生物反应调节药

生物反应调节药
生物反应调节药(biological response modifiers, BRMs)是一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂，既包括一大类天然产生的生物物质，又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法和手段。

根据BRMs的定义，这些物质包括对机体免疫功能有增强作用、调节作用及能恢复、重建免疫功能的药物，多种细胞因子如淋巴因子、单核因子、肿瘤生长抑制因子和胸腺因子等；免疫活性细胞如细胞毒性T淋巴细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞），细胞因子激活的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL细胞）等；单克隆抗体药物、某些非特异性刺激物质如预防结核的卡介苗、短小棒状杆菌等；还有化学合成类药物如左旋咪唑等。

此外，某些中药、多糖类（如香菇多糖、云芝多糖等）及微量元素也能增强免疫功能，均可作为免疫调节剂。

虽然抗肿瘤BRMs作用机制多种多样，但不外乎两大方面，即通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用或通过激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子来达到对肿瘤杀伤或抑制的目的。

自从基因工程技术在生物医学领域中大规模发展使用后，细胞因子是应用最广泛、疗效最明确的一类BRMs。

近年来临床应用较多的细胞因子主要包括干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白介素-2（IL-2）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF等）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、胸腺肽类等。

细胞因子是一类由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK 细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）所合成、分泌，具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进创伤愈合和参与肿瘤消长等功能的小分子多肽类活性分子。

各类细胞因子在抗肿瘤作用中虽
然机制有所不同，但不是孤立行动的。

它们相互间有一定的关系和影响，形成了细胞因子网络。

细胞因子在抗肿瘤作用中与其他BRMs可能存在协同作用。

干扰素直接抗病毒作用；增强主要组织相溶性抗原(MHC)和肿瘤相关抗原(TAA)的表达；增强自然杀伤细胞(NK)的细胞毒作用；增强抗体依赖性细胞的细胞毒(ADCC)作用；直接的抗细胞增殖作用和抗血管生成作用等。

白介素-2（IL－2）可作用于IL－2受体而发挥作用。

在免疫活性方面能诱导及增强杀伤（NK）细胞的活力；能诱导及增强依赖IL－2而获得对自身肿瘤具有细胞毒样活力的杀伤细胞（淋巴因子活化的杀伤细胞，lymphokine-activated killer cells,简称LAK细胞）；诱导及增强杀伤性T细胞、单核细胞、巨噬细胞的活力；增强B淋巴细胞的增殖及抗体分泌；增加依赖抗体细胞毒杀能力。

胸腺肽可使由骨髓产生的干细胞转变成T细胞，因而有增细胞免疫功能的作用，对体液免疫的影响甚微。

人体生理平衡是通过免疫、内分泌、神经系统形成交叉网络（NIE网络）来共同协调维持的，它们除了各自独具的经典内容外，共同担负着控制机体内基本生命活动的重要作用。

外源性给与人体抗肿瘤BRMs与免疫系统、内分泌系统、神经系统等药物相互作用，在发挥抗肿瘤效应的同时，由于打破了人体本身生理平衡，必然产生一些相应不良反应。

基因重组细胞因子是临床最常用的抗肿瘤BRMs，细胞因子网络与NIE网络的相互联系和影响，是细胞因子不良反应发生的理论基础。

充分理解它们之间的相互影响，对BRMs特别是细胞因子不良反应的预防、治疗、以及制定更加合理的治疗方案，有着非常重要的实际意义。

这些不良反应可能涉及人体的各个系统，与传统细胞毒化疗相比，可能这些不良反应也许相对较轻，但同样可以导致致命的不良反应。

严重不良反应：①过敏性休克或有血压下降、气管痉挛、呼吸困难的中重度过敏反应；②血管渗漏综合征：大剂量应用干扰素和白介素-2时可出现，表现为体液潴留、心律失常、呼吸困难等；③细胞因子释放综合征：严重的细胞因子释放综合征以呼吸困难（常伴支气管痉挛和低氧血症），发热（可能出现高热惊厥），寒战，荨麻疹和血管性水肿为特征。

流感样综合征：为生物制剂特别是细胞因子最常见的不良反应，主要表现为发热、寒战、心动过速、头痛、关节痛、乏力不适等。

其中干扰素和白介素-2发热更多见，常伴畏寒寒战，体温可升至38～39℃，24小时内自然消退。

流感样症状的反应强度与药物的类型、剂量、给药途径及患者年龄有关。

消化系统反应：常见食欲减退、恶心、呕吐、腹泻；部分患者可出现谷丙氨基转移酶与谷草氨基转移酶活性升高。

神经系统反应：疲劳常见，少数患者可出现短暂的感觉异常、嗜睡、失眠、眩晕、注意力不集中、定向障碍，偶见抑郁、焦虑、癫痫发作、昏迷。

血液系统反应：常见的为粒细胞减少及血小板计数减少，少数可伴有轻度贫血，减少剂量或停药后可迅速逆转。

泌尿系统反应：少数患者可出现暂时性尿蛋白排泄增加，偶可出现可逆性的肾功能不全和肾病综合征。

心血管系统反应：少见，可出现心动过速、早搏、低血压或高血压，偶可出现心房颤动，充血性心力衰竭，脑血管意外。

内分泌系统反应：偶见甲状腺功能异常、高血糖、低血钠，偶见高血钾、低血钙。

皮肤反应：局部疼痛、硬结，长期应用少数患者出现脱发，偶见皮疹。

免疫系统反应：部分患者可能产生自身抗体，可能引起自身免疫性疾病。

由于有过敏反应的发生，用药过程中应严密观察，及时发现和处理；生物制剂不良反应可随着应用时间延长可逐渐耐受或消失；为预防或减轻不良反应发生，应注意用量，如反应过重应减量，甚至停止应用，另可采取间断给药。

首次用药出现发热患者，再次给药时可预防予解热镇痛药；大剂量给药时，最好采用心电监护，以防止低血压和心律失常。

胸腺肽类药物如说明书要求皮试，则注射前或停药后再次注射时须作皮试。

该药或同类药物有过敏史的患者禁忌使用，如出现急性过敏反应，应立即停药。

妊娠期妇女、授乳妇女及18岁以下患者慎用，除非适应证特殊说明。

严重肾、肝及骨髓功能不全者，严重心脏病患者忌用，有中枢神经系统疾患者慎用。