药剂5-药物制剂的稳定性-qxl

饱和溶液的相对湿度：
种类 NaCl饱和溶液 KNO3饱和溶液 NaNO2饱和溶液
温度 15.5~60 ℃ 25 ℃ 25~40 ℃
相对湿度 75±1% 92.5％ 64~61.5%
恒温恒湿箱
（3）强光照射试验 ➢ 供试品开口置于装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内, 于
照度为4500±500 Lx的条件下放置10天。 ➢ 在第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要
其物理、化学、生物学等性质的能力，它是保证药物制 剂安全、有效的前提。
➢ 药物制剂稳定性研究目的是考察原料药及其制剂的性质 在温度、湿度、光线等条件下随时间的变化规律，为药 品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供 科学依据，以确保药品的安全性及有效性。
二、药物制剂稳定性变化分类
➢ 化学稳定性：含量、色泽变化。 ➢ 物理稳定性：药物颗粒结块、结晶增长、乳剂分层等。 ➢ 生物学稳定性：产品→变质，腐败。
➢ 在药物降解反应中，常用降解10%或50%的时间(t0.9 和 t1/2) 来 衡 量 药 物 降 解 的 速 度 ， 对 零 级 反 应 ， t0.9=0.1C0/k，t1/2=0.5C0/k；对一级反应，t0.9=0.1054/k ， t1/2=0.693/k 。
第三节 制剂中药物的化学稳定性 一、制剂中药物的化学降解途径
5、表面活性剂的影响 ➢ 表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性，也可加快某些药
物的分解，降低药物制剂的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来 选用表面活性剂。
➢ 某些药+表面活性剂→胶团→稳定，如苯佐卡因+十二烷基硫酸钠； ➢ 有些药+表面活性剂→稳定，如维生素D+聚山梨酯80。
6、处方中基质或赋形剂的影响 ➢ 如栓剂基质聚乙二醇（PEG）使乙酰水杨酸分解； ➢ 糖粉和淀粉使维生素C片变色。
差示扫描热分析图
药物 简单物理混合物
β-CD 包合物
X-射线衍射图
药物
β-CD 包合物
二、药物制剂的物理稳定性
剂型种类 溶液剂 混悬剂
可能出现的物理稳定性问题
主药或辅料发生沉淀、溶剂损失、澄明度发生变 化、出现浑浊或沉淀
发生聚结
乳剂
分层、破裂、转相
片剂
裂片、硬度、脆碎度发生改变
栓剂
硬化、融变时间延长
3、供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品 质量标准一致；
4、加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上 市产品一致；
5、要采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法与分解产物检查 方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
种类
对象
要求
影响因素试验
一批原料药或 一批制剂
➢ 方法：①光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光；②在处方中 加入抗氧剂； ③在包衣材料中加入遮光剂；④使用棕色玻璃瓶或 容器内衬垫黑纸避光。
➢ 二氧化钛。
3、 空气（氧）
（1）大气中氧进入制剂的途径 ① O2在水中有一定溶解度：
0℃ 25℃ 50℃ 100 ℃
10.19 ml/L 5.75 ml/L 3.85 ml/L 0 ml/L
Step3：由k25求得t0.9
Step2：由不同T温度下 的lgk值对1/T作图，得 到一条直线，当T=298 时，求得k25
Step1：不同T温度下， 绘制lgC对t的直线，由 所得直线的斜率求得k 值（不同T温度下的）
T=25+273
经典恒温法预测有效期
1、理论依据 ➢ Arrhenius的指数定律是预测药物稳定性的主要理论依据。 2、方法
林、安乃近；噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。
3、异构化 （1）光学异构化（Opitical isomenization） ➢ 外消旋化作用（racemization）：
左旋肾上腺素→只有50%活性。 ➢ 差向异构化（epimerization）：
四环素→差向四环素（活性降低） （2）几何异构化（Geometric isomerization） ➢ 维生素A的活性形式为全反式→2,6顺式异构化。
4、聚合（Polymeriztion） ➢ 如青霉素→青霉素的聚合物→过敏反应。
5、脱羧 ➢ 如对氨基水杨酸钠→间氨基酚。
二、影响制剂中药物降解的因素及稳定化方法
（一）处方因素
1、pH 的影响 （1）脂类、酰胺类水解→醇（胺）+酸
K=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-] ➢ 式中，k为参与反应的水分子的催化速度常数；kH+和kOH-分别为
H+和OH-离子的催化速度常数。 ➢ pH较低，主要是酸催化；pH较高，主要是碱催化。
➢ 酯类、酰胺类药物常受H+与OH－催化水解，又称专属酸碱催化或 特殊酸碱催化。药物的氧化反应也受溶液的pH影响。
➢ 调节pH应注意综合考虑稳定性、溶解度、药效三个方面。 ➢ pH调节剂一般是盐酸、氢氧化钠或与药物本身相同的酸或碱。
6、包装材料 ➢ 药物贮藏于室温环境中，主要受热、水、水汽、空气（氧）的影响。
① 避免外界环境因素的影响； ② 避免包装材料与药物制剂间的相互作用。
（三）药物制剂稳定化的其它方法
1、改进药物剂型或生产工艺 （1）制成固体剂型，水溶不稳定药物→固体药剂； （2）制成微囊或包合物； （3）采用直接压片或包衣工艺。 2、制成难溶性盐
② 在药物容器空间的空气中也存在着一定量的氧。
充氮（惰性气体） 注射用水通入惰性气体除氧
（2）防止药物氧化的方法 防止氧化的根本措施是除去氧气。 ① 液体：通入惰性气体；固体：真空包装。 ② 抗氧剂（antioxidants） ➢ 分类：水溶性抗氧剂；油溶性抗氧剂（阻化剂、用于油溶性制剂）。 ➢ 机理：强还原剂→本身氧化→稳定药物；
（二） 外界因素
1、温度的影响 ➢ 一般说，温度升高，反应速度加快。 ➢ Van’t Hoff规则：温度每升高10℃，反应速度约增加2-4倍。 ➢ 药物分子→分子活化→降解，如硝普钠。
➢ 阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程： k=Ae-E/RT
➢ 式中，k为速率常数；A为频率因子；E为活化能；R 为气体常数；T为绝对温度。
➢ 磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都是广义的 酸碱，要注意它们对药物的催化作用。
➢ 为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度，而 保持盐与酸的比例不变（pH恒定）的方法，配制一系列缓冲液， 观察药物的分解情况。
3、溶剂的影响 ➢ 溶剂对药物的稳定性的影响比较复杂，对药物的水解影响较大。 ➢ 溶剂的介电常数对离子与带电荷药物的影响：
药物晶型与稳定性的关系：
➢ 晶态（Crystal habit，晶癖或晶形）：结晶的外部形态。
➢ 晶型（Crystal form）：结晶内部结构不同的类别。
➢ 药物的稳定性与晶型有很大关系，当药物的某种晶型所 接触的外界条件发生变化时，可能发生晶型的转化，如 亚稳定型向稳定性转化。
➢ 研究晶型的方法：差示扫描热分析；X射线衍射；红外 光谱；核磁共振谱；热显微镜；溶出速度法。
行试验； ➢ 若60℃无明显变化，则不再进行40℃试验。
（2）高湿试验
➢ 供试品开口置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90±5% 条件下放置10天。
➢ 在第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时考 察吸湿潮解性能。饱和溶液
➢ 若吸湿增重5%，则在相对湿度75±5%条件下同法进行试验；若吸 湿增重5%以下，具其它考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
冷冻干燥技术
环糊精包合物
微囊
第四节 药物及制剂的物理稳定性 一、药物的物理稳定性
➢ 药物的物理状态决定药物的物理性质（如溶解度）， 这些性质又会影响药效甚至会影响药物的安全性。
➢ 制剂中辅料的物理性质也可能影响制剂的稳定性。 ➢ 制剂中药物和辅料可能存在的物理状态：无定形、各
种晶型、水合物和溶剂化物等。
药物制剂的稳定性
药剂教研室 祁小乐
本章学习要求
➢ 掌握药物制剂稳定性的概念和研究目的。 ➢ 掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法。 ➢ 熟悉药物制剂稳定性试验方法。 ➢ 了解制剂中药物化学降解的途径。 ➢ 了解制剂的有效期及其预测方法。
第一节 概述 一、研究药物制剂稳定性的意义
➢ 药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。 ➢ 药物制剂的稳定性（Stability）是指原料药及制剂保持
的影响，根据药物性质针对性地进行必要的影响因素试验。
3、目的 ➢ 原料药：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能
的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立 降解产物的分析方法提供科学依据。 ➢ 药物制剂：考察制剂处方、生产工艺及包装的合理性。
4、方法 （1）高温试验 ➢ 供试品开口置于适宜和洁净的容器中，60℃温度下放置10天。 ➢ 于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。 ➢ 若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在40℃条件下同法进
原料药供试品应是一定规模生产的 药物制剂供试品应是放大的产品（如 片剂至少10000片）
加速试验
三批供试品 拟上市包装
长期试验
三批供试品 拟上市包装
（二）影响因素试验
1、影响因素试验，又称强化试验（stress testing），是在比加速试验 更激烈的条件下进行的。
2、如何开展？ ❖ 查阅原料药稳定性资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性
（2）确定最稳pH（pHm） ➢ 确定pHm是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。 ➢ 通过pH-速度图可得到溶液型制剂pHm 。 ➢ 方法：保持处方成分不变，调节pH由低到高，以lgK对pH作图，
曲线最低点所对应的横坐标，即pHm值。
pH
lgK
2、广义酸碱催化的影响
➢ Bronsted-Lowry的酸碱理论：酸—给出质子的物质；碱—接受质 子的物质。
➢ 降解反应：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧。 1、水解（酯类，酰胺类）： （1）酯类药物的水解
酯类药物→醇+酸，如盐酸普鲁卡因的水解。 （2）酰胺类药物的水解：
酰胺类药物→酸+胺，如氯霉素、青霉素、头孢菌 素类、巴比妥类等的水解。
2、氧化 （1）酚类药物（酚羟基）：如肾上腺素、水杨酸钠、左
旋多巴、吗啡等。 （2）烯醇类：如维生素C。 （3）其他类：芳胺类如磺胺嘧啶钠；吡唑酮类如氨基比
➢ 式中，K为速度常数；ε为介电常数；K为溶剂ε趋向于时的速度 常数；ZAZB为离子或药物所带电荷。
4、离子强度的影响 ➢ 等渗调节剂、抗氧剂、缓冲剂 ➢ 离子强度对降解速度的影响：
lgK=lgK0+1.02ZAZBμ1/2 ➢ μ为离子强度；K0为溶液无限稀（μ=0）时的速度常数；ZAZB为溶
液中药物所带电荷。
阻化剂→与游离基结合→阻断链反应。
4、金属离子 （1）来源：原辅料；溶剂；容器；工具。 （2）方法：
① 选用纯度高的原料辅料。 ② 不使用金属器具。 ③ 加入螯合剂，如EDTA、枸橼酸、酒石酸、二含量一般控制在1%左右。
（1）固体药物→吸水形成液膜→水解反应。 （2）药物是否容易吸湿，取决于其临界相对湿度的大小。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
➢ 20世纪50年代初Higuchi等用化学动力学的原理评价药 物的稳定性：dC/dt=kCn
➢ 式中, dC/dt为药物的降解速度；k为反应速度常数；C 为反应物的浓度；n为反应级数，n=0为零级反应；n=1 为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。
➢ 多数药物及其制剂的降解反应可按零级、一级、伪一 级反应处理。
第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法
（一）药物稳定性试验的基本要求
1、稳定性试验包括：影响因素试验、加速试验与长期试验，影响因 素试验适用于原料药和制剂处方筛选时稳定性考察，用一批供试品进 行；加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试 品进行；
2、供试品应是一定规模生产的样品，原料药的合成工艺路线、方法 、步骤应与大生产一致，制剂的处方与生产工艺应与大生产一致；
➢ 将样品放入各种不同温度下，以药物浓度C对时间t作图，以判断反 应级数。
➢ 若为一级，则可通过lgC-t图的斜率求出各温度的速度常数k。
➢ 以lgk对1/T作图，通过斜率-Ea/2.303R求出活化能Ea，再将直线外推 至室温求出速度常数k25，然后由k25求出分解10%所需时间t0.9。
2、光线 ➢ 在制剂的生产贮存过程中，还必须考虑光线的影响。