甲状腺恶性肿瘤与桥本甲状腺炎之间的关系

㊃综述㊃ＤＯＩ：１０．１２０９５／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５⁃６８９４．２０１８．０３．００９
甲状腺恶性肿瘤与桥本甲状腺炎之间的关系
黄艳艳，王园园，明㊀佳㊀（重庆医科大学附属第二医院甲乳外科，重庆４０００１０）
收稿日期：２０１７－１２－２４；接受日期：２０１８－０１－２２
基金项目：重庆市渝中区科技计划项目（２０１６０１０４）；重庆市卫生计生委医学科研项目（２０１６ＺＤＸＭ０１２）作者简介：黄艳艳㊂硕士㊂研究方向：桥本甲状腺炎与甲状腺恶性肿瘤㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：７２９２９６２２５＠ｑｑ．ｃｏｍ通讯作者：明㊀佳㊂博士，副教授㊂研究方向：乳腺及甲状腺疾病的防治研究㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｍｊｉａ１００１＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
Ｔｈｅｒｅａｌｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ
ＨＵＡＮＧＹａｎ⁃Ｙａｎ，ＷＡＮＧＹｕａｎ⁃Ｙｕａｎ，ＭＩＮＧＪｉａ
Ｂｒｅａｓｔ＆ＴｈｙｒｏｉｄｇｌａｎｄＳｕｒｇｅｒｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００１０，ＣｈｉｎａʌＡｂｓｔｒａｃｔɔＴｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｉｓａｃｏｍｍｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒ，ａｎｄｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＰＴＣ）ｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｕｒｏｆｔｈｅｍ．ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ａｌｓｏｋｎｏｗｎａｓｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ｉｓａｃｏｍｍｏｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ，ｔｈｅＰＴＣｗｉｔｈＨＴｉｓｎｏｔａｍｉｎｏｒｉｔｙ，ａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆＨＴａｎｄＰＴＣｉｓｓｔｉｌｌｕｎｄｅｒｄｅｂａｔｅ．ＮｏｗｔｈｅｍａｉｎｐｏｉｎｔｉｓｔｈａｔｔｈｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆＨＴｍａｙｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＰＴＣ，ｂｕｔｒｅｓｉｓｔｓｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｓｏｔｈａｔｔｈｅｓｅＰＴＣｐａｔｉｅｎｔｓｈａｖｅｂｅｔｔｅｒ
ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．
ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔＨａｓｈｉｍｏｔｏ ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ；ｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｒｅｔ／ＰＴＣ；Ｔｈ１；Ｔｈ１７
ʌ摘㊀要ɔ甲状腺恶性肿瘤（ＴＣ）是较常见的恶性肿瘤，其中以乳头状癌（ＰＴＣ）最为常见㊂桥本氏甲状腺炎（ＨＴ）又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种比较常见的自身免疫性疾病㊂临床上，合并有ＨＴ的ＰＴＣ不在少数，二者在发生发展上的关系众说纷纭㊂现在主要的观点为合并ＨＴ可能使ＰＴＣ的发生率增加，但ＨＴ又有抵抗肿瘤发生发展的作用，使得ＰＴＣ患者有着更好的预后㊂
ʌ关键词ɔ桥本甲状腺炎；甲状腺恶性肿瘤；Ｒｅｔ／ＰＴＣ；Ｔｈ１；Ｔｈ１７ʌ中图分类号ɔＲ７３６．１㊀㊀㊀ʌ文献标识码ɔＡ
０㊀引言
甲状腺恶性肿瘤（ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ，ＴＣ）是最常见的内分泌系统肿瘤，主要包括乳头状癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＰＴＣ）㊁滤泡状癌（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｔｈｙｒｏｉｄ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＦＴＣ）㊁髓样癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＭＴＣ）和未分化癌（ａｎａｐｌａｓｔｉｃｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＡＴＣ），其中ＰＴＣ和ＦＴＣ为分化型甲状腺癌，分别占全部甲癌的７０％和１５％以上，ＭＴＣ和ＡＴＣ分化程度较低，分别约占全部甲癌的３％和５％［１］㊂桥本甲状腺炎（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ＨＴ）也叫慢性淋巴细胞性甲状腺炎（ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ＣＬＴ），是最常见的甲状腺自身免疫性疾病㊂ＨＴ是一种以自身甲状腺组织为抗原，甲状腺球蛋白抗体（ＴｇＡｂ）和甲状腺过氧化物酶抗体（ＴＰＯＡｂ）为抗体的慢性自身免疫性疾病，使甲状腺产生淋巴细胞和浆细胞浸润甚至纤维组织增生，破坏甲状腺上皮细胞，导致ＨＴ的形成［２］㊂临床病理发现在ＴＣ组织周围常有自身免疫性炎细胞浸润，如淋巴细胞㊁树突状细胞㊁巨噬细胞及
肥大细胞等［３］㊂因此，有推断认为炎症可能与ＴＣ的发生㊁发展密切相关，但其对肿瘤是促进作用还是抑制作用，存在很大争议㊂
１㊀ＨＴ与ＰＴＣ的临床关系概述
Ｄａｉｌｅｙ等［４］在１９５５年第一次提出ＨＴ和ＰＴＣ可
能存在某种联系，即慢性炎症可能引起甲状腺肿瘤的形成㊂关于慢性炎症与癌症之间的关系最早在１８６３年由Ｖｉｒｓｈｏｗ提出，他发现有大量的白细胞浸润在肿瘤组织中，据此提出一个假说：肿瘤可能发源于免疫炎症，且炎症会成为肿瘤生长的微环境，给肿瘤细胞的繁殖和生长准备条件㊂随后，一些临床及流行病学的调查也证实了他的假说，比如肠道慢性炎症性疾病和结肠腺癌，慢性乙型肝炎㊁丙型肝炎和肝癌，慢性食管炎和食道癌等，这些慢性炎症病变被证实为癌前病变，这为炎症与癌之间关系的确立提供了有力证据［５］㊂关于ＨＴ是ＴＣ的癌前病变的推断主要有三个方面的原因：①ＨＴ中合并ＰＴＣ的患者要多于普通人
群；最近一项ｍｅｔａ分析［６］表明ＰＴＣ在ＨＴ中的发病率为０．１２％ ９６．７％不等，不同文献中ＰＴＣ在ＨＴ中发病率差异很大，这可能与选择偏倚有关，该研究共包括三方面的文献，行甲状腺全切的研究（Ａ组，１８篇）㊁行ＦＮＡ的研究（Ｂ组，６篇）㊁选择性行ＦＮＡ的研究（Ｃ组，３篇），这２７篇研究共包括７６２８２名患者，１２４７６名甲状腺癌的患者，３组研究中ＰＴＣ在ＨＴ中的发病率不同，最高的为Ａ组，平均为４０．１％，ＯＲ
２．３４，９５％ＣＩ（１．９７－２．７６），最低为Ｂ组，平均为６．４６％，ＯＲ１．２７，９５％ＣＩ（０．７７－２．１１），但均高于ＰＴＣ在普通人群的发病率（１．８％）；Ａ㊁Ｂ两组发病率差异较大，主要由研究对象不同引起，Ａ组所有患者均行甲状腺全切，而Ｂ组所有的患者均行ＦＮＡ，怀疑为恶性的患者再行甲状腺手术；进行ＦＮＡ的患者包块较小，穿刺诊断存在一定的漏诊率，如未穿刺到有效的标本组织，导致Ｂ组中ＰＴＣ发病率远低于Ａ组㊂另外也有研究［７］比较了ＰＴＣ在ＨＴ和其他良性肿瘤中的发病率，发现ＨＴ中ＰＴＣ的发病率是其它良性肿瘤的数倍㊂②ＨＴ的患者多伴有不同程度的甲状腺功能减退，高水平的促甲状腺激素释放激素（ｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａ⁃ｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＴＳＨ）可以引起甲状腺滤泡上皮增生，是甲癌的一个危险因素；Ｈａｙｍａｒｔ等［８］调查了８４３名做了甲状腺手术的患者，并依据其术前的ＴＳＨ水平进行分组，发现ＴＳＨ水平越高，甲癌患者所占比例越高，当ＴＳＨ＜０．０６ｍＩＵ／Ｌ时，甲癌患者占１６％（９／５５），当ＴＳＨ为１．４ ４．９９ｍＩＵ／Ｌ时，甲癌患者所占比例为３５％（１０９／３０８）；王群等［９］的研究也验证了这一结论㊂③ＨＴ以甲状腺自身组织为抗原，造成甲状腺上皮细胞的损伤与不典型增生，进而引起甲状腺组织的恶变；ＤｉＰａｓｑｕａｌｅ等［１０］的研究发现ＨＴ中甲状腺上皮细胞可以发生癌变，其主要病理改变为在ＨＴ淋巴细胞浸润的基础上出现甲状腺癌，两者之间存在移行现象，表现为甲状腺上皮细胞的增生㊁乳头状增生㊁非典型增生和癌变㊂因而关于ＨＴ可能为ＰＴＣ的癌前病变的观点被提出㊂
与只患有ＰＴＣ的患者相比，合并有ＨＴ的ＰＴＣ患者具有更好的预后，其中女性患者居多，肿瘤特点为多灶，但分期早，颈部淋巴结及甲外侵袭少㊁复发率低［１１］㊂２０１１年，Ｈｕａｎｇ等［１２］调查了１７８８名ＰＴＣ患者，平均随访时间９年，其中合并ＨＴ的ＰＴＣ患者复发率（４．７％）明显低于单纯ＰＴＣ患者（１４．０％）；另外其死亡率（１．２％）也低于单纯的ＰＴＣ患者（４．６％）㊂关于这两者关系的研究主要有两个特点：①研究方法多为回顾性，实验设计不如前瞻性科学，入组标准不如前瞻性严格，故实验结果不如前瞻性可靠；②这些实验的研究对象多为做了甲状腺手术的患者，在研究
对象的选择上可能存在偏倚，由于这部分患者颈部检
查更频繁，有可能导致甲癌检出率高，检出时分期更
早，从而导致预后更好［１３］㊂虽然这些研究在方法与对象选择上存在不足，但ＨＴ存在不典型增生㊁ＴＳＨ
升高也确实是甲癌的危险因素，因此ＨＴ中ＰＴＣ的发
病率高不是选择偏倚造成的㊂
综上所述，ＨＴ是ＰＴＣ的高危因素，但在肿瘤发
展的过程中起到抗肿瘤的作用，使得合并ＨＴ的ＰＴＣ
患者有着更好的预后㊂
２㊀合并ＨＴ的ＰＴＣ的可能机制
２．１㊀基因突变㊀ＰＴＣ最常见的突变为ＲＥＴ／ＰＴＣ突
变㊁ＲＡＳ突变㊁ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变，这３种突变都通过ＲＥＴ／ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＡＰＫ信号通路激活在ＰＴＣ发病中发挥重要作用㊂ＭＡＰＫ途径是细胞内信号转导途径，对细胞表面受体酪氨酸激酶起反应，ＭＡＲＫ通路的激活可向细胞核传递有丝分裂信号，此通路的持续激活可促进细胞无限分裂，导致ＰＴＣ的发生［１４］㊂合并ＨＴ的ＰＴＣ患者更容易发生ＲＥＴ／ＰＴＣ突变，发生ＲＥＴ／ＰＴＣ的患者相对于ＢＲＡＦ患者有着更好的预后㊂Ｍｕｚｚａ等［１５］调查了１０７名ＰＴＣ患者，其中５８名合并ＨＴ，另外４９名不合并ＨＴ，调查发现，对于ＢＲＡＦ突变，合并和不合并ＨＴ的患者突变率分别为２２％ｖｓ３８％，对于ＲＥＴ／ＰＴＣ１突变分别为３１％ｖｓ１３％㊂梁军等［１６］的研究也发现合并ＨＴ的患者ＲＥＴ蛋白表达阳性率（７６．４７％）高于不合并ＨＴ患者（５３．３３％）㊂ＲＥＴ原癌基因编码一种酪氨酸激酶受体，通过染色体重排将启动子和Ｎ端无关基因区与ＲＥＴ基因酪氨酸区相连形成嵌合体ＲＥＴ／ＰＴＣ，包括ＲＥＴ／ＰＴＣ１㊁ＲＥＴ／ＰＴＣ２㊁ＲＥＴ／ＰＴＣ３，ＲＥＴ／ＰＴＣ具有高度特异性，只在甲状腺乳头状癌中被发现，而在甲状腺的其他类型恶性肿瘤中都没有表达［１７］㊂
关于ＨＴ患者中ＲＥＴ／ＰＴＣ重排常见的有两种假
说：①炎症环境有利于发生ＲＥＴ／ＰＴＣ重排，并且为
突变细胞生存提供有利条件［１８］；Ｃｏｌｏｔｔａ等［１９］的研究发现炎症组织中ＲＥＴ／ＰＴＣ重排高于正常组织；Ａｒｉｆ等［２０］在大量的ＨＴ组织中检测出ＲＥＴ基因的表达，虽然有部分学者倾向于ＨＴ中检测出ＲＥＴ／ＰＴＣ重排是因为检测技术的原因而导致的假阳性［２１］，但主流的观点还是炎症环境有利于ＲＥＴ的表达㊂②ＲＥＴ／ＰＴＣ重排可以激活下游ＭＡＰＫ信号通路，诱发甲状腺炎症［１８］；ＰＥＴ／ＰＴＣ重排可以在甲状腺上皮细胞中诱导产生许多炎症复合物，在ＲＥＴ／ＰＴＣ转基因小鼠中引发了严重的炎症反应，这些转基因小鼠最终发展
为ＰＴＣ，同时伴有甲状腺的慢性炎症，但ＲＥＴ／ＰＴＣ重
排并不是导致ＨＴ产生的充分条件㊂虽然这些小鼠
发生了炎症反应，但并没有自身抗体的产生及滤泡的
形成，不能算患有ＨＴ［２２］㊂因而认为ＲＥＴ／ＰＴＣ突变可能是引起ＨＴ患者中ＰＴＣ高发的原因，但其诱发的
炎症反应可能通过免疫机制发挥抗肿瘤作用，使得伴
发ＨＴ的ＰＴＣ患者具有更好的预后㊂
２．２㊀免疫机制㊀ＰＴＣ的癌组织及癌周组织有大量淋
巴细胞㊁树状突细胞㊁巨噬细胞及肥大细胞等浸润，合
并ＨＴ的ＰＴＣ患者在巨噬细胞及肥大细胞方面与单
纯ＰＴＣ患者未见明显差异，而在淋巴细胞㊁树突细胞
的种类与数量方面有所不同［２３］㊂有研究［２３］表明合并ＨＴ的ＰＴＣ患者相对于单纯ＰＴＣ患者癌组织内浸润淋巴细胞及树状突细胞的密度更高，淋巴细胞种类也有所差异，Ｂｏｒｒｅｌｌｏ等［５］的研究表明淋巴细胞及树状突细胞在ＴＣ的发展中可能起抗肿瘤的作用，使得合并ＨＴ的ＰＴＣ预后更好㊂２．２．１㊀树状突细胞㊀张昶等［２３］研究发现ＨＴ合并ＰＴＣ患者肿瘤组织内存在大量树状突细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ，ＤＣ），呈簇状分布于癌细胞间并与之接触，这些癌细胞伴有退变㊁坏死，并且ＤＣ分布越多癌乳头崩解破坏和癌细胞退变㊁坏死越多，两者呈现正相关；肿瘤的复发与肿瘤局部ＤＣ数量呈负相关，即ＤＣ多，预后好，复发低；不伴ＨＴ的ＰＴＣ内ＤＣ明显减少，癌乳头结构完整；综上，ＤＣ在肿瘤局部可能发挥抗肿瘤免疫的作用㊂ＤＣ起源于多能造血干细胞，骨髓前体细胞分化来的ＤＣ通过血液进入多种实体器官和非淋巴的上皮组织，称之为未成熟ＤＣ；人体绝大多数的ＤＣ是以不成熟的状态存在的，未成熟ＤＣ从脾脏㊁心脏㊁皮肤㊁胃肠道等外周组织摄取㊁加工抗原后，由淋巴管引流迁移至次级淋巴器官转变为成熟的ＤＣ，然后在细胞膜上表达抗原肽⁃ＭＨＣⅡ或ＭＨＣⅠ类分子复合物，呈递给Ｔ细胞［２４］㊂在肿瘤患者中，它能够在外周血及组织中摄取㊁加工肿瘤抗原而成为负载肿瘤抗原的成熟ＤＣ，将抗原信息传递给未致敏的初始型Ｔ淋巴细胞，在不同免疫因子的刺激下使Ｔ细胞分化为不同类型，如ＣＴＬｓ㊁Ｔｒｅｇ等，从而达到抗肿瘤免疫的效果［２５］㊂有研究［２６］纳入了６名发生转移的ＰＴＣ患者，用肿瘤细胞裂解产物诱导树状突细胞疫苗，并用该疫苗对这６名患者进行免疫，其中２名患者在使用疫苗期间肺转移灶的生长速度明显放缓，停止使用疫苗后肿瘤生长速度恢复至未使用水平，这也说明树状突细胞发挥着抗肿瘤的作用㊂２．２．２㊀淋巴细胞及相关因子㊀Ｔ淋巴细胞是人体内免疫系统的重要组成部分，在感染性疾病及肿瘤免疫中起重要作用㊂ＣＤ４＋Ｔ细胞作为效应Ｔ细胞的重要成员之一，具有协调其他免疫细胞的功能，在调节免疫应答中扮演着重要角色，其在不同细胞因子作用下能够分化成Ｔｈ１㊁Ｔｈ２㊁Ｔｈ１７㊁Ｔｒｅｇ㊂研究发现机体内同时存在着Ｔｈ１／Ｔｈ２和Ｔｈ１７／Ｔｒｅｇ平衡，他们在肿瘤㊁炎症的形成等发面发挥着重要作用㊂①Ｔｈ１／Ｔｈ２：Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞由共同的前体细胞分化而来，两者之间相互调节，互相制约，并在肺癌㊁乳腺癌等多种癌症中被证明，Ｔｈ１细胞诱导产生ＩＦＮ⁃γ等细胞因子，可激活细胞免疫和细胞毒性Ｔ淋巴细胞，有着抗癌功能，Ｔｈ２诱导产生ＩＬ⁃４等细胞因子，激活体液免疫，促进癌症侵袭和迁移［２７－２８］㊂在健康个体中，机体偏向于Ｔｈ１免疫，而癌症患者大多偏向于Ｔｈ２免疫㊂曾蓉等［２９］的研究发现ＰＴＣ患者产生较多的Ｔｈ２细胞因子（ＩＬ⁃４），而Ｔｈ１细胞因子（ＩＦＮ⁃γ）较少，以ＩＦＮ⁃γ／ＩＬ⁃４的比值代表Ｔｈ１／Ｔｈ２比值，发现ＰＴＣ患者Ｔｈ１／Ｔｈ２比值为（０．８４ʃ０．１９），发生Ｔｈ２漂移，而在合并ＨＴ患者中为（０．８８ʃ０．１３），略超过ＰＴＣ组，这可能预示合并ＨＴ的ＰＴＣ患者的抗肿瘤免疫水平可能比单纯的ＰＴＣ患者好㊂Ｚｉｖａｎｃｅｖｉｃ⁃Ｓｉｍｏｎｏｖｉｃ等［３０］的研究也证明合并ＨＴ的ＰＴＣ较单纯ＰＴＣ的患者ＩＦＮ⁃γ分泌增加，细胞更倾向于Ｔｈ１免疫，获得更好的预后㊂②Ｔｈ１７／Ｔｒｅｇ：Ｔｈ１７／Ｔｒｅｇ是后来发现的另外两类ＣＤ４＋效应Ｔ细胞亚群㊂有学者［３１］报道在早期胃癌组织内可见Ｔｈ１７细胞及Ｔｒｅｇ细胞，随着病情的进展，外周血和组织内Ｔｈ１７逐渐减少，Ｔｒｅｇ逐渐增多，而在肿瘤切除后Ｔｒｅｇ恢复到正常水平㊂Ｔｈ１７和Ｔｒｅｇ均接受ＴＧＦ⁃β诱导而发生分化，而Ｔｈ１７又同时接受ＩＬ⁃６的诱导，因而ＩＬ⁃６在二者的分化方面起着重要作用㊂Ｚｉｖａｎｃｅｖｉｃ⁃Ｓｉｍｏｎｏｖｉｃ等［３０］的研究发现ＰＴＣ患者合并ＨＴ后，ＩＬ⁃６分泌增加，使得Ｔｈ１７发挥优势免疫，抑制Ｔｒｅｇ分化，这可能使得合并ＨＴ的ＰＴＣ患者有着更好的预后㊂
３㊀结语
ＨＴ和ＰＴＣ之间的关系尚不明确，目前主要的观点为合并ＨＴ可能使ＰＴＣ发生率增加，但又有抵抗肿瘤发生发展的作用，使得ＰＴＣ患者有着更好的预后，但是现在关于二者研究的文章主要为回顾性，存在实验设计和研究对象选择上的缺陷，需要更加严谨的前瞻性研究来探讨二者在流行病学及病理学等方面的关系㊂关于二者内在机制的研究，本文主要从基因及免疫方面尝试阐述二者的关系，文献样本量较小，需要更大样本量的基础研究来进一步探索二者之间的关系㊂
ʌ参考文献ɔ
［１］王㊀莹，张新杰，李乐晨，等．慢性炎症与甲状腺癌关系的研究进展［Ｊ］．现代生物医学进展，２０１３，１３（２５）：４９９９－５０００．［２］吴开李．血清ＴＧＡｂ㊁ＴＰＯＡｂ检测对桥本氏病的临床诊断价值［Ｄ］．太原：山西医科大学，２０１１．
［３］刘三保，陈㊀斌．桥本甲状腺炎合并甲状腺癌与免疫细胞的相关性研究进展［Ｊ］．辽宁医学院学报，２０１５，３６（３）：１０３－１０５．［４］ＤａｉｌｅｙＭＥ，ＬｉｎｄｓａｙＳ，ＳｋａｈｅｎＲ．ＲｅｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｙｒｏｉｄｎｅｏｐｌａｓｍｓｔｏＨａｓｈｉｍｏｔｏｄｉｓｅａｓｅｏｆｔｈｅｔｈｙｒｏｉｄｇｌａｎｄ［Ｊ］．ＡＭＡＡｒｃｈＳｕｒｇ，１９５５，７０（２）：２９１－２９７．
［５］ＢｏｒｒｅｌｌｏＭＧ，Ｄｅｇｌ ｉｎｎｏｃｅｎｔｉＤ，ＰｉｅｒｏｔｔｉＭＡ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅｏｎｃｏｇｅｎｅ⁃ｄｒｉｖｅｎｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２００８，２６７（２）：２６２－２７０．
［６］ＬａｉＸ，ＸｉａＹ，ＺｈａｎｇＢ，ｅｔａｌ．Ａｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓｏｆＨａｓｈｉｍｏｔｏ ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓａｎｄｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｒｉｓｋ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８（３７）：６２４１４－６２４２４．
［７］ＵｈｌｉａｒｏｖａＢ，ＨａｊｔｍａｎＡ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ⁃ａｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｆｏｒｐａｐｉｌｌａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＢｒａｚＪＯｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ，２０１７．［８］ＨａｙｍａｒｔＭＲ，ＲｅｐｐｌｉｎｇｅｒＤＪ，ＬｅｖｅｒｓｏｎＧＥ，ｅｔａｌ．Ｈｉｇｈｅｒｓｅｒｕｍｔｈｙ⁃ｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｌｅｖｅｌｉｎｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｐａｔｉｅｎｔｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｇｒｅａｔｅｒｒｉｓｋｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒａｎｄａｄｖａｎｃｅｄｔｕｍｏｒｓｔａｇｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２００８，９３（３）：８０９－８１４．［９］王㊀群，杨志刚，许辉东，等．血清促甲状腺激素水平等因素与甲状腺癌发病的相关性研究［Ｊ］．中国癌症杂志，２０１２，２２（１１）：８６０－８６３．
［１０］ＤｉＰａｓｑｕａｌｅＭ，ＲｏｔｈｓｔｅｉｎＪＬ，ＰａｌａｚｚｏＪＰ．ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃｆｅａｔｕｒｅｓｏｆＨａｓｈｉｍｏｔｏ ｓ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．ＨｕｍＰａｔｈｏｌ，２００１，３２（１）：２４－３０．
［１１］ＬｅｅＪＨ，ＫｉｍＹ，ＣｈｏｉＪＷ，ｅｔａｌ．ＴｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｐｒｏｖｅｎＨａｓｈｉｍｏｔｏ ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ：ａｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１３，１６８（３）：３４３－３４９．［１２］ＨｕａｎｇＢＹ，ＨｓｅｕｈＣ，ＣｈａｏＴＣ，ｅｔａｌ．Ｗｅｌｌ⁃ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｗｉｔｈｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔＨａｓｈｉｍｏｔｏ ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓｐｒｅｓｅｎｔｗｉｔｈｌｅｓｓａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔａｇｅａｎｄｌｏｗｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ［Ｊ］．ＥｎｄｏｃｒＰａｔｈｏｌ，２０１１，２２（３）：１４４－１４９．
［１３］ＭａｋｈｄｏｏｍｉＲ，ＭｕｓｔａｆａＦ，ＭａｌｉｋＲ，ｅｔａｌ．ＣｏｅｘｉｓｔｅｎｔｐａｐｉｌｌａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｙｒｏｉｄａｎｄＨａｓｈｉｍｏｔｏ ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ⁃ｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｎｆｉｎｅｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｉｏｎｃｙｔｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１３，１１（３）：１９１－１９４．
［１４］朱晓丽，周晓燕，朱雄增．甲状腺乳头状癌中ＢＲＡＦ＾Ｖ５９９Ｅ点突变与ＲＥＴ／ＰＴＣ融合基因的检测［Ｊ］．中华病理学杂志，２００５，３４（５）：２７０－２７４．
［１５］ＭｕｚｚａＭ，Ｄｅｇｌ ｉｎｎｏｃｅｎｔｉＤ，ＣｏｌｏｍｂｏＣ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｔｉｇｈｔｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ，ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ），２０１０，７２（５）：７０２－７０８．
［１６］梁㊀军，赵㊀丹，梁智勇，等．甲状腺乳头状癌合并淋巴细胞性甲
状腺炎临床病理生物学特征分析［Ｊ］．中华肿瘤防治杂志，２０１３，２０（１７）：１３３１－１３３５．
［１７］ＷｉｒｔｓｃｈａｆｔｅｒＡ，ＳｃｈｍｉｄｔＲ，ＲｏｓｅｎＤ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＲＥＴ／ＰＴＣｆｕｓｉｏｎｇｅｎｅａｓａｍａｒｋｅｒｆｏｒｐａｐｉｌｌａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎＨａｓｈｉｍｏｔｏ ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ，１９９７，１０７（１）：９５－１００．
［１８］ＧｕａｒｉｎｏＶ，ＣａｓｔｅｌｌｏｎｅＭＤ，ＡｖｉｌｌａＥ，ｅｔａｌ．Ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１０，３２１（１）：９４－１０２．［１９］ＣｏｌｏｔｔａＦ，ＡｌｌａｖｅｎａＰ，ＳｉｃａＡ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒ⁃ｒｅｌａｔｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｔｈｅｓｅｖｅｎｔｈｈａｌｌｍａｒｋｏｆｃａｎｃｅｒ：ｌｉｎｋｓｔｏｇｅｎｅｔｉｃｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉ⁃ｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００９，３０（７）：１０７３－１０８１．
［２０］ＡｒｉｆＳ，ＢｌａｎｅｓＡ，Ｄｉａｚ⁃ＣａｎｏＳＪ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓｓｈａｒｅｓｆｅａ⁃ｔｕｒｅｓｗｉｔｈｅａｒｌｙｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００２，４１（４）：３５７－３６２．
［２１］ＮｉｋｉｆｏｒｏｖＹＥ．ＲＥＴ／ＰＴＣＲｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ⁃⁃ａｌｉｎｋｂｅｔｗｅｅｎＨａｓｈｉｍｏｔｏ ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓａｎｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ．．．ｏｒｎｏｔ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２００６，９１（６）：２０４０－２０４２．
［２２］ＭｅｌｉｌｌｏＲＭ，ＣａｓｔｅｌｌｏｎｅＭＤ，ＧｕａｒｉｎｏＶ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＲＥＴ／ＰＴＣ⁃ＲＡＳ⁃ＢＲＡＦｌｉｎｅａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｃａｓｃａｄｅｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅｍｏｔｉｌｅａｎｄｍｉｔｏｇｅｎｉｃｐｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１６，１２６（４）：１６０３．
［２３］张㊀昶，吴㊀健，汤宏志．桥本甲状腺炎合并甲状腺癌患者肿瘤内抗肿瘤免疫临床意义［Ｊ］．肿瘤基础与临床，２００８，２１（１）：５９－６１．
［２４］王文湛，双卫兵．树突细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展［Ｊ］．转化医学电子杂志，２０１７，４（１０）：６２－６５．
［２５］ＤｕｂｓｋｙＰ，ＵｅｎｏＨ，ＰｉｑｕｅｒａｓＢ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｕｂｓｅｔｓｆｏｒｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２００５，２５（６）：５５１－５７２．［２６］ＫｕｗａｂａｒａＫ，ＮｉｓｈｉｓｈｉｔａＴ，ＭｏｒｉｓｈｉｔａＭ，ｅｔａｌ．ＲｅｓｕｌｔｓｏｆａｐｈａｓｅＩｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｕｓｉｎｇｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２００７，１７（１）：５３－５８．
［２７］ＱｉａｎＦ，ＧｎｊａｔｉｃＳ，ＪäｇｅｒＥ，ｅｔａｌ．Ｔｈ１／Ｔｈ２ＣＤ４＋ＴｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｇａｉｎｓｔＮＹ⁃ＥＳＯ⁃１ｉｎＨＬＡ⁃ＤＰＢ１∗０４０１／０４０２ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅｐｉｔｈｅ⁃ｌｉａｌｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎ，２００４，４：１２．
［２８］ＳｕｍｉｄａＡ，ＨａｓｅｇａｗａＹ，ＯｋａｍｏｔｏＭ，ｅｔａｌ．ＴＨ１／ＴＨ２ｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｌｕｎｇｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｎｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＡｒｃｈＭｅｄＲｅｓ，２００８，３９（５）：５０３－５１０．
［２９］曾㊀蓉．桥本氏甲状腺炎 甲状腺乳头状癌的免疫微环境及基因关联性初步研究［Ｄ］．昆明：昆明理工大学，２０１７．［３０］Ｚｉｖａｎｃｅｖｉｃ⁃ＳｉｍｏｎｏｖｉｃＳ，ＭｉｈａｌｊｅｖｉｃＯ，ＭａｊｓｔｏｒｏｖｉｃＩ，ｅｔａｌ．ＣｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｕｔｏｉｍｍｕｎｅＨａｓｈｉｍｏｔｏｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１５，６４（８）：１０１１－１０１９．
［３１］ＭａｒｕｙａｍａＴ，ＫｏｎｏＫ，ＭｉｚｕｋａｍｉＹ，ｅｔａｌ．ＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＴｈ１７ｃｅｌｌｓａｎｄＦｏｘＰ３（＋）ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓｉｎｔｕｍｏｒ⁃ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｔｕｍｏｒ⁃ｄｒａｉｎｉｎｇｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＳｃｉ，２０１０，１０１（９）：１９４７－１９５４．。