一种克拉霉素缓释胶囊及其制备方法[发明专利]

[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1569016A [43]公开日2005年1月26日
[21]申请号03141742.6[22]申请日2003.07.22
[21]申请号03141742.6
[71]申请人范敏华
地址310004浙江省杭州市环城北路167号9号楼
5楼
[72]发明人范敏华 [74]专利代理机构杭州丰禾专利事务所有限公司代理人王鹏举
[51]Int.CI 7A61K 31/7048A61K 9/52A61P 31/04
A61P 11/00
权利要求书 2 页 说明书 6 页
[54]发明名称
一种克拉霉素缓释胶囊及其制备方法
[57]摘要
本发明涉及一种克拉霉素缓释胶囊，由胶囊外
壳和缓释微丸组成，缓释微丸由含药微丸和包衣层
组成，缓释微丸的粒径≤2.5mm，其制备方法是首
先将含药微丸的配方混合物，置于球型微丸造粒机
中制得含药微丸，然后将含药微丸用包衣材料制成
缓释微丸，再将缓释微丸填充于胶囊外壳得到缓释
胶囊即得，将克拉霉素制成缓释胶囊可以提供药物
缓慢释放，从而减少给药次数，提高患者的依从性，
降低不良反应的发生率。

03141742.6权 利 要 求 书第1/2页 1、一种克拉霉素缓释胶囊，由胶囊外壳和缓释微丸组成，缓释微丸由含药微丸和包衣层组成，其特征在于缓释微丸的粒径≤2.5mm。

2、根据权利要求1所述的克拉霉素缓释胶囊，其特征在于含药微丸是由空白丸芯加载药物制成，或是将主药和阻滞剂混合制成。

3、根据权利要求1所述的克拉霉素缓释胶囊，其特征在于含药微丸的组成是克拉霉素、阻滞剂、填充剂。

4、根据权利要求1所述的克拉霉素缓释胶囊，其特征在于包衣层由缓释成膜材料、致孔剂和增塑剂组成。

5、根据权利要求2所述的克拉霉素缓释胶囊，其特征在于空白丸芯是微晶纤维素丸心、蔗糖丸心，或它们的混合物。

6、根据权利要求3所述的克拉霉素缓释胶囊，其特征在于阻滞剂是纤维素醚衍生物类、壳多糖及脱乙酰壳多糖类、丙烯酸类高分子中的一种或多种混合，填充剂是淀粉及其衍生物类、糖类、糊精、纤维素及其衍生物类、乙烯类高分子中的一种或多种混合。

7、根据权利要求4所述的克拉霉素缓释胶囊，其特征在于缓释成膜材料是选自纤维素酯衍生物类、纤维素醚衍生物类、纤维素醚的酯衍生物类、丙烯酸类高分子、乙烯类高分子中的一种或多种混合，致孔剂是水溶性盐类、糖类、聚乙二醇类、丙二醇、甘油中的一种或多种混合，增塑剂是丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油中的一种或多种混合。

8、如权利要求1～7所述的克拉霉素缓释胶囊的制备方法，其特
03141742.6权 利 要 求 书 第2/2页
征在于包括如下步骤：
(1)、将含药微丸的配方混合物，置于球型微丸造粒机中制得含药微丸；
(2)、将含药微丸用包衣材料制成缓释微丸；
(3)、将缓释微丸填充于胶囊外壳得到缓释胶囊。

9、根据权利要求8所述的克拉霉素缓释胶囊的制备方法，其特征在于步骤(1)将含药微丸的配方混合物，以流化床技术加载于空白丸心上制成含药微丸。

03141742.6说 明 书第1/6页
一种克拉霉素缓释胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种克拉霉素的缓释胶囊及其制备方法。

背景技术
克拉霉素为半合成的大环内酯类抗生素，由红霉素A的6位羟基经甲基化制得，这一化学结构的改变，有效地抑制了其在酸性条件下发生自身脱水、缩合的转化反应，从而大大提高了克拉霉素在胃中的稳定性，其对酸稳定性约为红霉素的100倍，并由此可口服给药。

同时，甲基化后，克拉霉素因其脂溶性增加，而有效地改善了其药代动力学性质，口服吸收迅速，口服生物利用度高，细胞穿透性能好，组织分布广。

特别是其代谢物14-OH-克拉霉素具有与其原形克拉霉素相似或略高的抗菌活性，即相对提高了克拉霉素的抗菌能力。

该药物活性成分应用于由各种敏感菌所引起的各种感染，特别是上下呼吸道感染以及皮肤和软组织感染等，另外与其它抗溃疡药联合使用，能有效地提高溃疡的愈合率。

其适应症：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎链球菌、肺炎衣原体和肺炎支原体引起的肺炎的治疗。

缓释制剂是近年来发展起来的一种新型药物制剂技术。

将克拉霉
素制成缓释胶囊可以提供药物缓慢释放，从而减少给药次数，提高患者的依从性，降低不良反应的发生率。

发明内容
本发明的目的在于提供一种副作用小，更为安全有效的克拉霉素缓释胶囊。

本发明的另一目的在于提供一种克拉霉素缓释胶囊的制备方法。

本发明一种克拉霉素缓释胶囊，由胶囊外壳和缓释微丸组成，缓释微丸由含药微丸和包衣层组成，缓释微丸的粒径≤2.5mm；含药微丸是由空白丸芯加载药物制成，或是将主药和阻滞剂混合制成；含药微丸的组成是克拉霉素、阻滞剂、填充剂；包衣层由缓释成膜材料、致孔剂和增塑剂组成；为药物载体的空白丸心是选自微晶纤维素丸心、蔗糖丸心或他们的混合物。

因克拉霉素为抗感染用药，空白丸心的量、种类不受特定限制，只要它在允许成丸的范围内即可；本发明的活性成分是水难溶性的，因而可使用或不使用阻滞剂来控制药物释放。

阻滞剂可选自纤维素醚衍生物类、壳多糖及脱乙酰壳多糖类、丙烯酸类高分子中的一种或多种；此外，根据制剂工艺的不同，添加适当的填充剂是必要的，填充剂选自淀粉及其衍生物类、糖类、糊精、纤维素及其衍生物类、乙烯类高分子中的一种或多种；缓释成膜材料在含药素丸表面包衣，控制药物释放速度。

缓释成膜材料是选自纤维素酯衍生物类、纤维素醚衍生物类、纤维素醚的酯衍生物类、丙烯酸类高分子、乙烯类高分子中的一种或多种；为增加衣膜的柔韧性和成
膜的连续性，选择添加少量的增塑剂。

增塑剂是选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油中的一种或多种；致孔剂是水溶性盐类、糖类、聚乙二醇类、丙二醇、甘油中的一种或多种混合。

本发明还涉及一种克拉霉素缓释胶囊的制备方法，将含药微丸的配方混合物，置于球型微丸造粒机中制得含药微丸；然后将含药微丸用包衣材料制成缓释微丸；再将缓释微丸填充于胶囊外壳得到缓释胶囊；另外还可以将含药微丸的配方混合物，以流化床技术加载于空白丸心上制成含药微丸。

本发明克拉霉素缓释胶囊用常规的生产设备，并且不需要任何特殊的辅料就能很容易制造。

该胶囊提供患者可以改善顺应性的方便，且可以降低不良反应的发生率，其优点如下：
(1)服用次数少，一日只服用一次，服用后药物在体内缓慢释放，血药浓度平稳，波动小；
(2)服用后药物迅速分布于整个胃肠道，故对胃肠道刺激性小，吸收完全均匀，生物利用度高；
(3)个体差和缓释片剂相比，片剂的异小，缓释微丸胃排空时间在120-640分钟间变化，而微丸剂为120-180分钟。

故其胃肠道吸收受生理因素影响较小；
(4)安全性高：缓释微丸填充胶囊后，制得缓释胶囊其释药行为属于各个微丸的集体行为，故个别微丸的失控对整个胶囊的释药行为无影响，故相对单元释药体系而言，本品的安全性更高。

具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的叙述，但本发明不为实施例所限制
实施例1：
微丸处方：
克拉霉素 2000g
聚乙烯吡咯烷酮(k30) 150g
空白丸心 1500g
乙醇 3000ml
包衣液处方：
乙基纤维素 33g
邻苯二甲酸二乙酯 3.3g
乙醇 330ml
将药物、聚维酮乙醇溶液以流化床技术加载于空白丸心上制成含药微丸，以上述包衣液包衣制成缓释微丸，填充于零号胶囊中制成缓释胶囊。

实施例2
微丸处方：
克拉霉素 250g
羧甲基纤维素钠 100g
羟丙基甲基纤维素 50g
微晶纤维素 25g
水 适量
包衣液处方：
丙烯酸树脂RS100 85g
枸橼酸三乙酯 8.5g
聚乙二醇6000 17g
乙醇 850ml
将微丸处方中的混合物置于球型微丸造粒机中制成含药微丸，以上述包衣液包衣制成缓释微丸，填充于零号胶囊中制成缓释胶囊。

实施例3
微丸处方：
克拉霉素 500g
羧甲基纤维素钠 50g
乙醇 适量
包衣液处方：
乙基纤维素 34g
枸橼酸三乙酯 3.4g
乙醇 340ml
将微丸处方中的混合物置于球型微丸造粒机中制成含药微丸，以上述包衣液包衣制成缓释微丸，填充于零号胶囊中制成缓释胶囊。

实施例4
微丸处方：
克拉霉素 2500g
聚乙烯吡咯烷酮(k30) 250g
空白丸心 1500g
乙醇 2500ml
蒸馏水 2500ml
包衣液处方：
乙基纤维素水分散体(Surelease) 300ml
蒸馏水 200ml
将微丸处方中的混合物置于流化床中制成含药微丸，以上述包衣液包衣制成缓释微丸，填充于零号胶囊中制成缓释胶囊。