2021血小板活化因子受体拮抗剂治疗缺血性卒中的中国专家共识(全文)

2021血小板活化因子受体拮抗剂治疗缺血性卒中的中国
专家共识（全文）
PAFR拮抗剂治疗缺血性卒中的优势
1. 抗血小板药物通过抑制血栓形成，是治疗缺血性脑血管疾病的首要措施。

但目前阿司匹林和氯吡格雷因为其短板不能完全满足临床需求。

2. PAF引起的血小板聚集是不依赖于TAX2和ADP的第三条血小板聚集途径，PAF受体（PAFR）拮抗剂能够特异性的作用于PAF引起的血小板聚集。

3. PAFR拮抗剂发挥抗血小板药物的作用机制外，还具有具有抗炎、神经保护等多种效应。

4. 缺血性脑血管疾病急性期PAF水平升高，并且PAF浓度的变化与患者病情严重程度相关。

PAFR拮抗剂是缺血性卒中急性期重要用药，可作为常规治疗用药。

5. 缺血性卒中患者恢复期使用PAFR拮抗剂有助于神经功能进一步恢复和抗动脉粥样硬化。

6. 天然的PAFR拮抗剂，如银杏二萜内酯具有疗效强、不良反应少的特点，已在临床广泛使用。

背景概述
缺血性卒中具有高发病率、高病死率、高致残率和高复发率的特点，患者年致死/残疾率高达33.4%~33.8%，给社会、家庭和患者带来沉重的负担和巨大痛苦，对其进行有效治疗意义重大。

既往针对缺血性卒中的特异性治疗包括溶栓、抗血小板、抗凝等改善脑循环的抗栓治疗。

其中抗血小板药物能够抑制血栓形成，是缺血性脑血管疾病的首要治疗措施。

但目前抗血小板治疗存在一些不足，如阿司匹林和氯吡格雷疗效的个体差异、呼吸道反应、胃肠道反应、出血倾向、过敏反应等。

此外，卒中发病机制复杂，除了导致的组织坏死，还涉及卒中后的免疫异常、缺血再灌注损伤等多重叠损伤机制，需要给予抗炎、神经保护等综合治疗措施。

然而，目前对卒中的发病机制进展认识有限，对卒中后免疫调节、预防缺血再灌注损伤、神经保护等治疗尚缺乏有效措施。

血小板活化因子
血小板活化因子（PAF）于20世纪70年代初由法国免疫学家Jacques Benveniste发现。

其命名起源于它最初被发现的血小板聚集功能，但目前已发现其具有广泛的生理和病理效应。

PAF受体（PAFR）拮抗剂PAFR拮抗剂有着不同于既往抗血小板药物的作用机制，具有抗炎、神经保护等多种效应。

PAFR拮抗剂在中国已被广泛应用于老年性血液循环障碍疾病的治疗。

近年来，越来越多的证据提示PAFR拮抗剂是缺血性脑血管疾病有效的新治疗措施。

PAFR拮抗剂治疗缺血性卒中的作用机制
临床循证
抗血小板、调脂、控制血压是治疗缺血性卒中防治的三大基石。

PAFR 拮抗剂与既往常规抗血小板药物有着不同的作用机制，对目前的抗血小板治疗有着不可替代的作用。

同时，PAFR拮抗剂的抗炎、神经保护等多能效应可减轻缺血性卒中的神经损伤，并有助于神经功能的康复。

01PAFR拮抗剂与缺血性卒中的急性期治疗
在脑梗死急性期动物模型中，多种具有PAFR拮抗剂生物活性的银杏制剂均可不同程度地改善缺血性卒中临床症状。

银杏二萜内酯葡胺注射液在给药24 h后能有效缓解大脑中动脉闭塞大鼠模型的行为学变化，降低行为学评分，改善脑组织水肿。

各种亚型的银杏内酯，如银杏内酯A、银杏内酯B及其混合物，也可能在治疗时间窗内增加局灶性脑缺血大鼠局部脑血流量，明显改善神经行为及脑梗死症状，显著降低脑含水量。

在缺血再灌注损伤阶段，另一针对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的基础研究发现，银杏二萜内酯葡胺能通过调节脑内氨基酸类和单胺类神经递质的水平，减少脑梗死率，改善动物脑神经功能缺损症状。

银杏内酯A、B、K、N均可降低脑缺血再灌注损伤大鼠神经缺损评分、脑含水率、脑梗死率。

其机制涉及炎症分子释放、血管内皮生长因子表达和神经发生等。

缺血性脑血管疾病急性期PAF水平升高，并且这种PAF浓度的变化与患者病情严重程度相关。

同时，PAFR拮抗剂治疗缺血性卒中急性期临床疗效显著。

一项小样本量临床研究观察加用银杏二萜内酯葡胺注射液治疗对认知功能及相关生物学指标的影响。

研究共纳入70例缺血性卒中患者，随机分为两组，每组35例，两组疗程均为2周。

结果显示，经治疗后两组患者的简易精神状态量表（MMSE）评分、蒙特利尔认知量表（MoCA）评分和神经营养因子均升高，且银杏二萜内酯葡胺注射液治疗组显著高于对照组，两组患者的S100B蛋白均降低，且治疗组降
低程度高于对照组。

提示银杏二萜内酯葡胺注射液可提高认知功能，改善神经营养因子和S100B蛋白水平。

除了众多小样本量临床试验，一项针对银杏叶提取物治疗缺血性卒中的临床随机对照试验荟萃分析中纳入25项研究共2292例患者。

结果显示，与对照组比较，银杏叶提取物组疗效显著提高，表明银杏叶提取物有益于改善急性期神经功能缺损情况。

Recommendation推荐意见1
PAFR拮抗剂是缺血性卒中急性期重要用药，可作为常规治疗用药。

目前常用的具有PAFR拮抗剂作用的药物包括：含银杏二萜内酯类药物、银杏叶提取物等。

（Ⅰ级推荐，C级证据）
02PAFR拮抗剂与缺血性卒中的恢复期治疗
（1）在神经功能方面
一项小样本量双盲安慰剂随机对照试验评估了口服银杏制剂对缺血性卒中患者神经功能康复的治疗。

共102例患者入组，其中治疗组52例接受银杏制剂治疗，对照组50例接受安慰剂治疗，疗程4个月。

结果显示，银杏制剂治疗患者美国国立卫生研究院中风量表（NIHSS）
评分下降50%或以上者占58.6%，而对照组仅为18.5%，提示加用口服银杏制剂有助于缺血性卒中患者的神经功能康复。

此外，一项随机、盲法、多中心的Ⅲ期临床研究，采用分层区组随机法把416动脉粥样硬化性血栓性脑梗死患者按3:1随机分为试验组和对照组，试验组予银杏二萜内酯葡胺注射液治疗，对照组予阳性药平行对照，疗程均为14 d。

研究发现，试验组治疗前后神经功能缺损程度总评分减少率优于对照组（85.39%：73.27%），试验组在单向神经功能指标，如肩臂运动、手运动、下肢运动、步行能力改善方面亦均优于对照组，提示在基础治疗上加用银杏二萜内酯可使患者总有效率提高，促进神经功能恢复。

（2）在抗动脉硬化方面-------------------------
一项小样本量研究探讨了单用瑞舒伐他汀，或联合银杏叶提取物对脑梗死合并糖尿病患者劲动脉粥样硬化斑块及炎症反应的影响，联合治疗组和对照组各纳入46例患者，治疗6个月后比较两者临床疗效、
颈动脉粥样硬化斑块和炎症因子变化。

结果显示，联合治疗组有效率高于对照组，总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平低于对照组，而高密度脂蛋白胆固醇水平明显高于对照组，提示联合银杏叶提取物可提高脑梗死患者治疗有效率，改善动脉粥样硬化斑块，利于血脂水平的控制。

Recommendation推荐意见2
缺血性卒中患者恢复期使用PAFR拮抗剂有助于神经功能进一步恢复和抗动脉粥样硬化。

（Ⅰ级推荐，A级证据）
03PAFR拮抗剂的安全性
既往天然来源制品的注射剂成分复杂，其中包含大分子物质、小分子物质、提纯过程中的杂质均可导致不良反应。

目前经改进提取工艺，一些天然性PAFR拮抗剂制剂具有有效成分清晰、无效杂质含量下降、作用机制明确、不良反应低等优点。

对银杏叶提取物小样本研究的荟萃分析显示该类药物有较高的安全性。

一项在82家临床单位进行的多中心、前瞻性、开放、非对照的Ⅳ期临床试验对银杏二萜内酯葡胺注射液用于治疗缺血性卒中的临床安全性进行了在评价。

该研究最终完成病例入组6300例，共观察记录到29例次与研究药物相关的不良反应（经研究判断药物与不良反应因果关系为“肯定有关”“很可能有关”和“可能有关”），发生率为0.46%。

不
良反应主要集中在神经系统、皮肤及皮下组织、血管与淋巴管类等，其中各类神经系统不良反应发生12例，主要表现为头晕、头痛；皮肤及皮下组织发生10例，主要表现为皮疹、瘙痒；血管与淋巴管类发生3例，主要表现为输液部位血管疼痛、红肿，其他不良反应包括疲劳、多汗、恶心、心悸等。

其中25例次（86.21%）的药物不良反应为轻度，表现为一过性，可自行缓解或消失；4例次（13.79%）为中度，头痛2例次，头晕1例次，皮疹1例次；未见重度不良反应。

提示银杏二萜内酯整体不良反应发生率较低且风险可控。

Recommendation推荐意见3
临床上一些常用的PAFR拮抗剂不良反应少，具有较高的安全性。

（Ⅰ级推荐，A级证据）。