皮质类固醇激素治疗脓毒症的进展与争议

２ 危重病相关性皮质醇不足 下丘脑 －垂体 －肾上腺轴 （Ｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ ａｄｒｅｎａｌａｘｉｓ，ＨＰＡ）是机体体液调节系统和应激反应系统，在 脓毒症患者中起着至关重要的作用，ＨＰＡ轴持续活化产生皮 质类固醇激 素 是 应 激 反 应 （ｓｔｒｅｓｓｒｅｓｐｏｎｓｅ）的 基 本 要 素，使 机 体能适应有害刺激，维持内环境和各系统器官功能［１３］。危重 病患者肾上腺已经处于“高负荷运转状态”，皮质醇的增加相 对于其应激所需水平仍不足，出现相对肾上腺皮质功能不全 （ｒｅｌａｔｉｖｅａｄｒｅｎａｌｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＲＡＩ）。２００８年美国重症医学会 （ＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳＣＣＭ）提 出 危 重 病 相 关 性 皮质醇不足（ｃｒｉｔｉｃａｌｉｌｌｎｅｓｓ－ｒｅｌａｔｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ， ＣＲＣＩ）［１４］，更为准确地描述危重病的 ＨＰＡ轴损伤状态，其包 含了 ＨＰＡ轴调节异常，皮质醇代谢改变，组织糖皮质激素抵 抗［１５］。
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吉林医学 ２０１９年 ３月第 ４０卷第 ３期
·综 述·
皮质类固醇激素治疗脓毒症的进浦东医院 ／复旦大学附属浦东医院重症医学科，上海 ２０１３９９）
［关键词］ 皮质类固醇；激素；脓毒症 皮质类固醇激素（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ，以下简称激素）治疗脓毒 症至今已经有 ６０余年，一直争论不休［１］，进入 ２１世纪 ００年 代有两项大样本的临床研究显示氢化可的松能逆转休克，但 是能否改善脓毒症休克的预后不一致［２－３］。２０１２年一项多中 心调查，包括 ５４２位重症监护从业者，结果显示 ２８％从业者相 信激素能减少脓毒症休克病死率，２７％认为不能，４５％不能确 定［４］。这提示激素在脓毒症中的使用给临床医务人员带来很 大的困惑。近几年的临床研究和系统综述 ／ｍｅｔａ分析结果仍 不一致，而 ２０１８年《ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ》发表了两项大样本多中心 随机对照试验 ［５－６］，再 次 引 起 学 者 的 广 泛 讨 论 ［７］。 笔 者 就 近 几年激素治疗脓毒症的相关进展综述，为临床提供参考。
４ 大剂量糖皮质激素治疗 大剂量激素的剂量一般指甲强龙 ３０ｍｇ／ｋｇ，地塞米松 ３～ ６ｍｇ／ｋｇ，２０世纪 ８０年代中期的研究显示，大剂量激素并没有 任何益处反而具有潜在危害，目前对不推荐大剂量激素治疗 脓毒症，这一点没有太多争议［１］。
１ 激素治疗脓毒症的简要历史［１］ ５０年代至 ８０年代早期的研究提示大剂量激素可能改善 脓毒症的预后，８０年代中期一些前瞻性的，随机对照试验，没 有证明高剂量激素降低死亡率，甚至在特定的人群中甚至有 害，之后大剂量激素基本被否定，９０年代末至 ００年代初期一 些研究提示小剂量激素（生理剂量）可改善脓毒症患者的血流 动力学状态，并有改善死亡率的趋势。其中以 ２００２年 《ＪＡ ＭＡ》发表的一项多中心随机双盲平行对照试验（样本量 ３００ 例）为代表，影响力较大，随后的 ｍｅｔａ分析提示小剂量激素有 改善脓毒症预后的趋势，这使得支持小剂量激素治疗脓毒症 的趋势上升［２］。然而 ２００８年权威医学期刊《ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ》的 多中心随机双盲对照研究（样本量 ４４９例）示氢化可的松并没 有改 善 感 染 性 休 克 患 者 ２８ｄ病 死 率，而 且 会 增 加 二 重 感 染［３］。２００２年《ＪＡＭＡ》和 ２００８年《ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ》均提示小剂 量激素治疗均能更快扭转休克状态，但是对能否改善预后不 一致，这两项研究意义影响力很大［８－９］，成为之后系统综述 ／ ｍｅｔａ分析的主要文献和制定指南的重要参考。２０１５年发表 ２ 项系统综述 ／ｍｅｔａ分析评价激素治疗脓毒症，Ｖｏｌｂｅｄａ，Ｍ等［１０］ 纳入 ３５项试验脓毒症和脓毒症休克，涉及 ４６８２例患者，得出 的结论是，大 多 数 试 验 的 偏 倚 风 险 很 高，并 且 检 验 效 能 不 足（ｕｎｄｅｒｐｏｗｅｒｅｄ），总体上未检测到高剂量或低剂量激素对脓 毒症的有益作用。而同年 ＡｎｎａｎｅＤ等 发 ［１１］ 表在 Ｃｏｃｈｒａｎｅ的 系统评价纳入 ３３项随机对照试验，４２６８例患者，其中 ２２项 研究偏倚风险较低，并得出结论，小剂量激素降低了 ２８ｄ的死 亡率，增加了休克逆转，并降低了器官损伤评分，不会导致严 重并发症。这两项系统综述 ／ｍｅｔａ分析的结论仍不一致。拯 救脓毒症运动（ｓｕｒｖｉｖｉｎｇｓｅｐｓｉｓｃａｍｐａｉｇｎ，ＳＳＣ）制订的《脓毒症 和脓毒症休克管理国际指南》２０１６版本建议：如果足够液体 复苏和血管活性药物治疗能够恢复血流动力学稳定，建议不 要使用静脉注射氢化可的松治疗脓毒症休克，如果不能维持 血流动力学稳定，建议静脉注射氢化可的松，剂量为 ２００ｍｇ／ｄ （弱推荐，证据质量低）［１２］。
３ ＣＲＣＩ在脓毒症的诊断 ２０１７年 ＳＣＣＭ 推 出 ＣＲＣＩ的 诊 断 和 管 理 指 南［１６］，诊 断 ＣＲＣＩ分单指标和多指标，指南就 ＣＲＣＩ的诊断标准中可靠单 指标未达成一致意见，多数诊断标准为使用促肾上腺皮质激 素（ＡＣＴＨ，ｃｏｓｙｎｔｒｏｐｉｎ）２５０μｇ刺激 ６０ｍｉｎ后，皮质醇的变化 小于 ９μｇ／ｄｌ，或者随机血浆皮质醇 ＜１０μｇ／ｄｌ，但是是否前者 优于后者并无推荐意见，仅是 ＳＣＣＭ经过两轮投票后，８０％的 人员认为 ＡＣＴＨ刺激试验诊断优于随机皮质醇测试。指南建 议高剂量的 ＡＣＴＨ刺激试验（２５０μｇ），不推荐小剂量 ＡＣＴＨ 刺激试验（１－μｇ）和血流动力学对氢化可的松（５０～３００ｍｇ） 的反应来诊断 ＣＲＣＩ。不推荐使用血浆游离皮质醇或唾液皮 质醇代替 血 浆 总 皮 质 醇 用 于 诊 断 ＣＲＣＩ。２０１８年 《Ｎ ＥｎｇｌＪ Ｍｅｄ》发表的 ２项大样本多中心研究没有用 ＡＣＴＨ刺激试验来 诊断 ＣＲＣＩ［５－６］，当前的脓毒症指南也不推荐 ＡＣＴＨ刺激试验 用于临床实践 。 ［１２］