合理选择核苷(酸)类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险

对初治患者选择核苷类似物的建议
▪快速强效抑制病毒 ▪病毒耐药发生率低 ▪安全性好 ▪患者依从性好 ▪价格合适
快速强效的结局
使用ETV和ADV后病毒动力学的模 型
10
HBV DNA (log10 copies/mL)
9
Difference at Day 10 (*95% CI)
8
-0.655 (-1.30, -0.01)
重视和观察核苷类似物的不良反应
核苷类似物几个潜在的或已经发现的严重不良反应 •致畸、致癌：永远回避不了的问题 •关于乳酸酸中毒 •关于肾毒性
如何提高患者的依从性
依从性不良的表现：
• 不规则服药 • 自动停药 • 自动换药
依从性不良的原因：
• 患者自身的原因：忽视、轻视、经济条件受限 • 药物的原因：不良反应 • 制药企业的原因：不正当竞争、价格过于昂贵 • 医生的原因：没有充分告知 • 宣传的误导
60
72 63
51 40
20
Entecavir* Telbivudine* Lamivudine* Adefovir# Peg IFN#
0
0
* Undetectable <300 copies/mL # Undetectable <400 copies/mL
Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(Suppl 1):748A (Abstract LB01); Lau G, et al. N Engl J Med 2005; 352:2882–2695; Chang T-T, et al. N Engl J Med 2006; 354:1000–1010; Lai CL, et al. N Engl J Med 2006; 354:1011–1020; Marcellin P, et al. N Engl J Med 2003; 348:808–816; Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004; 348:1206–1217; Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med 2003; 348:800–807.
20
1%
0
6
Yr 1
(n=187)
11%
8 10
Yr 2 (n=146)
27%
19 16
Yr 3 (n=80)
39%
15 9
Yr 4 (n=53)
ETVr = LVDr (M204V & L180M) + T184, S202 和/或 M250 置换 ETVr + 病毒学突破 (从最低点上升≥1 log)
耐药分析在ITT人群中进行，没 有第1年和第2年在治疗中具体 NA 患者数.另外第二年没有公布基 因耐药的比例,
*是因耐药导致的病毒学反弹%
ETV四年统计病例数从663到120的释疑
1.获得持久应答而停药； 2.原发治疗失败； 3.耐药病例； 4.“脱落”病例; 5.日本Omata的研究结果。
病毒对核苷类似物耐药后处理上的困难
Add on？On what and how？ Switch to？To what？
初始使用ETV后基因型耐药率和 病毒学突破
100
核苷初治患者
80
Percent
60
40
20
<1%
<1%
<1%
<1%
0
Yr 1
Yr 2
Yr 3
Yr 4
(n=663)
(n=278)
(n=149)
(n=120)
ETVr = LVDr (M204V & L180M) + T184, S202 和/或 M250 置换
80 78 74 71 72
60
40 38
20
HBeAg(-)
70 67 61 64
*
48
Entecavir 48 wk Telbivudine 52 wk Lamivudine 48 wk Adefovir 48 wk Peg IFN 48 wk
0
ALT<1 x ULN
Histologic improvement
LVD 恩替卡韦
180
204
then ETV 184 or 202 or 250
?
至今未发现耐药
US Prescribing Information for Epivir-HBV® (2004), Hepsera® (Aug 2006), Baraclude® (July 2006) Colonno R, et al. Hepatology 2006;44(Suppl. 1):Abstract 110
• 选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者
• 治疗6个月最高达50%的患者原发性无应答
• 选择最有效、耐药发生率最低的恩替卡韦治疗核苷初治3年
• < 1%的患者因耐药发生病毒学反弹 • >90%达到HBV DNA <300拷贝/mL
7 6
5
4
Significant difference between
ETV and ADV as early as Day 10.
3
0
20
40
60
用药天数
Leung N, et al. Hepatology 2006; 44(Suppl 1):554A (Abstract 982).
10
ADV
9
ETV
1年 2年 3年 4年 5年
拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率, 替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率
核苷类药物累计基因耐药分析比较
研究
拉 TT
例数
米 Chang 夫
耐药
定 Anna 例数
Lok回顾 性研究
耐药
阿 Stephan
德 福
os J. Hadziya nnis
韦
例数 耐药
恩 Colonn 例数
ETVr + 病毒学突破 (从最低点上升≥1 log)
由于ETVr发生病毒学突破的累计发生率*
Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981
耐LVD者换用ETV的结果
100
拉米夫定失效患者
80
百分比
60
40
合理选择核苷（酸）类似物 降低抗乙肝病毒治疗失败风险
第二军医大学长征医院 缪晓辉 2007.6
美国消化协会最新乙肝治疗规范：
首要治疗目标和最终治疗目标
首要治疗目标
长期治疗
最终的治疗目标
持续的
组织学改善
HBV DNA抑制 和ALT正常化
防止肝病进展 为肝硬化、肝衰竭
或肝癌
减少死亡 或进行肝移植
治疗目标
72 65 62 53
*
38
21 22 18
24
12
Histologic improvement
HBeAg seroconversion
Entecavir 48 wk Telbivudine 52 wk Lamivudine 48 wk Adefovir 48 wk Peg IFN 48 wk
* Biopsy taken at 72 weeks.
乙肝抗病毒治疗失败的主要原因
• 患者的因素 • 性别、年龄、病程、病情 • 感染途径：垂直传播 • 合并其他肝病 • 合并其他疾病 • 不良生活习惯 • 依从性不良
乙肝抗病毒治疗失败的主要原因
• 病毒的因素 • 不同病毒基因型对药物的反应不同 • 病毒高载量 • “天然”耐药株：天然变异？变异 株 感染 • 病毒基因组或基因片断整合至宿主 染色体
抗病毒治疗后病毒耐药对比
核苷类药物初治患者耐药发生率比较
基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹
80 71
70
65
60
55
50
46
40 30 23 20 10
0 拉米夫定
29
18 11 03
<1 <1<1< 1
阿德福韦(eAg-)
恩替卡韦
21.6 4.4
8.6 2.7
替* 比夫定(eAg+) 替比夫定(eAg-)
如何提高患者的依从性
•药物的耐受性和给药方便是提高患者依从 性的关键，特别是需要长期治疗的患者 •教育患者充分认识依从性不良的危害 •医生和患者充分交流和沟通，还病人的知 情权
总结
药物选择不同,临床结局可能不同
• 选择拉米夫定起始治疗核苷初治患者
• 70%的患者5年内发生基因型耐药，且拉米夫定耐药后对其他抗病毒 药物应答率下降
8
7
6
5
4
3
80
抗病毒药物在初治患者抑制病毒复制
* Collation of currently available data – not from head-to-head studies
HBeAg(+)
80
HBeAg(-)
100
% Patients
67
60
60
40
36
20
25 21
80 90 88
替o 卡
耐药
韦
替
例数
比 夫
耐药
定
Year 1
58 17% 998 16% 183 0
Year 2
? 40% 796 36% 134 3%
Year 3
51 57% 688 56% 118 11%
Year 4 45 67%
592 75%
60-70 18%
其它
该研究被2007AASLD指南引用, 耐药计算是ITT人群,第二年的样 本数原文未提供
核苷类似物治疗失败的原因中需要重 视的有以下三点： 1.原发（初始）治疗失败； 2.发生耐药突变； 3.初始治疗方案（用药选择）欠妥。
“良好的开端是成功的一 半，”治病如此，抗乙肝病毒 治疗亦如此。
普遍认为，如何处理核苷 类似物治疗后出现的病毒耐药 是一种艺术，那么最初的合理 选药是艺术的序曲。
Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007; 45(2):507–539.
抗病毒药物在初治患者的其他疗效
Proportion of patients (%)
* Collation of currently available data – not from head-to-head studies
抗病毒药物在初治患者的其他疗效
Proportion of patients (%)
* Collation of currently available data – not from head-to-head studies
80
77
60 68
60
48 40
39
20
0 ALT<1 x ULN
HBeAg(+)
d)
提高生存 率
改善生活 质量
为什么不能达到理想的治疗目标？ 为什么会治疗失败？
乙肝抗病毒治疗失败的主要原因
• 药物的选择不当 • 核苷类似物
• 抗病毒作用弱 • 降低病毒载量速度慢 • 易选择出耐药变异株
• 干扰素
• 不同亚型 • 不同剂型 • 不同制剂
乙肝抗病毒治疗失败的主要原因
• 药物治疗方案不合理 • 剂量不足 • 疗程不足 • 给药途径 • 随意更改
该研究为对多个研究的回顾性 分析,耐药的发生率为K-M分析 预计耐药的发生率
仅对HBeAg-患者的分析，也是 用累计发生率公式计算的。
663 <1%
680 5.311.3
278 <1%
149 <1%
680?
8.6- NA 21.6*
120 1.2%
第一/二年达到完全应答的患者 停止治疗,进入到下一年的耐药 分析的是仅病毒学应答和无应 答的患者
预防肝硬化
a) 预防肝衰 竭
b) 预防肝癌
c)
Keeffe EB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the
United States: An Update, 16 July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936–962
由于ETVr发生病毒学突破的累计发生率*
*Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981
选择高耐药基因屏障的药物
LVD
204 ,or204+180
ADV
236 +/or 181
野生型
LVD-耐药株 ADV-耐药株 ETV-耐药株
* Biopsy taken at 72 weeks.
Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007; 45(2):507–539.
快速强效抑制病毒可以减少耐药发生
1年耐药(%)
GLOBE研究
50
HBeAg(+)
45
HBeAg(–)
40
39%
替比夫定
拉米夫定
35
30
25
25% 20%
20
15
13%
13%
10%
10
7%
7%
5%
6%
7%
5 1% 2% 0%
0% 1%
0
<LOQ LOQ–3 log 3–4 log >4 log
<LOQ LOQ–3 log 3–4 log
>4 log
24周HBV DNA
பைடு நூலகம்
Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A–233A (Abstract 92)