溶出度概况及注意事项

溶出条件和注意事项
溶出度仪适用性及性能确认、溶出介质要求、胶囊壳干扰排除
2Байду номын сангаас21/3/10
（一）中国药典2010年版溶出度概况
新
增内容
附录溶出度测定法新增内容
1、明确三种测定方法的名称；
第一法（篮法）、第二法（桨法）、第三法（小杯法）
1、文字上细化对仪器的要求；
转篮 ……均为不锈钢或其他惰性材料
2、增加准确量取溶出介质的量化要求；
体外检测方法 实验为基础 溶解为理论
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一、溶出度的基本概念
与溶出度？
崩解时限
崩解——
系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒， 除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网。
崩解和溶解的意义不一样，药物崩解的快慢并不能反映其 被人体吸收的快慢，崩解仅是溶解的前奏，崩解时限只能 表示溶解过程的最初阶段，而溶解才是机体吸收的先决条 件，溶出度检查与体内吸收情况更密切些。
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一、溶出度的基本概念
溶出曲线？
溶出度与
溶出曲线——
系把在不同时间点中测得的溶出量按次序依次连接起来， 成为一条连续的曲线。
（点动成线，平面上的曲线可以看作是由具有某种规律 的点组成的集合。是动点按某种规律运动而成的轨 迹。）
溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的不同时间 溶出量组成的集合。
在37℃及温度较低的环境中，溶媒的蒸发量是相当可 观的, 100ml溶媒在直径10cm的容器中，于30～37℃静 置3小时，其蒸发损失量为19～23ml。因此，为了防止 溶媒蒸发损失,要在容器上加盖子。
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水浴温度应该比杯内温度约高1 ～ 2℃,预热温度也应 相应的延长一些，此外应做到杯内温度恒定后,即进行 溶出度试验,以减少溶媒的蒸发损失。
修
订内容
原2005年版品种修订溶出度测定法
本版药典对大部分难溶性口服固体制剂进行了筛选，除 增加了大量品种的溶出度检查项外，同时也修改了一 部分原有的不合理的溶出度方法，参数更合理。
如：盐酸洛哌丁胺胶囊
2005：小杯法，0.004mol/L盐酸溶液150ml，转速100转/分；液相检测 2010：篮法，0.004mol/L盐酸溶液 500ml，转速75转/分；液相检测
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1. 溶出仪的研发
溶出度测定仪的设计和研究，自50年代至70年代报道 最多，而今根据其方法原理又有不少改进的类型。其 设计与选用原则：
(1)适用性广 体外溶出仪应模拟体内胃肠蠕动、pH 变化等生理现象，还要考虑到药物制剂品种繁多，药 物性质各异,所以适应性要广。
(2)重现性要好 不论哪一种仪器在测定同一品种,同 样条件进行实验,要能得到比较精密的数据。
删去：滤孔应不大于0.8μm，并使用惰性材料制成 的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定
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（一）中国药典2010年版溶出度概况
修
订内容
附录溶出度测定法修订内容
12、修订对使用沉降篮的要求；
2005：除另有规定外，如片剂或胶囊剂浮于液面，应先装入沉降篮内（ 桨法）；如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的细金属丝轻绕于胶囊外壳 （小杯法）
1、定义上明确为是对“活性”药物的溶出度要求； 2、修订对仪器部分参数的规格要求；
篮网丝径：2005：0.25mm；2010：0.28mm±0.03mm 溶出杯高：2005：168mm±8mm：2010：185mm±25mm
3、溶出介质量不在附录中明确；
2005：除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，置各溶 出杯内
3、仪器沿革
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三、溶出度测定事项
（一）2010年版药典附录内容汇总 （二）溶出度测定的要求及注意事项
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（一）中国药典2010年版溶出度概况
内
容汇总
附录：附录Ⅹ C 溶出度测定法 定义 第一法 篮法 第二法 桨法 第三法 小杯法 仪器装置、测定法、结果判定
尽量避免仪器周围有较大的震动。（振动仪测定,在仪器水浴槽下 部垫上减震塑料垫等）
溶出仪的震动来自多方面的原因，如液体流动状态的变化，水浴 挡板和传动装置的震动,电机的震动,乃至实验室的通风橱,空调系 统，排风扇，离心机，真空泵等都会带来震动，影响结果的准确 。
在测定溶出度时,应尽可能加以排除和控制，以保证试验结果的准 确和重现。
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（二）对溶出度测定的要求及影响因素
要将一个固体制剂在一定条件和规定时间内的溶出百分 数作为限度规定，而且要求每批产品都控制在某一限度 上,这就需要用规范的仪器，建立统一的测定方法与判 定标准。
这些有效的测定方法和判定标准是在不同的测试单位, 在所规定条件下，对从不同药厂生产的若干个批号样品 中随机抽取的样品，经过大量测试和统计学处理后制订 的。
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（一）中国药典2010年版溶出度概况
修
订内容
附录溶出度测定法修订内容
8、不再要求除另有规定外的取样时间及限度；
删去：除另有规定外，取样时间为45分钟，限度（Q）为标示量的70%
9、不再在注意事项中强调每个溶出杯中仅允许投入1个单元 的供试品；（测定法中已作明确）
10、取样点由在距溶出杯内壁10mm处修订为不小于10mm处； 11、对滤膜不作具体要求；
小杯法为15±1mm。
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4.4 转速与允差范围
1. 溶出度测定通常选用低的转速,这样可接近胃的蠕动情 况，若无特殊规定时,一般桨法的正常转速50rpm,这样的 速度约与转篮法100rpm相当。
2. 四国药典均规定为转速允差范围应小于±4%。
3. 一般均采用同步驱动器,也就是恒定转速的变速箱来驱 动,为了减轻机械搅拌对轴的负荷,驱动应采用可伸缩连接 器,可用转速测定仪测定。
(3)外界的震动、晃动引起的变化以及温度计和取样管 阻力的影响均较大。
(4)不便于分时开始实验。 (5)每次测定完毕后的清洗不便。
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应用转篮法试验时，应注意转篮的洁净程度，一般在 阳光下观察转篮的空隙是否有堵塞。
如有堵塞，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中 煮沸的办法进行清理，否则将影响溶出度数据的准确 性。尤其是在低转速时，影响更为明显。
桨叶的形状和尺寸应与容器底部的园弧相匹配； 桨在运动时要十分均匀，不摆动；如摆动，会造成一定
的液流,使角速加快； 各国药典均规定浆板厚度为(4.0±1.0)mm。经测定，各
仪器生产厂商间还是存在一定的差异。
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从流体力学的角度来讲，桨板的厚度决定了所产生的 漩涡力大小，即药品所受物理力的大小。在转速一定 的情况下，桨板越厚，所产生的物理机械力越大。
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（一）中国药典2010年版溶出度概况
修
订内容
附录溶出度测定法修订内容
5、不再要求取样完成时间；
删去：应按照品种各论中规定的取样时间取样，自6杯中完成取样的时间 应在1分钟内
6、“溶出度仪的校正”改称为“溶出度仪的适用性及 性能确认试验”，同时“校正片”改称为“标准片”；
7、溶出介质脱气方法只作为“可采用”的方法；
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4. 溶出仪的检定项目及影响因素
溶出仪的机械参数（如转速、桨杆转动时振幅、桨杆距溶出 杯圆心的偏离程度等），均可通过溶出仪生产厂家自行设计 的某些仪器予以校正与核准，
4.1仪器要防震安放
将仪器在防震的水平台上放稳后,用水平仪调节水平（水平仪气泡 不得超过水平仪中的标示范围）。
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4.2 溶出杯
容器底部呈半圆型,不能有坑洼处（结果会偏低）。
可导致溶出杯内部底部形状为一不规则 半球形，转动时形成“乱流”，有时导 致对样品本身溶出度评估的偏差。
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溶出杯应有盖,以防止溶媒的挥发。在测试的过程中， 溶媒的体积应保持不变。
在实际的操作过程中，溶媒的蒸发损失远比取样的损 失重要得多。
——《中国药典》2010年版
活性药物成分 固体制剂 规定条件 溶出 速率和程度
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一、溶出度的基本概念
度？
何为溶出
溶出度测定法——
是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出度仪的转篮 （或溶出杯）中，在37℃±0.5℃恒温下，在规定的转速、 溶出介质中依法操作，在规定的时间内取样并测定其溶出 量。
药物固体制剂溶出度测定概况
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主要内容
一、溶出度的基本概念 二、溶出度测定法在中国药典中的沿革 三、溶出度测定注意事项
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一、溶出度的基本概念
何为溶出度？ 崩解时限与溶出度？ 溶出度与溶出曲线？
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一、溶出度的基本概念
度？
何为溶出
溶出度——
系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂 在规定条件下溶出的速率和程度。
溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同处方同一生产 工艺的产品，其溶出曲线应该是相近的。
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一、溶出度的基本概念
溶出曲线？
溶出度与
溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在 规定条件下溶出的速率和程度。
规定条件中的时间如果是一点，测得的溶出量就是单点 溶出度；时间如果是连续的多个点，测得的溶出量按次序连 起来就是溶出曲线。
——溶出曲线是溶出度的表达形式之一，它可以更直观 地反映溶出过程的规律。
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二、溶出度测定法在中国药典中的沿革
1、方法沿革
1985年版 篮法、桨法 1995年版 篮法、桨法、小杯法
2、品种沿革
1985年版 7个 1990年版 44个 1995年版 128个 2000年版 205个 2005年版 275个 2010年版 418个
实际量取的体积与规定体积的偏差不超过±1%
3、增加准确取样时间的量化要求；
实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%
4、增加小杯法采用沉降装置的描述。
当在正文规定需要使用沉降装置时， 可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内
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（一）中国药典2010年版溶出度概况
修
订内容
附录溶出度测定法修订内容
(3)装置要简单易行,便于操作，造价低廉。
(4)应与国际上的溶出仪有相同的性能，与国际标准 相符。国内生产的溶出仪还需向自动化以及灵敏度高 的测定仪器方面发展。
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2 转篮法
转篮法有以下弱点：
(1)机械稳定性较差。网篮在长期使用后，丝径和网孔 会改变 。
(2)妨碍直观检查(在试验过程中，无法看到篮内残留 物的多少和状态）。
试验时应取用干燥的转篮
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3 桨法
为防止腐蚀,避免溶出溶媒受外来离子的污染通常从桨 叶到其轴的2/3处镀一层聚四氟乙烯、黄金或其他惰性 金属材料。也可以用聚四氟乙烯将桨叶与转轴连接处封 固,以免积聚污染物。
桨叶不应该有锐利的边缘，尤其是尖端处,因为它能产 生湍流，会使测定的结果偏快。
2010：当正文规定需要使用沉降篮或其他沉降装置时，可将片剂或胶囊 剂先装入规定的沉降装置内（桨法）；当在正文规定需要使用沉降装 置时，可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内
只有在品种各论中规定要求使用沉降篮时，方可使用。 ——《中国药品检验标准操作规程》2010版
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（一）中国药典2010年版溶出度概况
——《中国药品检验标准操作规范》2010年版
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一、溶出度的基本概念
度？
何为溶出
溶出度试验——
是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，是以实验为基 础，以溶解为理论，并用数学分析手段处理溶出度试验 数据，是研究制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、 辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的方法。
千万不要在进行溶出试验前,早早把溶液加好,而且不盖 盖子。
外围水浴高度应超过溶出杯里液面高度，否则将影响溶 出杯中溶出液的温度，导致结果偏低；尤其是进行缓、 控释制剂试验时，由于试验时间较长，更需注意。
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4.3 篮或桨的位置
各国药典均规定篮、桨的下端距容器底部为 25±2mm。
2010：分别量取经脱气处理的溶出介质，置各溶出杯内
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（一）中国药典2010年版溶出度概况
修
订内容
附录溶出度测定法修订内容
4、修订测定法中加样与启动仪器顺序；
2005：启动仪器至规定转速并平稳→已放置样品的转篮降入溶出杯中 （或样品投入溶出杯中）→自供试品接触溶出介质起立即计时
2010：已放置样品的转篮降入溶出杯中（或样品投入溶出杯中） →按各 品种项下规定的转速启动仪器，计时；