson 合成，是制备混合醚的有 效方法。
25.11.2019
反应机理
反应为亲核取代反应，可以是单分子，也可以 是双分子的，这取决于卤代烃的结构。通常伯卤 代烃发生双分子亲核取代反应。
第三章 烷基化反应
25.11.2019
定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官
能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，
均称为烃化反应。 范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳
香的，以及许多具有各种取代基的烃基。
烃化反应：
氧原子上的烃化反应 氮原子上的烃化反应
碳原子上的烃化反应
的亲电进攻，碳正离子来自卤代烃与Lewis 酸的 络合物、质子化的醇及质子化的烯等。
25.11.2019
芳环上取代基的反应性和定位效应
25.11.2019
傅-克烷基化反应与傅-克酰基化反应的比较
25.11.2019
2．影响因素 (1)烃化剂的结构 烃化剂RX的活性既决定于R 的结构，也决定于X 的性质。R 的结构如有利于RX 的极化，将有利于 烃化反应的进行。因此，卤代烃、醇、醚及酯中， R 为叔烃基或苄基时，最易反应，R 为仲烃基时 次之，伯烃基反应最慢，这时有必要采用更强的 催化剂或反应条件，以使烃化易于进行。
25.11.2019
Delepine 反应：用卤代烃与环六亚甲四胺(乌洛 托品，Methenamine)反应得季铵盐。然后水解 可得伯胺的反应。抗菌药氯霉素的一个中间体的 合成便采用了此反应：
25.11.2019
胺还可以用还原烃化方法制备。醛或酮在还原剂 存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮原子上引 进烃基的反应称为还原烃化反应。主要特点是没 有季铵盐生成。可使用的还原剂很多，有催化氢 化、金属钠加乙醇、钠汞齐和乙醇．锌粉、负氢 化物以及甲酸等，其中以催化氢化和甲酸最常采 用。
AlBr3 > AlCl3 > SbCl5 > FeCl3 > SnCl4 > TiCl4 > BiCl3 > ZnCl2
25.11.2019
少量
如镇咳药地步酸钠(sadium dibunate)中间 体的合成：
止泻药地芬诺酯(diphenoxylate)中间体的 制备:
25.11.2019
(4)溶剂 当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量苯既
氨基酰化是保护氨基的常用方法，乙酸酐与胺反 应生成乙酰胺在一般情况下起保护作用。
25.11.2019
还可采用氯甲酸叔丁酯来保护氨基，然后在酸 性条件下水解除去保护基—叔丁氧羰基（简写 为BOC）.
25.11.2019
第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳烃的烃化： Friedel-Crafts 反应是1877 年发现的，在
25.11.2019
5．其他烃化剂 氟甲磺酸酯CF3SO2OR 及氟硼酸三烷基 盐R3O+BF4-可以避免消旋化的发生。
25.11.2019
二、酚的O-烃化 酚羟基和醇羟基—样，可以进行O-烃化。但
由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行。 1．烃化剂
酚是一种弱酸（水的Pka = 15.7，苯酚的Pka = 10，碳酸的一级Pka = 6.4），它们可与强碱如 NaOH 反应生成盐而溶于水但不与碳酸氢钠反应。
25.11.2019
镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)及苄达 明(benzydamine)的合成:
25.11.2019
降压药物甲基多巴的中间体就是用硫酸二甲酯进 行甲基化的。
酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可制备 叔丁醚，此法可作为酚羟基的保护。
25.11.2019
2．位阻及螯合对烃化的影响
25.11.2019
(2)芳香族化合物的结构 Friedel—Crafts 烃化反应为亲电性取代反应。 因此，当环上有给电子取代基时．反应较易。烃 基为给电子基团，当苯环上连有一个烃基后，将 有利于继续烃化而得到多烃基衍生物。
25.11.2019
(3)催化剂 催化剂的作用在于与RX 反应，生成R+碳正离子， 后者对苯环进攻。Lewis 酸的催化活性大于质子 酸。其强弱程度因具体反应及条件的不同而改变。 下面的顺序来自催化甲苯与乙酰氯反应的活性。
25.11.2019
单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：
25.11.2019
非那西丁中间体
磺胺多辛(sulfamethoxine)
25.11.2019
2．芳基磺酸酯为烃化剂
OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。 例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟 基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到 鲨肝醇。