伟素产品知识舒洛地特讲课文档

200 mg Sulodexide
J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625
第三十页，共八十页。
微循环受损
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伟素 – 作用于糖尿病微循环
肾
眼
基膜
No 增厚
GAG减少
增厚 GAG减少
胶原蛋白增加
胶原蛋白IV增加
电荷变化
电荷变化
Image
选择性蛋白尿
微量-大量蛋白尿
• GAG是由各种硫酸二糖直链组成的天然多糖衍生物 • GAG与核心蛋白通过共价键连接形成复合大分子
物质蛋白聚糖
• GAG广泛分布于人体及动物体内的各器官
• GAG是血管壁的主要组成成份 • GAG在体内的作用是多方面的,对于维持血管正常的生
理功能至关重要
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Members of the GAG family
多于600名病人使用注射剂
多于250名病人使用胶囊 仅1%病人反映有副作用（少于50人）且全部是轻微程度：
• 2例注射部位肿胀还有几例有疼痛和灼烧感
• 25例(0.5%)胃肠道副反应(一般为恶心和或呕吐和或上腹部痛) • 7例(0.15%)皮肤反应
在临床应用中的副作用报告
在大约5,000,000使用舒洛地特治疗的患者中,不到20例报告有上述相同类型的轻微副反应发生。
伟素产品知识舒洛地特
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分子量：9000d
伟素® 组成成份
20%硫酸皮肤素（DS）
20 %
80 % 80%硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖
（IGS）
伟素不仅仅是两种组成成份的简单组合，其出色的药效学表现 主要是二者协同作用的结果。
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糖胺聚糖 (Glycosaminoglycans, GAG)
血浆渗出： 硬渗出物
水肿
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视网膜血管
血管通透性增加 血管破裂 血管阻塞 血管死亡
水肿 – 硬渗出物 出血 缺血 - “梗死” – 软渗出物 畸形新血管增生
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GAG治疗糖尿病眼病的机制
• 糖尿病眼病是视网膜微循环受损的主要结果
• 糖尿病肾病和糖尿病眼病都可以认为是代谢途径的异常 表达而影响到靶器官的结果，如内皮和基膜。
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伟素® — 血管壁糖胺聚糖
具体作用机制：
更安全的抗凝作用
前纤维蛋白溶解作用 抑制血小板的粘附和聚集
降血脂作用
血液流变学作用 抗增生作用 维持血管壁的选择通透性
药理活性：
抗血栓
抗动脉粥样硬化 降低蛋白尿
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双重抗血栓形成作用
FXa
At III
舒洛地特
抑制循环中的凝血酶
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治疗方案
舒洛地特组：
安慰剂组：
2粒 /天，口服 4月
４粒 /天，口服
4月
8粒 /天，口服
4月
4月
跟踪观察
4月
跟踪观察
4月
跟踪观察 4月
跟踪观察 4月
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舒洛地特可明显减少尿蛋白的排泄
白蛋白排泄率（AER%）
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外周动脉阻塞性疾病（PAOD）
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PAOD的分期
I期
II期
III期 IV期
无症状
间歇性跛行
安静痛
营养不良性溃疡
Leriche-Fontaine分类
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伟素治疗PAOD的药物作用机理
适度抗凝作用 前纤维蛋白溶解作用 血液流变学作用 内皮保护作用 抗血小板聚集作用
30% 49%
74%
8个月
2% 29%
62%*
J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625
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对1型和2型糖尿病的治疗效果是一致的
不同亚组(DM1&DM2)AER的降低比例：对照组vs治疗组
Sulodexide 2粒 Sulodexide 4粒 Sulodexide 8粒
取；
56%的伟素主要通过肾脏排泄，在72小时内基 本完成；
降解途径：去硫酸化，主要发生在静注3-4小时、 口服2-3小时以后。
Milani Br J Clin Res 1992
Busutti et al Eur J Clin Res 1991
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2种组成成份，药代学表现如同1种复合物
• GAG治疗可以从多方面维持内皮和基膜的正常功能
• GAG被证明可以有效治疗糖尿病肾病
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适度抗凝
维持视网膜毛细血管的 正常通透性
伟素活性
减少血管渗漏
血小板黏附聚集
纤维蛋白原血症
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伟素对糖尿病眼病的作用
Flavia Rubbi
Dipartimento di Discipline Chirurgiche, Rianimatorie e dei Trapianti Clinica Oculistica II
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伟素®维持血管壁的选择性通透作用
伟素能够维持血管壁的选择性通透作用，防 止不同高分子（如白蛋白、纤维蛋白原、脂蛋 白）的常见的经血管渗漏； 大分子渗漏是动脉粥样硬化的早期症状， 表现在肾脏病变就是蛋白尿。
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作用机制
❖ GAG是血管的基本组成成分 ❖ 保存血管壁上的正常负电荷； ❖ 抑制细胞增殖及随后发生的血管壁基底
Sulodexide 2粒
Sulodexide 4粒
Sulodexide 8粒
微量蛋白尿组
4个月 8个月
30%
0%
50%* 25%
74%* 65%*
大量蛋白尿组
4个月 8个月 35%** 20% 49%* 42%** 74%* 62%*
* p < 0.05; ** p < 0.01 vs. placebo
伟素
伟素通过抑制蛋白激酶C的激活, 从而抑制TGF-b的过度表达
糖尿病
累积
终末期糖基化产物 (AGE)
激活
蛋白激酶 C (PKC) 合成
TGF-b
调节
基质蛋白过度表达
蛋白尿
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伟素® 抗增生的作用
A
B
S.D. 大鼠颈动脉内皮细胞：注射，21 天 A: 伟素; B: 生理盐水
Park 1997 J. Korean Med Sci
剂对照试验
J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625
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Di.N.A.S.研究简介
❖ 随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量寻找试验
❖ 来自13个中心、总计223名 1型和2 型糖尿病患者，伴有微量白蛋白尿或大量
白蛋白尿
❖ 随机分为4组：伟素500LSU组(每天2粒)、1000LSU组(每天4粒) 、 2000LSU组(每天8粒)和安慰剂组，疗程4个月，并进行随后4个月的随访
❖ J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625
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白蛋白排泄率（AER）显著降低
不同观察时期AER的降低比例：对照组vs治疗组
Sulodexide 2粒 Sulodexide 4粒 Sulodexide 8粒
1个月
13%
2个月
15%
3个月
11%
4个月
30%
J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625
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舒洛地特可以与ACEI类药物合用
100 80 60 40 20 0
不同亚组(与ACEI合用组&不与ACEI合用组)AER的降 低比例：对照组vs治疗组
On ACEI Not on ACEI
50 mg
100 mg
10 LSU=1 mg
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伟素® 用法用量
用法用量（说明书）：
• 胶囊：每次1粒，每天2次 ，避开三餐时间（如早上10点和晚上10点）。 • 注射剂：每天肌肉或静脉注射1支 (600 LSU/2 ml)
研究文献中推荐的常规治疗方案：
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伟素® 专利
❖ 目前在美国和欧洲多个国家拥有多项专利：
FIIa FDP
At III
HeCoII
抑制与纤维蛋白结合的凝血酶
纤溶酶
+ tPA
-
-
PAI
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伟素® 抑制血小板的粘附和聚集
内皮细胞表面的负电荷使血小板不易粘附在血管壁上
(-)
白细胞
(-)
组织蛋白酶G
(-)
凝血酶
血小板
组织蛋白酶G、凝血酶属于血小板活化诱导剂
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伟素抑制TGF-b过度表达,减少肾小球硬化
外周动脉阻塞性疾病(PAD) 脑血管疾病(CVD) 冠状动脉疾病(CAD) 慢性静脉功能不全(CVI) 静脉性溃疡 深静脉血栓(DVT) 视网膜血管病变 糖尿病肾病 糖尿病性视网膜病
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伟素®耐受性良好、副作用少
在临床试验中的副作用报告
多于4500名病人参与治疗
多于3780名病人同时使用注射剂和胶囊
Università degli Studi di Bologna
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伟素治疗糖尿病视网膜病变的疗效
❖ 30名I/II型糖尿病人 ❖ 600LSU(1支)肌注3星期，1000LSU口服13星期(2粒500LSUBid) ❖ 分别在治疗前（T0），8周（T1） ，16周（T2）评估
DM1
DM2
4个月 8个月 4个月 8个月
16% 0% 47%* 12%
48%* 38% 52%* 18%
70%* 62% 77%* 63%*
* p < 0.05
J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625
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对微量和大量蛋白尿的疗效一致
不同亚组(微量蛋白尿组&大量蛋白尿组)AER的降低比例：对 照组vs治疗组
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伟素® — 血管壁糖胺聚糖
治疗有血栓形成危险的血管疾病
修复和维持血管壁的生物完整性
治疗中风, TIA, 脑动脉病变, 周围动脉病变, 下肢静脉病变, 血管性视网膜病变, 糖尿病性 血管病变, 糖尿病性肾脏病变,新发生的心肌梗塞
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舒洛地特降低 1型和2型 糖尿病患者微量或 大量白蛋白尿的随机、双盲、多中心、安慰
❖ 结果显示：
伟素显著降低病人出血，IRMA，渗出物，提高视力。
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黄斑部位渗出物变化
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荧光素泄漏
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眼球后极部位出血

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➢ 伟素的治疗显示，它显著地降低了早期糖
尿病眼病病人的硬渗出物，IRMA和出血， 并且对动脉压和代谢无影响 ➢ 伟素显示可以恢复I型和II型糖尿病人的视 网膜内皮基膜的代谢和功能。
25%
26%
27%
49%
47%
57%
59%
74%
J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625
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舒洛地特降低AER的效果是长期的
跟踪期AER的降低比例：对照组vs治疗组
Sulodexide 2粒 Sulodexide 4粒 Sulodexide 8粒
4个月
稳态下舒洛地特浓度-时间外推曲线:500LSU每天2次，口服给药后胞浆中IGS与DS的数值
IGS
2
DS
1
concentration (mg/litre)
0
0 24
48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 360
Time (h)
Breccia A. et al. , Eur J Clin Res 1992
Endogenous
•肝素
•皮肤素
•乙酰肝素 •软骨素 •角质素
Exogenous
•肝素
•低分子量肝素
•核心蛋白多糖
•舒洛地特
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糖胺聚糖的生理功能
❖ 组成蛋白多糖(构成细胞外基质) ❖ 软骨功能、关节液 ❖ 胚胎生长发育 ❖ 组织修复，增生 ❖ 血管粥样硬化 ❖ 对凝血的调节作用 ❖ 肾过滤
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伟素® 独特的剂量单位
LSU或LRU (脂酶单位或释放脂蛋白脂酶单位) ：在一定实验条件下给SD大鼠 注射本品，心脏取血并离心，然后在血浆中加入脂性底物，室温下反应15分钟
后，导致血浆 / 脂性底物系统吸收度 (D.O.) 值下降50 % 的本品的效价为1 脂酶单位（LSU = Lipasemic Unit）。
膜和细胞外基质功能丧失。
内皮细胞
基底膜
上皮细胞
细胞表面的蛋白多糖结构模式图 蛋白多糖带负电荷，可以阻止血管内 不同高分子（也带负电荷）渗漏
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伟素® 药代动力学的主要特点（口服给药）
生物利用度：40-60%； 吸收迅速，2小时达到峰值浓度； 分布容积大，且90%可快速被血管内皮选择性摄
▪ 活性成份舒洛地特的研发专利； ▪ 高纯度舒洛地特提取工艺专利； ▪ 糖尿病肾病治疗专利；
▪ 糖尿病视网膜病变治疗专利；
▪ 慢性肾功能衰竭治疗专利；
▪ 腹膜透析中应用的专利。
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产品定位
伟素®是具有内皮保护功能的 抗血栓药
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治疗领域
动脉性病变
静脉性病变 视网膜血管病变 糖尿病微循环并发症