贝伐单抗联合化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效及对血管内皮细胞生长因子表达的影响

贝伐单抗联合化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效及对血管内皮细
胞生长因子表达的影响
罗红兰;刘凯
【摘要】目的研究贝伐单抗联合化疗对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及对血管内皮细胞生长因子表达的影响.方法研究对象选取我院2014年8月到2016年2月间收治的晚期NSCLC患者102例,采用随机数字法将其分为对照组和观察组,每组各51例.对照组患者行顺铂联合培美曲塞化疗方案治疗,在此基础上,观察组患者静脉滴注贝伐单抗治疗.比较两组患者的近期疗效、不良发生率及血管内皮细胞生长因子mRNA表达情况,同时治疗后随访,比较两组患者的无进展生存期和MST.结果观察组患者的DCR和ORR均明显高于对照组
(χ2=4.55,17.17;P<0.05),VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C的mRNA表达水平均明显低于对照组(P<0.01),无进展生存期和MST均明显高于对照组(P<0.01);两组患者的各不良反应发生率比较均无明显差异(P>0.05).结论贝伐单抗联合化疗方案治疗晚期NSCLC的临床疗效显著,且药物毒副作用小,能有效抑制血管内皮细胞生长因子mRNA表达,延长患者生存期,值得在临床推广.%Objective To study the effect of bevacizumab combined with chemotherapy on advanced non -small cell lung cancer ( NSCLC ) and its effect on the expression of
VEGF .Methods 102 patients with advanced NSCLC in our hospital from August 2014 to February 2016 were randomly divided into the control group and the ob-servation group , 51 cases in each group .The control group was treated with cisplatin and pemetrexed chemotherapy , on this basis , the observation group was treated with intravenous infusion of bevacizumab .Their short term efficacy , adverse events and the expression
of VEGF mRNA were compared , and their progression of free survival and overall survival were followed-up.Results The levels of DCR and ORR were significantly higher in the observation than in the control group (χ2=4.55, 17.17; P<0.05), and the expression of VEGF-A, VEGF-B and VEGF-C mRNA were significantly lower in the observation group than in the control group ( P<0.01 ) .The progression of free surviv-al and overall survival were significantly better in the observation group than in the control group ( P<0.01 ) .There was no significant difference in the adverse reaction incidence between the two groups ( P>0.05 ) .Conclusion Be-vacizumab combined with chemotherapy in treatment of advanced nonsquamous NSCLC has significantly clinical effi -cacy and its drug side effect is light , which can effectively inhibit the expression of vascular endothelial growth factor mRNA and prolong the survival time of patients .So it is worthy of widely clinical promotion .
【期刊名称】《临床肺科杂志》
【年(卷),期】2018(023)002
【总页数】5页(P220-224)
【关键词】贝伐单抗;晚期NSCLC;疗效;血管内皮细胞生长因子
【作者】罗红兰;刘凯
【作者单位】438000湖北黄冈,黄冈市中心医院肿瘤科;438000湖北黄冈,黄冈市中心医院影像科
【正文语种】中文
肺癌是临床常见的恶性肿瘤，其发病原因较为复杂，目前仍未明确定论，主要认为长期大量吸烟是其重要病因，且近年来，其发病率和死亡率均明显上升。

相关统计显示[1]，目前，肺癌已成为男性因癌症死亡的首位病因，而在女性中仅次于乳腺癌，位居癌症致死第二位，严重威胁患者的生命健康。

研究证实，早期症状不典型，以及国内恶性肿瘤早期筛查开展有限，是导致肺癌死亡率高居不下的重要原因。

临床根据肺癌病理类型，又可分为非小细胞和小细胞肺癌两大类型，其中前者所占比例达80.0%[2]，其较小细胞肺癌生长分裂更慢，且扩散转移通常更晚。

但研究发
现[3]，高达75.0%就诊非小细胞肺癌(Non small cell lung cancer,NSCLC)患者
病情已发展至中晚期(ⅢB期、Ⅳ期)，失去手术切除指征，因此，通常推荐综合化疗治疗。

以铂类为主的双药联合一线化疗方案是晚期NSCLC既往常用治疗手段，但患者对其敏感性较低，综合有效率仅有25.0%-35.0%[4]，后期易出现复发、转移。

因此，需求一种高效的综合治疗晚期NSCLC方法，已成为临床急需解决的问题。

近年来，随着贝伐单抗等新型靶向药物在临床的应用，为晚期恶性肿瘤患者重燃新的希望，贝伐单抗是全世界第一个批准上市的血管内皮细胞生长因子(VEGF)
抑制剂，能与所有VEGF异构体相结合，通过抑制VEGF发挥药效，同时将其用
于肺癌治疗已成为目前研究热点[5]。

因此，本研究笔者就对贝伐单抗联合化疗治
疗晚期NSCLC的综合疗效展开报道，旨在为临床提供指导。

资料与方法
一、一般资料
研究对象选取我院2014年8月到2016年2月间收治的晚期NSCLC患者102例，纳入标准[6]：①均符合临床NSCLC诊断标准，且TNM分期均为ⅢB、Ⅳ期；②
均为晚期初治非鳞癌NSCLC患者，未出现基因突变；③参考RESIST标准至少存
在1个可测量病灶；④预计生存期均>3个月，同时KPS评分均>60分；⑤无合并严重的心脑血管、肝肾等器官组织疾病；⑤均自愿参加并签署知情同意书。

排除标准：①合骨髓造血功能严重障碍者；②近1个月内合并外科手术、外伤史或接受贝伐单抗肿瘤治疗方案；③伴有中枢神经系统转移或重要血管侵犯者；④合并血液系统、内分泌系统或免疫系统严重疾病者；⑤合并其他类型恶性肿瘤。

采用随机数字法将其分为对照组和观察组，每组各51例。

两组患者在性别、年龄、TNM 分期及病理类型等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，故具可比性，(见表1)。

表1 两组患者的一般资料比较组别性别(男/女)平均年龄(岁)TNM分期ⅢB期Ⅳ期病理类型腺癌大细胞癌对照组(n=51)33/1850．29±8．5321303813观察组(n=51)32/1950．83±8．6122294011P>0．05>0．05>0．05>0．05>0．05 >0．05
二、方法
所有患者入院后均行培美曲塞联合顺铂的化疗方案，其中于治疗周期第1天静脉滴注培美曲塞，剂量：500.0 mg/m2，于第1-3天静脉滴注顺铂，剂量：75.0 mg/m2。

观察组患者在常规化疗基础上，于治疗周期的第1天静脉滴注贝伐单抗(瑞士罗氏制药公司,S2*******,100 mg/4 mL)治疗，剂量：7.5 mg/kg，将其于100.0 mL 0.9% NaCl溶液混合滴注，首次滴注时间>90.0 min，此后滴注时间控制在30.0-60.0 min以上。

所有患者化疗2周期后评价化疗疗效，28天/周期，有效者继续原方案治疗直至病情进展，无效者予以姑息治疗。

三、观察指标
①比较两组患者的客观缓解率和疾病控制率；②比较两组患者治疗后的血管内皮生长因子A(VEGF-A)、血管内皮生长因子B(VEGF-B)、血管内皮生长因子C(VEGF-C)的mRNA表达水平(缺检测方法)；③比较两组患者的皮疹、腹泻、高血压、蛋
白尿、出血事件、肝肾功能损害、血小板减少及中性粒细胞减少等不良反应发生率；
④治疗后建立随访，观察并比较两组患者的无进展生存期和中位生存期(MST)。

四、疗效标准
参考《实体瘤的疗效评价标准》进行疗效评价[7]，分为①完全缓解(CR)：经治疗
后所有目标病灶完全消失，且至少维持4周以上；②部分缓解(PR)：所有可测量
病灶最大直径之和缩小>30.0%，且无新病灶出现至少维持4周；③疾病稳定(SD)：未达到CR和PD标准，且无新病灶出现至少维持6-8周；④疾病进展(PD)：所有可测量目标病灶最大直径至少增加>20.0%，并且出现新的病灶。

其中病情控制率(DCR)=(CR率+PR率+SD率)×100.0%，客观缓解率(ORR)=(CR率+PR
率)×100.0%。

不良反应则参考毒性评价标准(CTC)3.0版进行评定。

无进展生存期：患者首次化疗开始至发生具有客观证据病情进展之间的时间间隔；MST：首次化
疗开始至死亡之间的时间间隔。

同时采用定量PCR技术检测VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C的mRNA表达水平。

同时采用定量PCR技术检测VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C的mRNA表达水平，所有引物均由大连TAKARA公司合成。

引物序列VEGF⁃A上游5⁃ATCCTGTGCCCCTGATG⁃3下游
5⁃TTCCTCCTGCCCGGCTCAC⁃3VEGF⁃B上游5⁃GACAGTGCTGTGAAGCCA⁃3
下游5⁃TATAGCCTCTGAGGCAAG⁃3VEGF⁃C上游
5⁃TGTACAAGTGTCAGCTAAGG⁃3下游5⁃CCACATCTATACACACCTCC⁃3
五、统计学方法
所有统计学资料都采用SPSS21.0专业统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，进行t检验。

而所有的计数资料以率(n%)表示，用χ2检验，
P<0.05 评价为差异具有显著性。

结果
一、两组患者的DCR和ORR比较
观察组患者的DCR和ORR分别为41.17%和84.31%，对照组患者的DCR和ORR分别为21.57%和45.10%，观察组患者的DCR和ORR均明显高于对照组(χ2=4.55,17.17;P<0.05)，(见表2)。

二、两组患者的VEGF-(A、B、C)的mRNA表达水平比较
观察组患者的VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C的mRNA表达水平均明显低于对照组(P<0.01)，(见表3)。

三、两组患者的不良反应发生率比较
观察组患者的皮疹、腹泻、高血压、蛋白尿、出血事件、肝肾功能损害、血小板减少及中性粒细胞减少等不良反应发生率比较均无明显差异(P>0.05)，(见表4)。

表2 两组患者的DCR和ORR比较[n(%)]组别CRPRSDPDDCR(%)ORR(%)对照组(n=51)0(0．00)11(21．57)12(23．53)28(54．90)21．5745．10观察组(n=51)3(5．88)18(35．29)22(43．14)8(15．69)41．1784．31P-0．030．00χ2-4．5517．17
表3 两组患者的VEGF-(A、B、C)的mRNA表达水平比较±s,pg/mL)组别VEGF⁃AmRNAVEGF⁃BmRNAVEGF⁃CmRNA对照组
(n=51)101．48±13．25100．32±12．54101．73±12．61观察组
(n=51)70．61±10．0968．10±10．7264．33±11．29P0．000．000．00t13．2413．9515．78
四、两组患者的无进展生存期和MST比较
观察组患者的无进展生存期和MST均明显高于对照组(P<0.01)，(见表5)。

讨论
肺癌是一种具有高发病率和致死率的恶性肿瘤，且早期无特异性临床症状，导致早期诊断相对困难，多数患者就诊时已出现远端脏器或淋巴结转移，失去手术指征，五年生存率不足15.0%[8]，严重威胁患者的生命安全。

NSCLC是肺癌最主要的病
理类型，所占比例高达80.0%，其预后较差，行根治术患者五年生存率也仅为25.0%，而研究发现，因NSCLC早期起病隐匿性，导致75.0%患者就诊时已发展为ⅢB期和Ⅳ期，失去手术切除指征，中位生存期低至4-5个月，一年生存率不足10.0%[9]。

综合化疗是晚期NSCLC首选治疗方案，国内外常以抑制肿瘤细胞增殖药物为主，推荐方案包括以铂类为主的联合其他细胞毒性药物化疗方案，虽能起到不同程度疗效，但整体疗效仍不理想，且细胞毒性药物缺乏靶向性，可损害正常组织细胞，同时能降低患者免疫功能，具有明显毒副作用，严重影响化疗疗效[10]。

因此，寻求更为有效的联合治疗晚期NSCLC方案，已成为临床急需解决的问题。

表4 两组患者的不良反应发生率比较[n(%)]不良反应对照组(n=51)观察组(n=51)P 皮疹 7(13．73) 5(9．80)>0．05腹泻 13(25．49) 11(21．57)>0．05高血压4(7．84) 0(0．00)>0．05蛋白尿 3(5．88) 0(0．00)>0．05出血事件
7(13．73) 6(11．76)>0．05肝肾功能损害 3(5．88) 1(1．96)>0．05血小板
减少 5(9．80) 6(11．76)>0．05中性粒细胞减少 22(43．14)
25(49．02)>0．05
表5 两组患者的无进展生存期和MST比较±s,月)组别无进展生存期MST对照组(n=51)2．71±1．1611．38±1．75观察组
(n=51)8．62±2．9321．44±3．53P0．000．00t13．3918．23
近年来，恶性肿瘤分子靶向治疗研究的深入，多种靶向治疗药物在临床得到广泛应用，使得整体疗效得到显著提升，为晚期恶性肿瘤患者重拾治疗希望。

同时伴随肿瘤发病病因机制研究进展，以及分子生物学、遗传学和基因学等学科发展，新血管生成在肿瘤发生、发展及预后的重要作用受到高度重视。

VEGF是机体重要的血管生成因子，能高效特异性作用血管内皮细胞，加快其分裂增殖速度，促进新血管生成[11]。

多项研究显示，VEGF在肾癌、肺癌、胃肠道肿瘤、血管内肉瘤以及妇科恶性肿瘤中，均呈明显高表达状态，VEGF及其通路对肿瘤血管生成发挥重要作用，
使其成为抗肿瘤血管生成的重要治疗靶点[12]。

贝伐单抗是临床常用的分子靶向药物，是全世界首个被批准上市的VEGF抑制剂，已在肺癌、乳腺癌、肾细胞癌等
恶性肿瘤中，常联合其他药物使用。

自2006年10月贝伐单抗被证实可用于NSCLC以来，其联合传统放化疗和其他靶向药物用于NSCLC的有效性和安全性
令人欣慰。

贝伐单抗属于人源化单克隆抗体，其含有93.0%人类IgG片段和7.0%鼠源结构，其中人源性片段可降低其免疫源性，延长在体内半衰期。

药理学研究显示[13]，贝伐单抗作用以VEGF为靶点，与其竞争性结合VEGFR，有效抑制血管
内皮细胞分裂增殖，提高血管通透性，抑制或阻断肿瘤新血管生成，使肿瘤生长所需的营养供给降低或阻断，从而发挥抗肿瘤作用。

同时研究证实，贝伐单抗作用靶点暴露，提高药物作用效果，有助于抑制癌细胞转移，同时靶点基因表达稳定，受肿瘤组织学特性影响低，耐药性出现概率低，且用药安全性可靠。

国外大样本随机多中心研究发现[14]，贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇较后两种药物联合用于IIIB/IV
期非鳞型肺癌，其有效率和延长生存期效果更佳，同时未增加相关不良反应。

本研究结果显示，观察组的DCR和ORR均明显高于对照组，同时VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C的mRNA表达水平明显更低，且无进展生存期和MST较对照组明显延长，证实其治疗的有效性，与目前报道基本一致。

同时未发现两组患者不良反应率差异，可能与其耐受性好和非特异性毒性低等原因有关[15]，表明贝伐单抗不会增加不良反应，安全性可靠。

综上所述，贝伐单抗联合化疗方案治疗晚期NSCLC的临床疗效显著，且药物毒副作用小，能有效抑制血管内皮细胞生长因子mRNA表达，延长患者生存期，值得在临床推广。

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