第八章氢化可的松的生产工艺原理
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CaO + H2O CH3 O OH Ca(OH)2 CH2Ca2+ + 2OHCH2I O I+-I-, Ca2+ OH
+
OH-
O OH
+
CaI2
（2）置换反应（酯化反应） 酯化反应是亲核取代反应，醋酸钾需要在极性溶剂 中解离为钾离子和醋酸根离子，以便醋酸根离子向C21 位作亲核进攻，并置换出碘负离子，因而反应体系中 不能有质子存在，必须用非质子极性溶剂。
O
H Al O (OC3H7-i)2
+
H OAl(OC3H7-i)2
O
③双键位移重排。C－3位上的酮基与C－4位上的活泼氢 烯醇化，二个双键形成共扼体系，当回复为酮基时， 氢加在共扼体系的未端C－6位上，使双键转位到C－4 和C－5之间。
O
H O
O
④异丙醇铝的再生
OAl(OC3H7-i)2
OH HO-C3H7-i (i-C3H7O)3Al
第八章 氢化可的松的生产工艺原理
第一节 概述 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮
CH2O CO HO OH
H
O
H
氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗 过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能 不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性 红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如 支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎 及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合 治疗。 副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重 症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一 直不减其重要作用。
CH3 CO
OO
开环 裂 解
AcO HO
8-2 薯芋 皂素 CH2OH CO HO OH
8-8
O
氢 化可 的 松
这些基团的转化和引入，有的交易进行。如C－3 位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5 双键的转位。C－21上有活泼氢，可通过卤代之后再转 化为羟基；利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为 C－17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位 羟基刚好为α－构型。最关键一步是C－11 β－羟基的 引入。 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学 法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。 黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C－11位引入α 羟基，而后者引入β羟基。 工艺路线
3.反应条件及影响因素 1)由于环氧黄体酮C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的含 量加以限制。 2)在氢解除溴时，为避免分子中其它部分被还原，除采用 上述加吡啶的保护措施外，Raney镍的活性极为重要。 3)反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻碍反 应进行，加入适量的醋酸铵，既可以中和溴化氢，又 可以和醋酸形成缓冲对，以维持反应体系的pH值的相 对稳定。 4)氢解除溴反应是一个气－固－液三相反应，必须加强搅 拌。 5)Raney镍表面干燥后，遇到空气中的氧即迅速反应，引 起燃烧，应注意安全，一般将Raney镍浸入在水中备用。
+
+
2.工艺过程 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通入氮气， 在搅拌下滴加20%的氢氧化钠液，温度不超过30℃,加毕， 降温到22±2℃, 逐渐加入过氧化氢，控制温度30℃以下， 加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下。 环氧物熔点在184℃以上，即为反应终点。静置，析出， 得熔点184~190℃。用焦亚硫酸中和反应液到pH7~8, 加 热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃 取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清 为止，加入环已酮，再蒸馏带水到流出液澄清。加入预 先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100℃以 下，加入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热 滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼， 用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥， 得环氧黄体酮，熔点207~210℃,收率75%。
四、Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制备 1.工艺原理 羟基黄体酮经C21位碘代和置换二步反应，引入乙酰氧基制 得Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮醋酸酯。
CH3 O OH I2, CaO CaCl2, CH3OH O O CH2I O OH
（1）碘代反应 碘代反应属于碱催化下的亲电取代反应。C21位上的氢原子 受C20位羰基的影响而活化，在OH－离子作用下，α氢原子易 脱去并与之形成水；碘溶在极性溶剂氯化钙－甲醇溶液中易被 极化成I＋－I－，其中I＋向C21位发生亲电反应，生成17α－羟基 －21-碘黄体酮。
O OH Br H2, Raney Ni O OH
O
O
2.工艺过程 将含量56%的溴氢酸预冷到15℃加入环氧黄体酮，温度 不超过24~26℃,加毕，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置， 过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得到16β－溴－17α －羟基黄体酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney镍， 封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然后在1.96×104Pa的压 力下通入氢气，于34~36℃滴加醋酸铵－吡啶溶液，继续反 应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到65~68℃保温15min， 过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。析出沉淀， 过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17α－羟基黄体酮，熔 点184℃，收率95%。
CH2I O OH KOAc, DMF CH2OAc O OH
O O HBr O OH Br
O O
（2）氢解除溴 这是卤代烃的氢解脱卤反应，氢气被催化剂Raney镍 吸附后，形成原子态氢（H），它很活泼，使C16位上的C －Br键断裂，并生成C－H和HBr达到除溴的目的。在分子 中还存在有其它可被氢化的基团，根据吡啶氮上的未共享 电子对更易被活性镍吸附，因此，加入吡啶，以保护C3位 C20位上的酮基及Δ4双键不被氢化。另外，加入醋酸铵以 除去溴化氢。
OO
CH3 CO
CH3 CO O
CH3 CO O
CH3 CO
OH Br
HO
AcO
HO
O
O
黑根霉菌
CH3 CO OH CH3 CO OH Br CH3 CO O CH3 CO O
CH3 CO OH
O
O
O
HO
O
O
O
O
O
O
CH2I CO OH
O
CH2OAc CO OH
O
O
O CH2OAc NNHCNH2 OH HO
CH2OAc OH
O
NNHCNH2
CH2I CO OH
O
H2NCNHN O
O O
H2NCNHN
HO
CH2OH CO OH
CH2OAc CO OH
O O
犁头霉菌
第三节 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。 一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制备 1.工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程 （1）加压消除开环 在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺环系统，其 中E、F两环相连，且以螺环缩酮的形式相连，当缩酮 的α位含有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发生消除 而形成双键，其过程如下：
3.反应条件及影响 1)过氧化氢为强氧化剂，极易放出氧气引起爆炸。反应温度 不能超过30℃, 否则易分解。 2)环氧化反应的终点是以测定反应液中过氧化氢的含量和环 氧物的熔点为依据。 3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。 4)Oppenauer氧化为可逆反应，可增加环已酮的配料比，使 反应向正方向移动。 5)Oppenauer氧化反应应在无水条件下操作，否则异丙醇铝 遇水分解。与碱也分解。 6)反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。
OO
OO
H
HO HO
H 8-3 剑 麻 皂素
8-2 薯芋 皂素
O
OO
HO
HO
H 8-4 番 麻 皂素 8-5 豆甾 醇
HO
HO
8-6
β －谷甾 醇
8-7
胆甾 醇
薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有 羟基，B环带有双键，易于转化为Δ4-3-酮的活性结构， 合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原 料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但 尚未得到充分利用。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须 去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去 掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯 （8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C－3羟基转化为 酮基，C－5,6双键移到C－4,5位，还需引入三个特定 的羟基。
3.反应条件及影响因素 氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到5 ℃以下；投入氧化剂后， 罐内温度可上升到90-100 ℃,如继续升温会出现溢料。注意控制温 度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯， 可用皂化－萃取法回收套用。 二、16α－17α－环氧黄体酮的制备 1.工艺原理 （1）环氧化反应 在双烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C－20的羰基构成一个α，β－ 不饱和酮的共扼体系，因此，这里的环氧化反应必须用亲核环氧 化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化Δ16。而分子中孤立双 键 它不受碱性双氧水的作用。
第二节 合成路线及其选择 全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太 低，无工业化生产价值。 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如 从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素， 从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾 醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以 作为合成甾体药物半合成原料。 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来， 由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧 化降解成功，国外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例 已上升。
O O
O
O O ((CH3)2CHO)3Al OH
+
HO HO
+
①烷氧基的交换
(i-C3H7O)3Al
+
HO (i-C2H7O)2AlO
+
i-C3H7OH
②氧化－阴离子转移。环已酮羰基上的氧原子的未共享电子对 进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子则作为阴氢的受体，接 受甾体C－3上阴氢离子进攻；整个反应在空间上形成一个 六元环的过渡态。随着电子的转移，C－3上的氧原子与铝 原子断键，氢原子带着一对成键电子对以阴氢的形式转移到 环已酮，C－3就形成酮基。
O
O O
AcO
HO
HOOH
OH-
HOO- + H2O
O
δ
＋ -O-OH
O O OH
O O
+
OH－
（2）Oppenauer 氧化 该反应是将C－3羟基氧化为酮基。在环氧化物分子结构 中，C－3羟基为仲醇；Oppenauer氧化反应能选择性的氧化 为酮，而不影响分子结构中其它易被氧化的部分 。它的氧化 剂为环已酮，催化剂为异丙醇铝。
三、17α－羟基黄体酮的制备 1.工艺原理 （1）上溴开环反应 环氧化合物（8-10)在酸性条件下极不稳定，很易开环ห้องสมุดไป่ตู้ 成反式双竖键的邻位溴化醇，因在酸性条件下环氧基的氧 原子先质子化，溴负离子从环氧环的背面（β面）进攻； 由于C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离子只能进 攻C16位上，使环氧破裂，生成16β－溴－17 α羟基的反式 加成物。
H
O A+
O
BH O
O
HO
OAc
O
HO
O
AcO
（2）氧化开环 氧化开环指Δ20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是 铬酸。
OAc
O
O CO
OAc
O
AcO
（3）水解－1,4-消除 在酸性质子的作用下，C－20酮发生烯醇化，当其回复为 酮时，则发生1,4消除。
O
O OC R H2O, HOAc
OH O OC R
AcO AcO
O AcO-
AcO
2.工艺过程 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然后抽真 空以排出空气。当加热至125℃时开启压缩空气，是罐 内压力为3.9~4.9×105Pa，温度为195~200 ℃,关掉压力 阀，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐 水冷却至5 ℃以下，投入预先配置的氧化剂，反应罐内 温度急剧上升，在60~70 ℃保温反应20min，加热到 90~95 ℃, 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一 定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水 层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压 蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗 涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。
+
OH-
O OH
+
CaI2
（2）置换反应（酯化反应） 酯化反应是亲核取代反应，醋酸钾需要在极性溶剂 中解离为钾离子和醋酸根离子，以便醋酸根离子向C21 位作亲核进攻，并置换出碘负离子，因而反应体系中 不能有质子存在，必须用非质子极性溶剂。
O
H Al O (OC3H7-i)2
+
H OAl(OC3H7-i)2
O
③双键位移重排。C－3位上的酮基与C－4位上的活泼氢 烯醇化，二个双键形成共扼体系，当回复为酮基时， 氢加在共扼体系的未端C－6位上，使双键转位到C－4 和C－5之间。
O
H O
O
④异丙醇铝的再生
OAl(OC3H7-i)2
OH HO-C3H7-i (i-C3H7O)3Al
第八章 氢化可的松的生产工艺原理
第一节 概述 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮
CH2O CO HO OH
H
O
H
氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗 过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能 不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性 红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如 支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎 及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合 治疗。 副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重 症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一 直不减其重要作用。
CH3 CO
OO
开环 裂 解
AcO HO
8-2 薯芋 皂素 CH2OH CO HO OH
8-8
O
氢 化可 的 松
这些基团的转化和引入，有的交易进行。如C－3 位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5 双键的转位。C－21上有活泼氢，可通过卤代之后再转 化为羟基；利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为 C－17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位 羟基刚好为α－构型。最关键一步是C－11 β－羟基的 引入。 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学 法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。 黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C－11位引入α 羟基，而后者引入β羟基。 工艺路线
3.反应条件及影响因素 1)由于环氧黄体酮C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的含 量加以限制。 2)在氢解除溴时，为避免分子中其它部分被还原，除采用 上述加吡啶的保护措施外，Raney镍的活性极为重要。 3)反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻碍反 应进行，加入适量的醋酸铵，既可以中和溴化氢，又 可以和醋酸形成缓冲对，以维持反应体系的pH值的相 对稳定。 4)氢解除溴反应是一个气－固－液三相反应，必须加强搅 拌。 5)Raney镍表面干燥后，遇到空气中的氧即迅速反应，引 起燃烧，应注意安全，一般将Raney镍浸入在水中备用。
+
+
2.工艺过程 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通入氮气， 在搅拌下滴加20%的氢氧化钠液，温度不超过30℃,加毕， 降温到22±2℃, 逐渐加入过氧化氢，控制温度30℃以下， 加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下。 环氧物熔点在184℃以上，即为反应终点。静置，析出， 得熔点184~190℃。用焦亚硫酸中和反应液到pH7~8, 加 热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃 取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清 为止，加入环已酮，再蒸馏带水到流出液澄清。加入预 先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100℃以 下，加入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热 滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼， 用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥， 得环氧黄体酮，熔点207~210℃,收率75%。
四、Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制备 1.工艺原理 羟基黄体酮经C21位碘代和置换二步反应，引入乙酰氧基制 得Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮醋酸酯。
CH3 O OH I2, CaO CaCl2, CH3OH O O CH2I O OH
（1）碘代反应 碘代反应属于碱催化下的亲电取代反应。C21位上的氢原子 受C20位羰基的影响而活化，在OH－离子作用下，α氢原子易 脱去并与之形成水；碘溶在极性溶剂氯化钙－甲醇溶液中易被 极化成I＋－I－，其中I＋向C21位发生亲电反应，生成17α－羟基 －21-碘黄体酮。
O OH Br H2, Raney Ni O OH
O
O
2.工艺过程 将含量56%的溴氢酸预冷到15℃加入环氧黄体酮，温度 不超过24~26℃,加毕，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置， 过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得到16β－溴－17α －羟基黄体酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney镍， 封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然后在1.96×104Pa的压 力下通入氢气，于34~36℃滴加醋酸铵－吡啶溶液，继续反 应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到65~68℃保温15min， 过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。析出沉淀， 过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17α－羟基黄体酮，熔 点184℃，收率95%。
CH2I O OH KOAc, DMF CH2OAc O OH
O O HBr O OH Br
O O
（2）氢解除溴 这是卤代烃的氢解脱卤反应，氢气被催化剂Raney镍 吸附后，形成原子态氢（H），它很活泼，使C16位上的C －Br键断裂，并生成C－H和HBr达到除溴的目的。在分子 中还存在有其它可被氢化的基团，根据吡啶氮上的未共享 电子对更易被活性镍吸附，因此，加入吡啶，以保护C3位 C20位上的酮基及Δ4双键不被氢化。另外，加入醋酸铵以 除去溴化氢。
OO
CH3 CO
CH3 CO O
CH3 CO O
CH3 CO
OH Br
HO
AcO
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O
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黑根霉菌
CH3 CO OH CH3 CO OH Br CH3 CO O CH3 CO O
CH3 CO OH
O
O
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HO
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O
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CH2I CO OH
O
CH2OAc CO OH
O
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O CH2OAc NNHCNH2 OH HO
CH2OAc OH
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NNHCNH2
CH2I CO OH
O
H2NCNHN O
O O
H2NCNHN
HO
CH2OH CO OH
CH2OAc CO OH
O O
犁头霉菌
第三节 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。 一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制备 1.工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程 （1）加压消除开环 在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺环系统，其 中E、F两环相连，且以螺环缩酮的形式相连，当缩酮 的α位含有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发生消除 而形成双键，其过程如下：
3.反应条件及影响 1)过氧化氢为强氧化剂，极易放出氧气引起爆炸。反应温度 不能超过30℃, 否则易分解。 2)环氧化反应的终点是以测定反应液中过氧化氢的含量和环 氧物的熔点为依据。 3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。 4)Oppenauer氧化为可逆反应，可增加环已酮的配料比，使 反应向正方向移动。 5)Oppenauer氧化反应应在无水条件下操作，否则异丙醇铝 遇水分解。与碱也分解。 6)反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。
OO
OO
H
HO HO
H 8-3 剑 麻 皂素
8-2 薯芋 皂素
O
OO
HO
HO
H 8-4 番 麻 皂素 8-5 豆甾 醇
HO
HO
8-6
β －谷甾 醇
8-7
胆甾 醇
薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有 羟基，B环带有双键，易于转化为Δ4-3-酮的活性结构， 合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原 料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但 尚未得到充分利用。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须 去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去 掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯 （8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C－3羟基转化为 酮基，C－5,6双键移到C－4,5位，还需引入三个特定 的羟基。
3.反应条件及影响因素 氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到5 ℃以下；投入氧化剂后， 罐内温度可上升到90-100 ℃,如继续升温会出现溢料。注意控制温 度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯， 可用皂化－萃取法回收套用。 二、16α－17α－环氧黄体酮的制备 1.工艺原理 （1）环氧化反应 在双烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C－20的羰基构成一个α，β－ 不饱和酮的共扼体系，因此，这里的环氧化反应必须用亲核环氧 化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化Δ16。而分子中孤立双 键 它不受碱性双氧水的作用。
第二节 合成路线及其选择 全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太 低，无工业化生产价值。 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如 从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素， 从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾 醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以 作为合成甾体药物半合成原料。 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来， 由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧 化降解成功，国外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例 已上升。
O O
O
O O ((CH3)2CHO)3Al OH
+
HO HO
+
①烷氧基的交换
(i-C3H7O)3Al
+
HO (i-C2H7O)2AlO
+
i-C3H7OH
②氧化－阴离子转移。环已酮羰基上的氧原子的未共享电子对 进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子则作为阴氢的受体，接 受甾体C－3上阴氢离子进攻；整个反应在空间上形成一个 六元环的过渡态。随着电子的转移，C－3上的氧原子与铝 原子断键，氢原子带着一对成键电子对以阴氢的形式转移到 环已酮，C－3就形成酮基。
O
O O
AcO
HO
HOOH
OH-
HOO- + H2O
O
δ
＋ -O-OH
O O OH
O O
+
OH－
（2）Oppenauer 氧化 该反应是将C－3羟基氧化为酮基。在环氧化物分子结构 中，C－3羟基为仲醇；Oppenauer氧化反应能选择性的氧化 为酮，而不影响分子结构中其它易被氧化的部分 。它的氧化 剂为环已酮，催化剂为异丙醇铝。
三、17α－羟基黄体酮的制备 1.工艺原理 （1）上溴开环反应 环氧化合物（8-10)在酸性条件下极不稳定，很易开环ห้องสมุดไป่ตู้ 成反式双竖键的邻位溴化醇，因在酸性条件下环氧基的氧 原子先质子化，溴负离子从环氧环的背面（β面）进攻； 由于C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离子只能进 攻C16位上，使环氧破裂，生成16β－溴－17 α羟基的反式 加成物。
H
O A+
O
BH O
O
HO
OAc
O
HO
O
AcO
（2）氧化开环 氧化开环指Δ20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是 铬酸。
OAc
O
O CO
OAc
O
AcO
（3）水解－1,4-消除 在酸性质子的作用下，C－20酮发生烯醇化，当其回复为 酮时，则发生1,4消除。
O
O OC R H2O, HOAc
OH O OC R
AcO AcO
O AcO-
AcO
2.工艺过程 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然后抽真 空以排出空气。当加热至125℃时开启压缩空气，是罐 内压力为3.9~4.9×105Pa，温度为195~200 ℃,关掉压力 阀，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐 水冷却至5 ℃以下，投入预先配置的氧化剂，反应罐内 温度急剧上升，在60~70 ℃保温反应20min，加热到 90~95 ℃, 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一 定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水 层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压 蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗 涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。