有机合成的设计PPT课件

1.烯、炔 从双键或叁键处切断，相应的等价剂考虑 1 witting反应 ,2醇脱水 例：合成
CH2CH3
CH2CH3
O + Ph3P CH2CH3
Ph3P
+ BrCH2CH3
NaOEt THF
O target
BrCH2CH3 Ph3P CH3CH3
例.2
例. 2
DIS
CHO + BrCH2CH2Br
本章主要内容
• 前言 • 逆合成分析的常用符号和术语 • 切断与合成子 • 有机合成设计中的策略 • 合成路线的优选 • 有机合成设计示例
6.1 前 言
• 有机合成————利用化学反应从简单 化合物制取复杂分子的全过程。
• 有机合成设计————根据目标分子的 结构特点，选择适当的原料，适当的反 应组合成的较为合理的合成路线。
起始原料→反应→目标分子
在农药、药物等的研究工作中， 需要制备一系列的同系物或合成一系列类 似物，从中选出效果较好的化合物和有效 基本结构。
NH
H2N
SO2NH C H2N
磺胺胍（SG）
N
H2N
SO2NH
磺胺吡啶
H2N
NN
SO2NH2
NH2
百浪多息（Prontosil）
H2N
N SO2NH
N
磺胺嘧啶（SD）
合成路线1
O
2
OH
H3C
CH3
OH H3C
H3C
O CH3
I2
H3C H3C
O CH3
CH2(CO2Et)2 NaOEt
O EtO2C
H3C H3C
OEt CH3
O
NaOEt EtO2C O H3C O H3C
稀 OH
H+
O H3C
O H3C
合成路线 2（用Reformatsky反应制备a, b-不饱和酯）
2.α －氰醇， α －羟基酸， α －醛酸
R1
OH
FGA R1
OH DIS
R1
R2
COOH
R2
CN
R2
O + HCN
OH
COOH COOH
有机合成设计的思考方法
合成设计
正向合成设计
原料
反应
目标分子
优点：原料充足 系列产品成功性大 设备通用
缺点：设计的盲目性 产品筛选工作量大
结论：不适合复杂分子的合成
采用结构分析方法，由目标分子开始 回推，将复杂分子逐渐简化，从而得 逆向合成设计 出由简到繁的合成路线
结论：适合复杂分子的合成设计
由原料决定有机合成的策略
N Me DIS
O
CHO
+ H2NMe +
O
CHO
H3CO H3CO
OCH3
H3CO
Fe H3CO
80-90度
Br
Br
OCH3
D. 从杂原子处断裂
OH
O O
OH
HO
OH
O
O
HO
HLeabharlann + HCNCHO + HCHO
DIS
O ON
CH3
OH
O
+
COOC2H5 COOC2H5
CH3 N
DIS
O Cl
OH
O OH
FGI
OH
E. 在支链最多处断裂
OH
O2N
1
O2N
CH3
+
2
O2N
O + BrMgCH2CH3
NO2
OH O
NO2 + CH3COOEt
l比2好
O O
O
OEt
a b
CH3
O
O H3C OEt
O 2 H3C CH3
a
O
OEt
+ O
H3C
H3C
CH3
b
CH3
O
+ H3C H3C
O OEt
O
H3C
CH3
O
2
3
1
2
3
1
SR
3
1 PPh3
2
O
a2 3
1R
a 2
3
1X
O
a
a 2 CN
OR
3
1
X= Cl; Br; I , OTos, OMes, OTfmes
SR
a
3
1 PPh3
2
四）电子给予体（Electron Doner）
1、烷基或d1合成子
1) R
Br + Mg
Br + Li
2) 炔 负 离 子
RMgBr
R
+ NaNH2
MgBr Li
R
MgBr
R
2、 d2合成子
C-H键连到不包合取代基上，C-H被极化。
H3C CH3
Pka=35 BuLi
Pka=35 BuLi
CH2
O OO
Pka=20 LDA
Pka=9 K2CO3
O H2C
OO
二、有关官能团方面的转换
逆向官能团方面的转换：在不改变目标分子 基本碳链架构的前提下改变官能团的性质或 位置，包括三种变化：
按照逆合成分析2的合成路线：
Me
O+ H
Me
H NaNH2 Me Me OH
H2 , Pd-C Me
HBr Me
Br
BaSO4
Me OH
Me
B. 从官能团处切断，以利用特殊的反应
例1
O
例2
OO DIS
O
CHO
+
OH DIS
OH
OH
OH + CHO
CH3COOH
C. 利用分子内在对称性或潜在的对称性切断
6.2 逆合成分析的常用符号和术语
表示通过化学反应 由后者可以得到前者
通过化学反应， 前者可得后者
一、切断与合成子
一)切断 ( DIS: Disconnection )
成键的逆过程
1. 两个成键电子的均裂（二个电子平均分配给两个碎片）
C1
C2
DIS
C 1 + C2
2. 二个电子的异裂（即形成一个碳正离子和一个碳负离子）
FGA Ph OH
DIS
O
PhMgBr +
O CHO
CON
四、合成等效试剂
“合成等效剂”是指那些与自身(常因其太不 稳定)无法使用的合成子有着等同效力 (功能) 的试剂。 例如，试剂C2H5MgX，就是C2H5合成子的合 成等效剂。现在很多人主张用Synthon代替 “Synthetic equivalent”．
在目标分子中有选择的除去一个或几个官能团， 使分子简化，这是逆向分析常用的方法。
H3C O
SO3H
FGI
FGI
H3C O
Br
3. 官能团的增加 ( Functional Group Additional FGA)
在目标分子的一适当位置增加一官能团称为官能团增加。
官能团添加 两种情况
1. 分子中特定位置不含官能 团（对应于官能团转化）
O Zn
BrCH2 OEt
O BrZnCH2 OEt
H3C H3C
O
OH
H3C
H3C
O OEt
Al2O3
H3C H3C
O OEt
O H3C
CO2Et
NaOEt
O
OEt
H3C
CH3
H3C
O
EtO2C
NaOEt
O 稀 OH
H3C O
H3C CO2Et
O
H+
H3C
O
H3C
三 常见几类化合物的逆向切断技巧
①大环结构，如红霉素大环内酯；②杂环结构，如翼萼藤碱；③倍半萜类化合物， 如长叶烯；④多环异戊二烯类化合物，如银杏内酯；⑤前列腺素类化合物，如前 列腺素E1；⑥白三烯类化合物，如白三烯A等。科里不仅在有机合成研究方面显 示出他的天才，而且他还总结出重要理论。1967年他提出了具有严格逻辑性的 “逆合成分析原理”，以及合成过程中的有关原则和方法。按照他的原理，使很 多合成难度较大的有机化合物，得到较高的收率而获得成功。科里还开创了运用 计算机技术进行有机合成设计。按照他的原理，他和他的学生卫普克编制了第一 个计算机辅助有机合成路线设计程序(DCSS)。由此程序为基础，还开发了许多新 的程序。这实际上是使他的“逆合成分析原理”及有关原则、方法数字化。由于 科里提出有机合成的“逆合成分析方法”并成功地合成50多种药剂和百余种天然 化合物，对有机合成有重大贡献，而获得1990年诺贝尔化学奖。
6.3 逆合成分析步骤及指南
一、逆合成分析步骤
• 逆合成分析步骤包括以下三个基本步骤 • 1）根据结构特点对某一化学键进行切断产生合
成子 • 2）找出对应于合成子的试剂或合成等效试剂。 • 3）按照逆合成分析写出合成路线及各步的反应
条件
二、 指导切断的指南
合理的切断：
• 1） 导向最大程度的简化。 • 2） 导向具有合理反应性的合成子，以便找
O
H3C + CH3 O
H3C OEt
EtO2C
a O
OEt CH3
O 4 5 OEt 3 1 CH3
2
O
O b
O
4 3
5 2
OEt 1 CH3
O EtO2C
OO
C2H5O 5 4 OC2H5 ＋
CH3 O
H3C 3 2 1 CH3
H3C
O
3
H3C 4 5 OC2H5 ＋
OO
C2H5O 2 1 CH3
合成等效试剂
Pr
OH C
DIS
H3C
CN
Pr C
H3C
合成子 O+H + CN-
Pr C
H3C
O
NaCN
等效试剂
OH Ph
DIS
O PhCH2MgBr
DIS PhCH2 + HO
PhCH2 + HO
PhCH2Br 等价试剂
等效试剂
OH Ph
DIS
Ph CHO
OH DIS Ph
OH Ph
CH3CH2MgBr
1. 官能团转换 （Functional Group Interconversion FGI）
将目标分子中的一种官能团逆向变化为另一种官能团， 而具此官能团的化合物本身就是原料或制备较容易。
NH2
FGI
NO2
CH2OH
FGI
CH2Cl
2. 官能团的除去 （Functional Group Removal FGR）
把目标分子的碳链进行局部的重新组合，则为碳链 的重排。
OH
REARR
O-CH2-CH=CH2
CH2-CH=CH2
Ph
1)
FGI
Ph DIS
OH
O + PhMgBr
OH OH FGI
OH O
2)
Ph
CH3
Ph
DIS
O
PhCHO +
O Ph
Ph
COOH
DIS
Ph-
+
O
+
PhMgBr
CON
COOH
OOO
H2N
SO2NH2
N
H2N
SO2NH
S
磺胺噻唑（ST）
反向合成分析
目标分子→反应→起始原料
1990年, EJ.Corey, 创建了 一种独特的有机合成理论— 逆合成分分析理论
The logic of chemical synthesis
1990年诺贝尔化学奖获得者科里(图)
科里(Elias James Corey)，美国有机化学家，生于1928年 7月12日，科里从20世纪50年代后期开始从事有机合成 的研究工作，30多年来他和他的同事们共同合成了几百 个重要天然化合物。这些天然化合物的结构都比较复杂， 合成难度很大。他的合成工作主要包括：
1、 卤代烷和磺酸酯是最常用的烷基化电子接受体 R+
2、 a1合成子
羰基则作为经典的a1—合成子使用。O-硅烷基化的半硫 缩醛物和甲酸的原酸酯是使用较少的a1—合成子。
3、 a2合成子
羰基化合物的卤代以及烯类的卤代或氧化可以得到 a2试剂。
4、 a3合成子
与吸电子基共轭的c＝C双键的亲电性，将使这类化 合物成为有用的a3—合成子。这就是重要的插烯烯 原理。：无论什么时候，当极性官能团与C＝C双 键连接时，它们的活性总是通过双键极性交替地传 递。相应的环丙烷衍生物中也存在类似的极性交替 传递的规律。
例1：合成
Me
Br
Me
逆合成分析1：繁琐的切断
Me
Br FGI
Me
OH DIS Me
Me
+ CH2OH
Me
Me
Me
FGI Me
CHO
Me
Me
Cl FGI Me
Cl
Me
Cl FGI Me Me
MgCl
HCHO
逆合成分析2：
Me
Br
Me
FGI
Me
Me OH
FGI
Me
FGI Me
O+ H
H
Me OH
Me
O
O
DIS
O
O
CH3－C－CH－C－OEt
CH3－C－CH2－C－OEt + C2H5Br
C2H5
COOEt DIS
COOEt
+
2. 碳链的连接 (Connection CON)
碳链的连接是将目标分子中的合成碳原子用新的碳碳
键把它们连接起来，目的是寻找一易得的化合物。
O
CON
CH3
CHO
3. 碳链的重排 (Rearrangement REARR)
1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea.
合成设计是有机合成的方法论
• 1）合成设计是对已知合成方法的归纳、 演绎、分析和综合；
• 2）合成设计是创造性的工作，是培养学 生创造性的必经途径；
• 3）合成设计是综合能力的体现。
到相应的试剂和等效试剂。 • 3） 对应于已知的合成反应。 • 4） 导向更简单，更易得的前体。
切断技巧：
•1） 从官能团处切断，以利用特殊的反应。 •2） 利用分子内在对称性或潜在的对称性切断。 •3) 利用碳杂键易于形成的特点进行切断。 •4） 在支链最多的碳原子处切断。
A. 导向更简单，更易得的前体
DIS
C1
C2
C
-
1
+
C2+
二）合成子
将切断而得到的碎片称为合成子，合成子可以是碳 正离子、碳负离子或自由基。
C-C 键的形成可以有两种方式：
1)
C
-
1
+
C2+
C1
C2
electron donor electro acceptor
d
synthon
a
radical
2)
C 1 + C2