MHC主要组织相容性复合体免疫学
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免疫学11主要组织相容性复合体
主要组织相容性复合体
20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮 肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的 多个基因决定。
各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合 体（major histocompatibility complex, MHC)，人的MHC统称为HLA。
MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。
1. 抗原肽的锚定残基(anchor residue) 在抗原肽-MHC复合物中, 抗
原肽的两个或两个以上专司与 MHC分子结合的氨基酸残基, 称 为锚定残基; MHC分子抗原结合 糟中与抗原肽锚定残基相对应的 氨基酸残基称为锚定位 2. MHC的包容性(flexibility)
特定MHC分子可提呈或识别 带有特定共同基序的一群抗原肽
二、人类MHC－HLA复合体
定位于第6号染色体短臂（6p21,3）
（一）HLA复合体的结构 1. 经典的HLA基因 HLA Ⅰ类基因：A、B、C——HLA Ⅰ类分子 HLAⅡ类基因：DP、DQ、DR——HLA Ⅱ类分子 2. 免疫功能相关基因 (1) 血清补体成分编码基因：编码C2、C4A、C4B、 Bf，位于 HLA Ⅲ类基因 (2) 抗原加工提呈相关基因 ： 位于HLA Ⅱ类基因区域 (3) 非经典Ⅰ类基因： 位于经典HLA I类基因 (4) 炎症相关基因： 位于HLA Ⅲ类基因区内
抗原肽(8~10aa)
锚定残基 锚定位
抗原肽(13~17aa)
锚定残基
锚定位
H-2Kd
共同基序 xY*xxxxxV/I*
H-2Kb
xxxxY/F*xxL*
Y:酪氨酸 I:异亮氨酸 V:缬氨酸 L:亮氨酸 F:苯丙氨酸 F: 苯丙氨酸
以上表明:与同一MHC分子结合的不同抗原 肽,其锚定残基往往相同或相似(均显示一个特征 性的共同基序)
20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮 肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的 多个基因决定。
各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合 体（major histocompatibility complex, MHC)，人的MHC统称为HLA。
MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。
1. 抗原肽的锚定残基(anchor residue) 在抗原肽-MHC复合物中, 抗
原肽的两个或两个以上专司与 MHC分子结合的氨基酸残基, 称 为锚定残基; MHC分子抗原结合 糟中与抗原肽锚定残基相对应的 氨基酸残基称为锚定位 2. MHC的包容性(flexibility)
特定MHC分子可提呈或识别 带有特定共同基序的一群抗原肽
二、人类MHC－HLA复合体
定位于第6号染色体短臂（6p21,3）
（一）HLA复合体的结构 1. 经典的HLA基因 HLA Ⅰ类基因：A、B、C——HLA Ⅰ类分子 HLAⅡ类基因：DP、DQ、DR——HLA Ⅱ类分子 2. 免疫功能相关基因 (1) 血清补体成分编码基因：编码C2、C4A、C4B、 Bf，位于 HLA Ⅲ类基因 (2) 抗原加工提呈相关基因 ： 位于HLA Ⅱ类基因区域 (3) 非经典Ⅰ类基因： 位于经典HLA I类基因 (4) 炎症相关基因： 位于HLA Ⅲ类基因区内
抗原肽(8~10aa)
锚定残基 锚定位
抗原肽(13~17aa)
锚定残基
锚定位
H-2Kd
共同基序 xY*xxxxxV/I*
H-2Kb
xxxxY/F*xxL*
Y:酪氨酸 I:异亮氨酸 V:缬氨酸 L:亮氨酸 F:苯丙氨酸 F: 苯丙氨酸
以上表明:与同一MHC分子结合的不同抗原 肽,其锚定残基往往相同或相似(均显示一个特征 性的共同基序)
主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子 医学免疫学课件
小鼠非经典I类基因 和Ⅱ类基因：炎症应答和免疫调节
非经典的MHCⅠ类基因包括Q、T、M,其功能不清楚
非经典的MHCⅡ类基因: O,M,低分子量蛋白（LMP);抗原加工相关转运体
（TAP） LMP
MHC结构及其多基因性
人经典I类基因 和Ⅱ类基因： 经典HLAⅠ基因：HLA-A, HLA-B, HLA-C 经典HLAⅡ基因: DR, DQ,DP三个亚区，每个亚区包含多个基因 人非经典I类基因 和Ⅱ类基因： 非经典HLAⅠ基因： HLA-E, F, G, H, K 和L位点和MIC基因等 非经典HLAⅡ基因: DO, DN,DM, LMP, TAP基因
第二节 MHC的多态性
一、多态性的基本概念
多态性 (polymorphism)指一个基因 座位上存在多个等位基因(allele)。对某 一个基因座位，一个个体最多只能有两 个等位基因，分别出现在来自父母方的 同源染色体上。因而MHC多态性是一个 群体概念，指群体中不同个体在等位基 因拥有状态上存在差别。
MHC Ⅲ类基因
HLAⅢ 主要编码补体成分，肿瘤坏死因子（TNF），热休克蛋白70（HSP70) 和21羟化酶基因（CYP21A和CYP21B)
炎症相关基因
在HLA Ⅲ类基因区靠I类基因一侧，新近检出多个免疫 功能基因座位，多数涉及炎症反应，分属以下4个家族： 1. 肿瘤坏死因子基因家族 2. 转录调节基因或类转录因子基因家族 3. MHC I类相关基因(MIC)家族 : 启动NK细胞的杀伤 4. 补体成分基因 5，热休克蛋白基因家族 如HSP70基因
MHC(HLA)分型检测技术
一， 血清型分型
二，分子分型：
1，限制性片段长度多态性检测法（PCR-RFLP） 2，正/反向序列特异的寡核苷酸探针杂交法（PCR-SSO） 3，序列特异性引物扩增法（PCR-SSP） 4， PCR扩增产物直接测序法（PCR-SBT)
非经典的MHCⅠ类基因包括Q、T、M,其功能不清楚
非经典的MHCⅡ类基因: O,M,低分子量蛋白（LMP);抗原加工相关转运体
（TAP） LMP
MHC结构及其多基因性
人经典I类基因 和Ⅱ类基因： 经典HLAⅠ基因：HLA-A, HLA-B, HLA-C 经典HLAⅡ基因: DR, DQ,DP三个亚区，每个亚区包含多个基因 人非经典I类基因 和Ⅱ类基因： 非经典HLAⅠ基因： HLA-E, F, G, H, K 和L位点和MIC基因等 非经典HLAⅡ基因: DO, DN,DM, LMP, TAP基因
第二节 MHC的多态性
一、多态性的基本概念
多态性 (polymorphism)指一个基因 座位上存在多个等位基因(allele)。对某 一个基因座位，一个个体最多只能有两 个等位基因，分别出现在来自父母方的 同源染色体上。因而MHC多态性是一个 群体概念，指群体中不同个体在等位基 因拥有状态上存在差别。
MHC Ⅲ类基因
HLAⅢ 主要编码补体成分，肿瘤坏死因子（TNF），热休克蛋白70（HSP70) 和21羟化酶基因（CYP21A和CYP21B)
炎症相关基因
在HLA Ⅲ类基因区靠I类基因一侧，新近检出多个免疫 功能基因座位，多数涉及炎症反应，分属以下4个家族： 1. 肿瘤坏死因子基因家族 2. 转录调节基因或类转录因子基因家族 3. MHC I类相关基因(MIC)家族 : 启动NK细胞的杀伤 4. 补体成分基因 5，热休克蛋白基因家族 如HSP70基因
MHC(HLA)分型检测技术
一， 血清型分型
二，分子分型：
1，限制性片段长度多态性检测法（PCR-RFLP） 2，正/反向序列特异的寡核苷酸探针杂交法（PCR-SSO） 3，序列特异性引物扩增法（PCR-SSP） 4， PCR扩增产物直接测序法（PCR-SBT)
(完整版)医学免疫学(第八版)MHC
*非经典I类基因: HLA-E、-G、-F 2．HLA-II类基因
*经典II类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 参与递呈外源性抗原
*非经典II类基因: LMP、TAP、tapasin、 HLA-DM、HLA-DO， 参与抗原的加工和转运
3. HLA-Ⅲ类基因 * 包括编码补体C4、Bf、C2的基因 * 编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因
(二) HLA抗原表达异常与疾病 * 多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如； * 自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。
强直性脊柱炎
ankylosing spondylitis (B27),
(三) HLA与同种器官移植 * 供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。
(四) HLA与法医 * HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。
和beta-2 microglobulin (beta-chain) ( ** 15# )组 合. 共同表达在细胞表面(几乎所有有核细胞)
a2 a1 a3 b2m
Class II
Region II of HLA genes
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
DR
B2 A2 B1A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
HSC
T祖细 胞
进入 胸腺
双阴性T细 胞
DN(double negative cell)
CD4+CD 8+TCR+
CD3+
CD8 双阳性T细胞 DP(double
TCR positive cell)
CD4
获得功能性TCR 的表达
阳性选择： 双阳性T细胞TCR与胸腺皮质内上皮细胞
*经典II类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 参与递呈外源性抗原
*非经典II类基因: LMP、TAP、tapasin、 HLA-DM、HLA-DO， 参与抗原的加工和转运
3. HLA-Ⅲ类基因 * 包括编码补体C4、Bf、C2的基因 * 编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因
(二) HLA抗原表达异常与疾病 * 多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如； * 自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。
强直性脊柱炎
ankylosing spondylitis (B27),
(三) HLA与同种器官移植 * 供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。
(四) HLA与法医 * HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。
和beta-2 microglobulin (beta-chain) ( ** 15# )组 合. 共同表达在细胞表面(几乎所有有核细胞)
a2 a1 a3 b2m
Class II
Region II of HLA genes
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
DR
B2 A2 B1A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
HSC
T祖细 胞
进入 胸腺
双阴性T细 胞
DN(double negative cell)
CD4+CD 8+TCR+
CD3+
CD8 双阳性T细胞 DP(double
TCR positive cell)
CD4
获得功能性TCR 的表达
阳性选择： 双阳性T细胞TCR与胸腺皮质内上皮细胞
免疫学 主要组织相容性复合物
Model of CD4, T-cell Receptor, Class II and Peptide Interaction
ⅲ MHC分子与抗原肽的相互作用
➢ 肽与MHC分子结合槽的结合是非共价结 合，结合和解离的速度均很慢，所以一 旦两者结合后，能保证与T细胞的作用。 不同的肽可与同一MHC结合而形成不同 的 表 位 ， 再 与 不 同 的 T 细 胞 TCR 结 合 。 由于二类MHC分子在结构上的差异，所 以与之相结合的肽也各有自己的特点。
➢ 组织相容性(histocompatibility)是指个 体之间进行组织器官移植时，受体和供体
双方相互接受的程度(相容或排斥)。
➢ 排斥反应本质上是一种免疫反应(移植应 答)，它是由组织表面的同种异型抗原诱 导的。这种代表个体特异性的同种抗原称
为 组 织 相 容 性 抗 原 (histocompatibility antigen) 或 移 植 抗 原 (transplantation antigen)。
➢ 由非MHC基因编码。
➢ 由于分子量较小，在血清电泳中位置处 于2区域，所以又称为2微球蛋白(2microglobulin, 2m)。
3.MHC-I类抗原的四个功能区
肽结合区、Ig样区、跨膜区和胞质区。
1)肽结合区
➢ 位于胞外N端，由1、2共同组成 一个25Å (长) × 10Å (宽) ×11Å (高)的抗原肽结合槽，能结合10个 左右的氨基酸残基肽。
➢ HLA是人类中多态性最丰富的基因系统， 由于HLA的高度多态性，所以个体之间 存在HLA的差异。根据目前已知的各座 位上等位基因总数(约1038个)来估算单 倍型可以在群体中表达高于3.8107个， 个体表现型和基因型则更多(1012)，远 远超过全世界总人口数，因此，人群中
主要组织相容性复合体MHC及其编码分子医学免疫学课件
MHC Ⅰ分子结合多肽的分型
｛一，平直〔flat) 或者无特征型〔featureless) 二，过度膨出型〔buldged〕 三，特征型〔featured〕
｛ 一，自限型 二，非自限型
xxY/V/I/FxxV/I/L/ExT/V/L/S/NxxD/Ex
抗原肽和MHC分子相互 作用的特点
“受体〞 配体
免疫无关基因：如位于 Ⅲ 类基因区、参与类固醇合成的21羟化酶 基因(CYP21)，以及一批无产物表达的假基因。 这些集中反映了HLA基因复合体构成上的多基因特性。
MHC (HLA)的遗传特点
一，单倍型遗传〔genetic haplotype):指一条染色体上HLA各位点基因紧密连锁 组成基因单位。
第二节 MHC的多态性
一、多态性的根本概念
多态性(polymorphism)指一个基因座 位上存在多个等位基因(allele)。对某一个 基因座位，一个个体最多只能有两个等 位基因，分别出现在来自父母方的同源 染色体上。因而MHC多态性是一个群体 概念，指群体中不同个体在等位基因拥 有状态上存在差异。
内容
一， MHC定义 二，MHC结构及特性 三，MHC〔HLA)分子结构 四，MHC (HLA)生物学意义
MHC基因的发现主要得益于近交系小鼠〔inbred mice 〕及同类系小鼠〔congenic mice〕的出现，以及藉不 同近交系小鼠进行皮肤移植和肿瘤移植的排斥实验。
1980
Jean Dausset France
抗原肽和MHC分子相互作 用的分子根底
分析从HLA分子抗原结合槽中洗脱下来的 各种天然抗原肽的一级结构，发现这些抗原肽往 往带有两个或两个以上和MHC分子凹槽相结合 的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称 为锚定残基(anchor residue)。
主要组织性复合体MHC-1(医学免疫学)
47
TCR---------MHC
48
MHC类别限制性：
CD4 ＋T细胞识别MHC II分子提呈的Ag肽 ---MHC II 类限制性
CD8 ＋T细胞识别MHC I分子提呈的Ag肽-
---MHC I 类限制性
49
2、作为调节分子参与固有免疫应答
o 经典的III类基因－补体 o 非经典I类基因 o 炎症相关基因
H-2抗原（分子）
小鼠的主要组织相容性抗原（MHC分子）
11
HLA
（human leukocyte antigen，人类白细胞抗原）
人类的主要组织相容性抗原，是MHC编码的产物， 分布在人体所有有核细胞表面， 参与免疫应答、免疫调节、移植排斥反应 首先发现于白细胞表面，故得名。
炎症相关基因
如TNF，HSP，MIC等。
29
30
•高度多态性 •单体型遗传 •连锁不平衡
31
（一）高度多态性
多态性：对群体而言,一个基因座位上存在多个等位基因。
（复等位基因）
HLA-B座位： 805个等位基因
B1
B16
HLA-A座位： 478个等位基因 HLA-C座位： 256个等位基因
主要组织相容性抗原:
引起同种异体强而迅速的排斥反应，在移植排斥反 应中起主要作用。
8
主要组织相容性复合体
（major histocompatibility complex，MHC）
指某一号染色体上的紧密连锁的基因群，其 编码产物决定了机体的组织相容性，并与免疫应 答和免疫调节有关。
1980诺贝尔医学生理学奖：
40
2、不同的HLA抗原，结合不同抗原肽 基因差异
HLA分子Ag结合槽的结构差异 有选择地结合各种抗原肽。
TCR---------MHC
48
MHC类别限制性：
CD4 ＋T细胞识别MHC II分子提呈的Ag肽 ---MHC II 类限制性
CD8 ＋T细胞识别MHC I分子提呈的Ag肽-
---MHC I 类限制性
49
2、作为调节分子参与固有免疫应答
o 经典的III类基因－补体 o 非经典I类基因 o 炎症相关基因
H-2抗原（分子）
小鼠的主要组织相容性抗原（MHC分子）
11
HLA
（human leukocyte antigen，人类白细胞抗原）
人类的主要组织相容性抗原，是MHC编码的产物， 分布在人体所有有核细胞表面， 参与免疫应答、免疫调节、移植排斥反应 首先发现于白细胞表面，故得名。
炎症相关基因
如TNF，HSP，MIC等。
29
30
•高度多态性 •单体型遗传 •连锁不平衡
31
（一）高度多态性
多态性：对群体而言,一个基因座位上存在多个等位基因。
（复等位基因）
HLA-B座位： 805个等位基因
B1
B16
HLA-A座位： 478个等位基因 HLA-C座位： 256个等位基因
主要组织相容性抗原:
引起同种异体强而迅速的排斥反应，在移植排斥反 应中起主要作用。
8
主要组织相容性复合体
（major histocompatibility complex，MHC）
指某一号染色体上的紧密连锁的基因群，其 编码产物决定了机体的组织相容性，并与免疫应 答和免疫调节有关。
1980诺贝尔医学生理学奖：
40
2、不同的HLA抗原，结合不同抗原肽 基因差异
HLA分子Ag结合槽的结构差异 有选择地结合各种抗原肽。
医学免疫学-MHC
MHC 与自身免疫性疾病
MHC与类风湿性关节炎 关联
类风湿性关节炎患者中存在MHC分子基因 多态性，这些基因变异可能影响MHC分子 的表达和功能，进而影响自身免疫应答。
MHC与系统性红斑狼疮 关联
系统性红斑狼疮患者中MHC分子表达异常 ，可能导致自身抗体产生和组织损伤，参与
断
MHC分子还可以用于疾病预后的判断，通过对MHC分子的 检测和分析，可以帮助医生预测疾病的进展和预后情况。
MHC 在药物研发中的应用
药物靶点
MHC分子可以作为药物的靶点，通过与MHC分子的相互作用，可 以开发出新的药物，用于治疗各种疾病。
药物筛选
利用MHC分子进行药物筛选，可以提高药物筛选的效率和准确性， 加速新药研发的进程。
免疫应答。
细胞间信号传递功能
总结词
MHC分子在细胞间信号传递中发挥重要作用，能够影响免疫细胞的活化和分 化。
详细描述
除了结合和展示抗原肽以及被免疫细胞受体识别外，MHC分子还能够参与细胞 间信号传递。例如，MHC分子可以与共刺激分子一起，影响T细胞的活化和分 化，从而影响免疫应答的性质和强度。
03
MHC 在疫苗设计中的应用
疫苗设计
MHC分子在疫苗设计中具有重要 作用，可以通过对MHC分子的研 究，了解免疫应答的机制，从而 设计出更有效的疫苗。
免疫原性预测
利用MHC分子对免疫原性的预测， 可以帮助科学家们筛选出具有强 免疫原性的抗原，提高疫苗的有 效性。
个体化疫苗设计
通过对MHC分子的研究，可以针 对不同个体的基因型设计出个体 化的疫苗，提高疫苗的针对性和 效果。
MHC 与 T 细胞活化
MHC限制性
T细胞活化需要与MHC分子结合的抗原肽， 这种结合具有MHC限制性。
免疫学重点
第八章主要组织相容性复合体及其编码分子名词解释1.主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex MHC）：是存在于人和脊椎动物体内，编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群，其主要功能是以其产物提呈抗原肽进而激活了T淋巴细胞，启动适应性免疫应答。
2.人类白细胞抗原（human leukocyte antigen HLA）：是人类的只要组织相容性抗原，因其首先在人白细胞表面发现而命名。
根据结构和功能分为HLAⅠ类分子和HLAⅡ类分子两种。
3.HLA I类分子：由重链（α链）和β2m组成的异二聚体，分布于所有有核细胞表面，是加工提呈内源性抗原的关键分子。
4.HLA ‖类分子：由α链和β链组成，主要表达于专职抗原提呈细胞表面，是加工提呈外源性抗原的关键分子。
5.共显性（co-dominance）：即同源染色体对应座位上的两个等位基因都能得到表达，HLA 基因具有共显性特点，所以一个免疫细胞的表面通常可以检测到分别来自于父母双方的6对共12种HLAⅠ类和Ⅱ类分子。
6.MHC多态性（MHC polymorphism）：是一个群体概念，指一个基因座上存在多个等位基因，即群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。
7.连锁不平衡（linkage disequilibrium）：指分属于两个或两个以上基因座位的等位，同时出现在一条染色体上的概率高于随机出现的概率。
8.HLA单体型（HLA haplotype）：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。
9.锚定残基（anchor residue）:抗原肽往往带有两个或两个以上和HLA分子凹槽相结合的特定部位，称为锚定位，该位置上的氨基酸残基称为锚定残基。
10.MHC包容性（MHC flexibility）:HLA分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一关系，而是一种类型的HLA分子可以识别一群带有特定共用基序的肽段。
分子免疫学MHC
HLA-Ⅱ类分子的功能区 1、肽结合区 由1和1功能区组成，为可变 区域，此两区均是多态性或同种 异型所在部位，共同构成肽结合 槽，是抗原肽结合部位。 2、免疫球蛋白样区 由2和2功能区组成，此两区氨基酸序列变化很 少，为非多态性。均属IgSF C1型结构域。此区是与 CD4分子结合的部位。
3、跨膜区 含有25个aa，形成螺旋状穿过细胞膜。 4、胞内区 含有10～15个aa，可参与跨膜信号传递。
第三节 MHC分子表达
一、MHC-Ⅰ类分子的表达
（一）MHC-Ⅰ类分子装配和运输 在内质网合成的链先与钙连接蛋白 （calnexin）结合，再与2m 组装成三聚体， 以防止未结合多肽的“空载”MHCⅠ类分子 链在胞内转移或被降解。 与Ⅰ类分子结合的多肽来自胞浆或核蛋白，如 自身蛋白、病毒蛋白。它们在胞浆中经蛋白水 解酶（如LMP）裂解为多肽前体，后者可能与 HSP结合后运输给TAP，最后进入内质网腔。
HLA基因及其产物具备某些不同于其他真核基 因系统的特点，具体表现在以下几个方面：
一、多基因性（polygeny）
是指HLA复合体含多个不同HLA Ⅰ和Ⅱ类基 因，其编码产物具有相同或相似的结构和功能。
二、单元型遗传
HLA复合体是紧密连锁的，这些连锁在一条染色 体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换， 从而构成一个单元型（haplotype）。 在遗传过程中，HLA单元型作为一个完整的遗传 单位由亲代传给子代。父母双方均各有2条HLA 染色体，即二倍体（diploid）。
4、次要组织相容性抗原系统（minor histocompatibility antigen system， mHS）：凡能引起弱而慢排斥反应的抗原系统。 5、主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）：是指 位于哺乳动物某一染色体上一组紧密连锁的基 因群，其编码的产物参与抗原提呈，调控免疫 应答，引起移植排斥反应等。
医学免疫学：8 主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子
HLA-I、II类分子结构、组织分布和功能特点：
HLA 基因座位
I B 、C 、A
分子结构 抗原肽结构域
α链，β2-m α1、α2
表达特点 分布
受体： 功能
共显性
所有有核细胞 血清、尿、初乳
CD8
识别、提呈内源性抗原 结合CD8， 对CTL的识别起限制作用
II DR、DQ、DP α链、β链 α1、β1
rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain
ACCEPTED
Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse
REJECTED
Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse
小鼠：H-2(histocompatibility-2)复合体 人类：HLA复合体 猩猩：ChLA复合体 狗： DLA复合体
• H-2复合体
– 小鼠的主要组织相容性复合体（MHC） – 存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群 – 编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）
• H-2抗原– 小鼠的主要组织相容性抗原 NhomakorabeaMHC分子）
（一）小鼠的MHC H-2复合体位于第17号染色体上
(二) 人的MHC
• HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂 6p21.31，3600kb。
• MHC：
224个基因座位
128个功能性基因 96个假基因
第六对 染色体
Class III Class II Class I
免疫学导论 第六章主要组织相容性复合物
• 因此MHC—Ⅱ类分子具有与辅助性T细胞结合及抗原 信号传递的限制性。MHC分子这些不同的特异性识别是发挥免疫功能的分子基础。 • 3）跨膜区：跨膜区含有25个氨基酸残基将整条多肽链固定在胞膜上。 • 4）胞内区： MHC-Ⅱ类分子的羧基端游离在胞浆中，含有10～15个氨基
酸残基。胞内区可能参与跨膜信号的传递
H2基因来自 A
同类系(Congenic strain) 小鼠:
指遗传背景一致, 只是 MHC(H-2)不相同的近交系 (纯系)小鼠. B10. A同类系: 遗传背景为 B10, H-2的基因结构为A.
其他基因来自 B10
x x
√
结论！！！
• H-2是发生排斥反应的关键性因素. 即小鼠的 组织相容性抗原。 • George Snell等鉴定出小鼠的一个遗传区域 能导致快速排斥，是编码一种称为多态性血 型抗原Ⅱ的基因，也被称作主要组织相容 性—2基因，简称H—2 。
结论：
• 在H2阳性小鼠的正常组织中存在一种抗原 成分，是H2阴性小鼠体内没有的。它决定 了不同近交系小鼠间的移植能否成功。即 组织相容性抗原。
• 在小鼠，这种组织相容性抗原可能就是血 型抗原II。（H-2） • 是否如此？
解决办法：
• 获得这样一种小鼠, 其H-2基因来源于一个近 交系, 其他基因来源于另一个近交系. 然后以 这种小鼠作为器官移植中的受体, 分别接受 两个近交系来源的皮片. 观察其移植排斥反 应。
MHC的发现
小鼠MHC的发现p120 • 1948年George snell等在用经典遗传学方 法分析肿瘤和其他组织移植引起的排斥现 象时发现，机体识别某一移植物是自身的 还是非自身的现象是有其遗传基础的。
自交系小鼠(inbred strain)
医学免疫学(第八版)MHC
三、MHC分子的其他生物学作用
* 参与T细胞在胸腺的发育 * 诱导同种移植排斥反应 * 参与对免疫应答的遗传控制
胸腺微环境
T Cell Development in Thymus
双阴性细胞（DN,CD4-CD8-） （TCR基因重排） 双阳性细胞（DP，CD4+CD8+）
阳性选择（获得MHC限制性识别能力）
阴性选择（获得自身耐受） 成熟的单阳性细胞
早期T 细胞发育阶段
进入 胸腺 T祖细 胞
双阴性T细 胞 DN(double negative cell)
CD8 TCR 双阳性T细胞 DP(double positive cell)
HSC
CD4 CD 8+TCR+ CD3+
+
CD4
获得功能性TCR 的表达
1．HLA-I类基因
* 经典I类基因: HLA-A、-B、-C 参与递呈内源性抗原 *非经典I类基因: HLA-E、-G、-F 2．HLA-II类基因 *经典II类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 参与递呈外源性抗原 *非经典II类基因: LMP、TAP、tapasin、 HLA-DM、HLA-DO， 参与抗原的加工和转运 3. HLA-Ⅲ类基因 * 包括编码补体C4、Bf、C2的基因 * 编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因
DQ
B2 A2 B3 B1 A1
DR
B* A
The class II gene complex 至少含有3个基因座： DP, DQ and DR;
Each of these loci 编码a 链和b链， 两条链组成一个MHC-II分子
a1 b1 b2
DR 基因座有一个以上（ up to 4 ）编码功能性b链基因座。
MHC主要组织相容性复合体
C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H
一、经典MHCI类和II类基因
• 经典的HLA-II类基因
– 位于近着丝点一端，包括 DP、DQ、DR三个亚区。
– 产物为HLA-Ⅱ类分子的 和链。
抗原肽
MHC II
抗原递呈细胞（APC）
HLA
DP DQ BA BA
DR BB A
▪ 人类主要组织相容性抗原通常称为人类白细胞
抗原（HLA，human leukocyte antigen）。
• 人类MHC即编码HLA的基因称为HLA基因或
HLA基因复合体，对应的编码产物（抗原）称为 HLA分子或HLA抗原。
• MHC在不同物种动物中的名称不同：
小鼠的MHC称为H-2基因或H-2基因复合体， 编码产物称H-2抗原。
Co-dominant Expression of MHC Proteins
因此，在无关个体 中很难找到完全相
同的HLA表型
多态性和多基因性的区别：
多态性是一个群体的概念，指一个基因座位存在两种
以上等位基因，在群体中可以编码多种抗原分子
多基因性是指 复合体由多个位置相邻的基因座位所
组成,编码产物具有相同或相似的功能。
• 需要区分的概念：
MHC或HLA复合体
MHC或HLA分子
• 需要注意的是：
MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥，主要是其产 物提呈抗原肽而激活T细胞，在启动特异性免疫应答中 起重要作用。
内容
第一节 MHC结构及多基因特性 第二节 MHC的多态性 第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用 第四节 MHC的生物学功能 第五节 HLA和临床医学
抗原肽
免疫学主要组织相容性复合体
2. MHC限制性（ T细胞发挥效应所必需）： 特定T细胞识别特定类别本身MHC分子而发
挥免疫学效应现象。
3. 决定免疫应答能力- - - HLA Ⅱ类分子
免疫学主要组织相容性复合体
第21页
免疫学主要组织相容病关系
R.R (relative risk，相对危险率)
处理) + 淋巴细胞(受者) 培养 淋巴母细胞(判定结果)； 双向法：淋巴细胞(供者) + 淋巴细胞(受者) 培养 淋巴母细胞(判定结果)。
主要应用：检测DR抗原
免疫学主要组织相容性复合体
第29页
3. 基因分型法 --- 分子生物学技术
原理：比较供、受者编码HLA抗原基因DNA序 列，判定供、受者间相同程度。
A基因 --- 约27种； B基因 --- 约50种； C基因 --- 约10种； DR基因 --- 约23种； DQ基因 --- 约9种； DP基因 --- 约6种。
免疫学主要组织相容性复合体
第27页
第五节 HLA分型
分型方法：血清学、细胞学、分子生物学方法
1. 血清学分型法 --- 补体介导微量细胞毒试验
第24页
四. HLA与肿瘤关系
恶性肿瘤细胞 --- HLA-Ⅰ类分子表示降低或缺 乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视。
实际应用：INF- 促进肿瘤细胞HLA-Ⅰ类分 子表示 增强CD8+CTL细胞特异 性杀伤。
免疫学主要组织相容性复合体
第25页
五. HLA检测在法医学上应用
在基因和所编码产物二个水平同时检测HLA 基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面法医 学判定。
族组员)： 链：1和 2功效区 链：1和 2功效区 1和1 ---抗原肽结合部位，决定Ⅱ类分子
挥免疫学效应现象。
3. 决定免疫应答能力- - - HLA Ⅱ类分子
免疫学主要组织相容性复合体
第21页
免疫学主要组织相容病关系
R.R (relative risk，相对危险率)
处理) + 淋巴细胞(受者) 培养 淋巴母细胞(判定结果)； 双向法：淋巴细胞(供者) + 淋巴细胞(受者) 培养 淋巴母细胞(判定结果)。
主要应用：检测DR抗原
免疫学主要组织相容性复合体
第29页
3. 基因分型法 --- 分子生物学技术
原理：比较供、受者编码HLA抗原基因DNA序 列，判定供、受者间相同程度。
A基因 --- 约27种； B基因 --- 约50种； C基因 --- 约10种； DR基因 --- 约23种； DQ基因 --- 约9种； DP基因 --- 约6种。
免疫学主要组织相容性复合体
第27页
第五节 HLA分型
分型方法：血清学、细胞学、分子生物学方法
1. 血清学分型法 --- 补体介导微量细胞毒试验
第24页
四. HLA与肿瘤关系
恶性肿瘤细胞 --- HLA-Ⅰ类分子表示降低或缺 乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视。
实际应用：INF- 促进肿瘤细胞HLA-Ⅰ类分 子表示 增强CD8+CTL细胞特异 性杀伤。
免疫学主要组织相容性复合体
第25页
五. HLA检测在法医学上应用
在基因和所编码产物二个水平同时检测HLA 基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面法医 学判定。
族组员)： 链：1和 2功效区 链：1和 2功效区 1和1 ---抗原肽结合部位，决定Ⅱ类分子
免疫学-MHC主要组织相容性复合体及其编码分子(医学相关)
1980诺贝尔生理或医学奖获得者：
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• 组织相容性（histocompatibility）是指 在不同个体之间进行组织器官移植时，受 体和供体双方相互接受的程度。
若移植物能被受体“容忍”或“相 容”，则不被排斥而在受体体内存活，移 植成功；反之，若不能容忍或不相容，则 出现移植物被排斥或移植物抗宿主反应， 器官的移植亦告失败。
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2.HLA-Ⅱ类分子
• 肽结合区：1+1 结合抗原肽
• Ig样区： 2+ 2 2与CD4类分子结合。
• 跨膜区：锚定作用。
• 胞浆区：参与胞内外 跨膜信号的传递。
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MHC II类分子的结构
结合多肽 结合CD4
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29
HLA-Ⅱ类分子-抗原肽结合区的三维图
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排斥
Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse
Strain a
Strain b
REJECTED
Skin from an inbred mouse gr优af质te课d件onto a different strain of mouse 9
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1.HLA I类分子
• 肽结合区： 1 + 2构成功能区,结合 抗原肽。
• Ig样区： 3与2m组成 –3：与IgC区有同源性， MHC-I类分 子与CD8类分子结合的部位 –2m ：维持天然构型及其分子表达
• 跨膜区：锚定作用。 • 胞浆区：与细胞内外信号传递有关。
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HLA抗原 Ⅰ类（A、B、 Ⅱ类（DR、
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非经典Ⅰ、Ⅱ类基因及Ⅲ类基因
等位基因()：位于一对同源染色体的相同位置上，控制相对性 状的一对基因。在二倍体生物的个体中，每一基因座上只有 两个等位基因。
复等位基因（ ）：在生物群体中，等位基因的成员可以在两个 以上，甚至多到几十个。这样，在同一基因座上的许多不同的 等位基因就构成了一组复等位基因，其作用相似，都影响同一 器官或组织的形状和性质基本内容。
复合体位于第6对染色体的短臂6p21.31上，全长 3600，共有224个基因座位
第六对 染色体
ClassCIIlaCslsaIsIsI I
Class II
DP DQ DR
Class III
C4B C4A B1 C2 HSP TNF
Class I
B C AE F G
经典和非经典的 Ⅰ类和Ⅱ类基因
Class II
Ⅰ分子的肽槽 Ⅱ分子的肽槽
组成 α1、α2结构域
α 1、β1结构域
形状 两端呈封闭状
两端呈敞开状
接纳氨基
酸残基数 较少（8～10个） 较多（13～17个）
锚着位数 2个(P29)
4个(p1469)
锚定程度 较深
较浅
（二）抗原肽与分子相互作用的特点
1.抗原肽与分子的结合具有一定的特异性： 分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种
第八章 人类主要组织相容性复合体
概述
概念
• 组织相容性：组织器官移植的相容性
• 组织相容性抗原系统：与组织相容性相关的抗原系 统。
• 主要组织相容性抗原系统：能诱导较强的移植排斥 反应的抗原系统。
• 主要组织相容性基因复合体 ( , ）： 编码主要组织 相容性抗原系统的基因复合体。
复合体与分子
多态性的意义
1. 能够适应复杂多变的环境，有利于种群的生 存和繁衍。决定个体对疾病的易感性,在群体水 平上有助于增强物种的适应能力,推动生命的进 化；
2.有利于机体对免疫应答的遗传调控；
3. 成为个体的终身遗传标志；
4. 组织器官移植难以找到合适的供体。
第二节 分子的结构及功能
一、、类分子（抗原）
分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以 提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关 系，特异性不高。
Ⅰ分子与 Ⅱ分子的比较
类别 结构 肽结合槽 组织分布
功能
H Ⅰ (A、 α链
B、C)
β2m
链
α1+ α2
所有有核 识别和提呈内源性抗原肽; 细胞表面 与辅助受体8结合; (限
制)
Ⅱ (、 、 )
α链 α1+β1 和 活化T 识别和提呈外源性抗原肽;
β链
细胞表面 与辅助受体4结合; (限
制)
（二）抗原的组织分布
基因
Class III
Class I
Hale Waihona Puke DP DQ DRC4B C4A B1 C2 HSP TNF
BCA EF G
1、经典Ⅰ基因座： ， ， –C。编码类分子的α链，具有 明显的多态性。另一条β2微球蛋白编码基因位于第15号 染色体。
2、非经典Ⅰ基因座： –E、F、G、H、K、L等。编码产 物参与病毒的免疫逃逸和母胎耐受，多态性有限。
复合体（ ） ——人的，为编码的基因复合体。 或 分子（ ） ——人类白细胞抗原, 即人类组织相容性抗原
(由复合体编码的抗原分子)
第一节 基因结构及多态性
分区（3区）
编码的抗原（产物）
Ⅰ区
Ⅰ分子（抗原）
Ⅱ区
Ⅱ分子（抗原）
Ⅲ区
Ⅲ分子 （主要编码血清补体成分、转 录因子、热休克蛋白等）
一、基因结构及多态性
多基因性和多态性
多基因性：由一组位置相邻的基 多态性：一个基因座位上存在多
因座位组成
个等位基因
个体水平概念
群体概念
1556个基因
密度最大：每15就 有一个基因
极为丰富 位点：965种
1位点：760种
（二）连锁不平衡和单体型
基因连锁不平衡:指群体中分属两个或两个以上基 因座位的等位基因，同时出现在一条染色体的实际配 对机率高于理论计算的配对机率。
锚定位: 分子肽结合槽内 与抗原肽特定氨基酸残基 结合的部位。
锚定残基: 能与分子肽结合 槽内锚定位结合的抗原肽特定 氨基酸残基。
NH2
抗原肽
C00H
凹槽
铆钉侧链
MHC-II分子
抗原肽的共同基序 ( ) 即抗原肽共同的氨基酸序 列分子识别抗原肽的分子基础。
Ⅰ分子与Ⅱ分子的肽槽比较
Ⅰ分子与Ⅱ分子的肽槽比较
由于连锁不平衡，紧密连锁的基因（特定组合的 基因）是整段遗传的。
单体型遗传：单体型是指同一染色体上复合体不 同座位复等位基因的特定组合。某些单体型在群体中 可呈现较高的频率，更能显示人种和地理族的特点。
（三）共显性表达
共显性表达 （）——两条染色体同一基因座的每一等位基 因不论是杂合子还是纯合子均为显性基因，均能同等表达， 两者的编码产物都可以在细胞表面检测到。
基因
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
B2 A2 B1 A1
AB
TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
1、经典 基因座： ， ，
DR
B* A
2、非经典 基因座： ，（）、2、7、 1、2 等9个，每个家 族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 α 和β 链。2和7 编码 的多肽链是蛋白酶体（）的组成部分，1和2编码转肽蛋白（ ，）。参与抗原的加工和呈递。
Ⅰ类抗原分布： 广泛分布于体内各种
有核细胞表面（成熟红细 胞、神经细胞、成熟的滋 养层细胞不表达）。
（二）抗原的组织分布
Ⅱ类抗原分布： B细胞、单核φ 、树突状
细胞、并指状细胞等抗原提呈 细胞（）以及血管内皮细胞、 精细胞、活化 T细胞表面。
二、 分子与抗原肽的相互作用
（一）抗原肽与分子相互作用的分子基础
1 结构和分区 2 分布
3 主要生理功能
（一）抗原的分子结构和分区
肽结合单位
Ig样单位 跨膜单位
I和类分子均由一条α 链和一条β链非共价结合而成。α 链均为跨 膜蛋白，的β链是可溶性的β2微球蛋白（ β2m ，15号染色体编 码），类分子的β链为跨膜蛋白。从功能上可以将分子分为抗原 肽结合单位、样单位和跨膜单位。
分区
抗原结合槽：与抗原肽结合的部位
分子的功能单位
1.抗原肽结合单位（多态区）：与抗原肽结合的部 位，也就是被识别的部位。
2样单位（非多态区）：与4分子或8分子结合的部位 （Ⅰ8，Ⅱ4；Ⅰ-8， Ⅱ-4）。
3.跨膜单位：由跨膜区和胞浆区组成。具有一定的信 号转导功能。
抗原肽
肽槽与抗原肽结合并将抗原递呈给识别