血管源性生长因子与白血病

血管源性生长因子与白血病
吕鸿雁;王金铠
【摘要】@@ 血管生成是指新血管从已存在的血管系统发生,在此过程中促血管生成和抗血管生成因子相互作用,从而进行精细的调节.促血管生成因子主要包括血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘生长因子、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性生长因子、肝细胞生长因子及内皮细胞生长因子等,其中VEGF和bFGF是两种最重要的调节因子;抗血管生成因子主要包括内皮他丁(endostatin)、血管生成抑制因子(angiostatin)、干扰素α、干扰素γ及血小板反应素等.
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】2011(026)005
【总页数】6页(P450-455)
【关键词】白血病;血管内皮生长因子类;碱性成纤维细胞生长因子
【作者】吕鸿雁;王金铠
【作者单位】河北医科大学第三医院,血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院,血液科,河北,石家庄,050051
【正文语种】中文
【中图分类】R733.7
血管生成是指新血管从已存在的血管系统发生,在此过程中促血管生成和抗血管生成因子相互作用,从而进行精细的调节。

促血管生成因子主要包括血管内皮生长因
子(VEGF)、胎盘生长因子、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性生长因子、肝细胞生长因子及内皮细胞生长因子等,其中VEGF和bFGF是两种最重要的调节因子;抗血管生成因子主要包括内皮他丁(endostatin)、血管生成抑制因子(angiostatin)、干扰素α、干扰素γ及血小板反应素等。

血管生成除了在排卵、胎盘形成和胚胎血管发生等过程中具有重要作用外,也和实体瘤的生长、扩散、转移密切相关。

近年来的研究表明在恶性血液病中,血管生成也具有重要作用[1]。

现就VEGF、bFGF与白血病的发病、临床特征及预后的关系综述如下。

1 VEGF和bFGF简介
1.1 VEGF VEGF为内皮细胞(VEC)的特异性有丝分裂原,是一种有效的血管形成和血管通透性调控因子。

其基因位于染色体6p21.3[2],全长28 kb,编码VEGF的基因长约14 kb,由8个外显子和7个内含子交替组成[3]。

其编码蛋白相对分子质量为34 000～42 000,有5种同源异构体:VEGF121为可溶性分泌蛋白,不与肝素结合,可自由扩散;VEGF145也是可溶性分泌蛋白,可与角膜VEC产生的细胞外基质相结合;VEGF165具有和肝素结合活性,只有50%以可溶性形式分泌到细胞
外;VEGF189和VEGF206与肝素结合活性很高,在细胞外液中测不到溶解游离的形式[4]。

VEGF受体主要有两种,即fm s酪氨酸激酶(FLT-1)和胎肝激酶1(FLK-1/KDR),都属于3类受体酪氨酸激酶,该家族成员具有同源序列[5]。

目前不仅在血管VEC中发现VEGF受体,也在肿瘤细胞上发现此受体。

VEGF通过与高亲和力受体的结合发挥作用,它在体内是一种VEC特异性的促分裂原和血管生长因子,具有多种生物学功能:可强烈地促进VEC的增殖、分裂和迁移,增加微血管的通透性,使肿瘤血管通透性增高;通过旁分泌方式作用于邻近的VEC[6]。

1.2 bFGF bFGF是1974年Gospodarowiz等从牛脑垂体中提取的一种对3T3成纤维细胞有明显作用的多肽分子。

其基因位于染色体4q26-27[7],经转录翻译后可
产生相对分子质量在18 000～34 000的多种bFGF,以18 000的bFGF为多见,可分泌到细胞外,高分子量的bFGF主要位于细胞核中。

bFGF与肝素具有高亲和力;与其他细胞分泌蛋白不同,bFGF缺少典型的信号肽,不能通过经典的高尔基内质网途径分泌到细胞外。

bFGF有4个受体,分别为bFGF G-Rs(1～4)[1]。

FGF受体是一类具有自身磷酸化活性的跨膜糖蛋白,bFGF与之结合后激活受体胞内段即酪氨酸激酶活性区,进而发挥生物学作用[8]。

bFGF广泛存在于来自中胚层及神经外胚层的细胞及多种肿瘤细胞中,能促进表皮VEC的再生及血管VEC分裂,刺激血管VEC向肿瘤组织趋化运动并形成管状结构,还提高组织中血纤维蛋白溶解酶原激活因子及诱导VEC产生的其他蛋白酶的水平,是血管生成较为直接的诱导物。

因此,FGFs在血管生成、创伤愈合、组织修复、胚胎发育和分化、神经细胞的生长和退化等生理过程中扮演重要角色。

此外,bFGF还抑制活化的自然杀伤细胞对肿瘤血管VEC的黏附,这表明bFGF可为肿瘤血管提供保护[9]。

2 VEGF、bFGF与白血病
2.1 VEGF、bFGF与白血病发病的关系正常造血细胞(HSC)或白血病均能分泌VEGF,但VEGF在HSC不表达或极低表达。

与正常HSC相反,VEGF能刺激HEL 细胞株、慢性髓系白血病(CM L)和急性髓系白血病(AM L)患者粒-巨噬系祖细胞(CFU-GM)集落形成;可见,虽然VEGF对正常HSC的影响很小,却能促进恶性HSC 进行一定程度的增殖。

此外,VEGF还通过刺激血管VEC的生长为造血系统恶性肿瘤提供充足血液供给,从而在白血病发病中起重要作用[10]。

Bellamy等[11]研究了12个人类造血系统肿瘤细胞株,结果显示bFGF在50%的细胞株中表达,VEGF在所有的细胞株中表达,其相关蛋白被分泌到细胞外环境,同时还发现有五种细胞株表达VEGF的FLT-1受体,提示自分泌途径的存在。

阮国瑞等[12]发现通过转染反义VEGF121 cDNA可以降低K 562细胞VEGF的表达,而转染正义VEGF121 cDNA
可使VEGF的表达提高3倍,其原因为反义VEGF121 cDNA的转染可抑制K 562
细胞的增殖及集落形成,促进细胞凋亡,正义VEGF121 cDNA的转染结果与其相反。

由此可见,VEGF可以自分泌的方式在一定程度上赋予白血病细胞恶性增殖及抗细胞调亡的能力,此外,作为肿瘤血管新生的关键因子之一,VEGF可能通过刺激血管内皮
的生长,支持造血系统肿瘤的生长。

Dias等[13]研究表明人脐带血管VEC能释放VEGF-C到培养上清液中,并且用IL-1和bFGF处理后产量增加;VEGF-C能诱导FLT-4+白血病细胞的增殖,增加其生存时间,更重要的是VEGF-C能保护
FLT/KDR+白血病细胞免受化学药物(如阿糖胞苷和柔红霉素等)诱导的调亡的影响,这提示VEGF-C及其受体FLT-4+为新血管形成的旁分泌途径,导致急性白血病的进展及起到保护白血病细胞免受化学药物影响的作用。

de Jonge等[14]用微点阵分
析法研究了525例成人及100例儿童AM L患者VEGFC m RNA的表达,发现成
人患者高VEGFC表达与低缓解率、短的总体生存(OS)及无事件生存(EFS)显著相关,而儿童患者高VEGFC表达降低OS。

Padró等[15]发现AM L与骨髓中VEGF
及其受体VREGFR2(KDR)的表达密切相关,提示VEGF和VREGFR2而非VREGF-
R1与骨髓的血管生成有关。

应用诱导化疗使AM L患者达到完全缓解后VREGF-
R2明显下降,有力支持了VEGF和VREGF-R2在AM L具有重要作用的假说,该研
究同时表明以VREGF-R2为靶点可能是AM L治疗的一个新方法。

以AM L细胞
株(THP-1,MOLM-13,and M V 4-11)和7例AM L患者细胞样本研究对
象,Barbarroja等[16]发现AEE788对有FLT3磷酸化的的AM L细胞株和细胞集
落具有抗增殖和促凋亡作用,其机制是抑制VEGF/VEGF受体的激活,封闭了二者之
间的信号传导。

因此,AEE788极有希望成为新的作用于FLT3的AM L的靶向治疗药物。

Chen等[17]发现体外培养的B慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)细胞持续产生VEGF,并在12-肉豆蔻酸13-乙酸佛波醇(PMA)的刺激后产量增加,在缺氧条件下分泌率增
加7倍。

他们证实B-CLL细胞主要表达VEGF121和VEGF165两种同源异构体,
分别编码28-和42-KD的分泌型VEGF。

体外实验表明CLL细胞产生的上清液刺
激人类脐带血管VEC增殖并可被特异性单克隆抗体阻断,说明上清液中的VEGF是主要的促有丝分裂因子。

Hayashibara等[18]发现3种成人T-细胞白血病(ATL)细胞株(KK 1,SO4,ST1)高表达VEGFmRNA和VEGF蛋白,表明ATL细胞具有分泌VEGF的潜能,深入研究发现VEGF仅和表达FLT-1的ATL细胞结合,而KDR仅在
少数ATL患者标本中检测到,以上结果说明FLT-1可能是ATL细胞的主要VEGF受体,VEGF可借助FLT-1通过自分泌途径上调ATL细胞的生物学活性,有利于细胞浸润多种器官。

Fied ler等[19]报道24例AM L患者血清中VEGF含量明显高于正常,70%原发和60%复发的AM L中可检测到VEGF特异转录产物。

作者还用敏感的巢式PCR检
测到20例原发的AM L患者中有10例表达FLT1,22例AM L患者中有4例表达KDR,复发的5例AM L中有3例表达FLT1,复发的4例AM L中有1例表达KDR;该研究还表明白血病细胞的VEGF受体是有功能的。

Bellamy等[20]也发现AM L 细胞内VEGF及其受体FLT、KDR联合表达,提示白血病细胞可能存在自分泌作用。

另外,VEGF能阻止离子射线照射后正常造HSC及CMK86细胞的凋亡,在培养液中VEGF浓度和H UVEC分泌的粒-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)之间存在剂量-反应曲线,提示AM L细胞和骨髓血管VEC间也存在旁分泌机制。

阮国瑞等[21]发现
K 562培养上清液能促进骨髓VEC的生长,来自转染正义VEGFcDNA的K 562细胞的培养上清液中VEGF的含量较高,对骨髓VEC增殖的刺激作用较强,说明VEGF 能发挥旁分泌的作用。

李丽等[22]报道CM L患者骨髓细胞VEGF的表达量是正常对照的4.3倍,K 562系也有VEGF高表达,提示血管形成异常可能与CM L发病密
切相关。

为研究bFGF调节凋亡延迟的潜在机制,König等[23]用两种EB病毒突变的B前体
淋巴细胞株(JVM-2,JVM-13)、一种突变的B-CLL细胞株(WSU-CLL)作为CLL的疾病模型,用氟达拉滨(Flu)单独或联合bFGF处理后观察细胞活性变化,结果表明添加bFGF可以延长细胞的存活期。

随后的凋亡分析证实bFGF对Flu处理的细胞起保护作用。

Gruber等[24]在毛细胞性白血病(HCL)患者的血清和骨髓中检测到高水平的、具有生物学活性bFGF,作者还发现该因子由HCL细胞产生和分泌。

用美洲商陆有丝分裂原(PWM)或14酰佛波醇乙酸酯(TPA)+钙离子载体A 23187(Ca-Ip)刺激后,HCL细胞bFGF m RNA的表达增加;bFGF能诱导成纤维细胞的增殖反应,用抗-bFGF抗体中和后此反应消失;重组bFGF能保护正常对照及HCL外周血单核细胞免受2-氯脱氧腺苷的细胞毒性影响,作者认为bFGF的过度表达和分泌可能导致白血病细胞对治疗的抵抗和疾病进展。

2.2 VEGF、bFGF与白血病临床特征
Hayashibara等[25]证实晚期ATL患者血浆中VEGF显著升高,而高水平的VEGF 与A TL的皮肤损害有密切联系,VEGF水平随着患者淋巴结外器官受累程度(常见的皮肤损害)的加重而升高,VEGF能抑制朗格罕细胞的功能,后者在皮肤抗肿瘤免疫反应的产生中起至关重要的作用。

Bairey等[26]研究发现血清bFGF水平和bcl-2正相关,而细胞的VEGF水平和bcl-2水平负相关,此现象可解释为何低水平VEGF患者存活期较短。

他们还发现细胞内bFGF和血清bFGF水平呈正相关,表明血清bFGF至少部分的来自于CLL细胞。

Aguayo等[27]发现在219例白血病和MDS标本中,bFGF的血浆水平以CLL 最高,VEGF也显著升高,在ALL中bFGF的血浆水平显著升高,但是VEGF不升高,因此作者认为在不同类型的白血病中血管生长因子的作用不同。

Menzel等[28]发现在中危或高危B-CLL患者淋巴细胞内bFGF水平增高。

他们随后证实淋巴细胞是bFGF的细胞来源;作者还发现高表达bFGF的CLL细胞对Flu
更具抗性,另外在Flu处理的CLL细胞中加入bFGF可延迟细胞凋亡和延长生存期,以上表明bFGF可增强B-CLL细胞的耐药性。

Kay等[29]发现所有的CLL-B细胞均分泌bFGF,仅17/24患者检测到VEGF,低危和高危B-CLL患者VEGF、bFGF表达的均数分别为:(2.4±0.7)pg/m l vs(6.6±3.2)pg/m l和(72.1±25.6)pg/m l
vs(337.9±254.5)pg/m l,说明这两种因子与B-CLL的疾病分期有关;他们同时发现B-CLL患者尿中VEGF、bFGF水平增高,说明在体内可以持续产生上述两个因子。

Bairey等[26]证实B-CLL患者血清bFGF和细胞内bFGF成正相关,而血清VEGF 和细胞内VEGF无相关性。

他们还发现血清bFGF水平与白细胞对数成负相关,与随访时间成正相关,与患者的年龄、临床分期、血红蛋白(H b)水平及β2微球蛋白水平无相关性。

阮国瑞等[30]分别从m RNA和蛋白水平研究了成人CM L患者骨髓细胞VEGF的表达。

结果说明,多数CM L细胞、多种白血病细胞系及正常人骨髓细胞表达VEGF,但CM L患者VEGFm RNA检测阳性率高于骨髓移植(BM T)后患者及正常人。

未治CM L患者血浆VEGF浓度比CM L BM T后患者血浆VEGF 浓度高9倍,比正常人骨髓分泌的VEGF浓度高2.5倍。

上述结果说明VEGF在CM L患者中确实存在过量表达。

徐丹等[31]则发现,与正常人相比AM L患者VEGF表达明显增高,但VEGF的表达与FAB分型并无关联。

Hussong等[32]发现VEGFm RNA在两种人类白细胞细胞株(HL-60,U937)和4例未治疗的AM L患者的白血病细胞中表达,在不同的患者其表达水平不同,而bFGF仅表达在HL-60细胞和4例AM L细胞。

他们还用免疫组化法研究显示H L-60、U 937和AM L样本均表达VEGF蛋白。

2.3 VEGF、bFGF与白血病的预后 M olica等[33]用酶联免疫吸附法检测了68例B-CLL患者血清的VEGF水平,结果发现在17.6%的患者中VEGF异常增高,其中高于中位数(194.8 pg/m l)或高于75%(288.5 ng/L)的病例几乎全是晚期患者,作者认为血清VEGF水平的升高可以预示早期CLL疾病的进展。

他们还发现血清VEGF
浓度与H b水平、血清IL-6浓度无关,提示在B-CLL中VEGF水平增高并非由缺氧引起,这一点与实体瘤不同。

Aguayo等[34]用放射免疫法(RIA)及蛋白免疫(Western)印记法检测了99例未治疗的、白细胞及原始细胞数较高的AM L患者细胞内VEGF水平,发现VEGF水平较高的患者,缓解率低,OS和LFS均较短;VEGF 与年龄、细胞遗传学及发病前有无血液病等预后因素无关;多因素分析后仍然显示VEGF是高白血病细胞的AM L的一个独立预后指标。

难治型AM L患者的骨髓培养上清液及血浆中的VEGF浓度显著高于非难治型患者,提示VEGF的表达与疾病的与后密切相关,且血浆中VEGF水平可以预示AM L病情严重程度及病情进展[31]。

Verstovsek等[35]发现细胞内高水平的VEGF蛋白在AM L和MDS均预示着生存时间缩短,骨髓VEGFR-1水平与VEGF水平无关,对患者生存期无影响,而骨髓VEGFR-2水平在AM L和MDS均和细胞内VEGF水平有关,所以在以上疾病中,VEGFR-2比VEGFR-1具有更重要的影响。

Mourah等[36]用逆转录PCR测定67例初诊AM L患者外周血单个核细胞的VEGF亚型,包括VEGF121,-145,-165,-189和-206和它们的受体VEGFR-1和VEGFR-2,在63%AM L样本中发现VEGF 转录物,单因素分析发现高水平的VEGF121及VEGF165转录物的患者预后差,多因素分析表明只有VEGF121表达是OS及EFS的独立预后因素。

然而,与以上的结论不同,Teng等[37]分析了18例新诊断的AM L患者骨髓中的血管形成与血清乳酸脱氢酶(LDH)及血清VEGF、bFGF的关系,发现只有血清LDH水平是AM L患者骨髓血管形成的独立预后因素。

Aguayo等[38]研究了225例CLL 患者,用Western印迹法证明CLL细胞内VEGF过度表达,主要是43 000的VEGF,而正常对照的外周血中未检测到VEGF蛋白。

在高β2MG组中VEGF水平和生存期无相关性,但在低β2MG组中低水平VEGF的患者预后较差,此项研究还发
现,VEGF表达和患者生存时间成负相关,尤其对于疾病早期的患者。

综上所述,VEGF和bFGF是两种重要的血管源性生长因子,在白血病的发病机制中
扮演重要作用,影响着白血病的临床特征及预后。

通过对以上两种因子的深入研究,有可能为白血病的诊断、预后判断及治疗提供新的思路及方法。

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