细胞信号

第十一章 细胞信号
众所周知，多细胞生物体由不同种类特化的数以亿计的细胞组成。

在这个繁忙而有序的细胞社会里，各种细胞既要明确分工，又要保持相互协调。

应该指出，细胞间的这种协调作用从多细胞生物体存在的那一天起就已经存在了。

但直到20世纪70年代中期，即人类社会的通讯技术产生多年以后，人们才开始真正意识到生物体内要想保证细胞间的相互影响和协调一致，同样需要有信号的传输或信息的交流，由此产生了细胞通讯（细胞信号）这一概念。

进一步的研究发现，细胞通讯与人类社会的通讯有异曲同工之妙：由发射方(各种信号产生细胞)发出信号，接收方(靶细胞)通过特殊的机制识别并接收信号后，做出相关应答(产生各种生理效应)。

本章将对这个过程中的细节问题加以详述。

11．1 细胞间信号
11．1．1 细胞间通讯类型
生物体的生长、发育、分化、各种组织器官的形成、组织的维持以及它们各种生理活动的协调，都需要有高精确度、高效率的胞间通讯机制，否则生物体内众多的细胞将对自己的去向感到无所适从。

细胞通讯（cell communication ）是指：生物有机体为达到功能上的协调统一而建立的细胞间的信息交流，从而使之成为生命的统一体，以便对多变的外界环境做出综合性的反应。

细胞主要通过两种方式完成这种信号传递：细胞间（或细胞与基质间）的直接接触通讯（图11-1-A 、B ）；不依赖于细胞接触的通讯（分泌化学信号）（图11-1-C ）。

图11-1 细胞间的信号分子传递方式
A.结合信号分子的信号传递；
B.间隙连接中的信号传递；
C.分泌信号分子的信号传递(引自
B.Albert,等)
11．1．1．1 胞间的直接接触
通过胞间的直接接触完成信号传递又可分为两种类型：
⑴膜表面分子接触信号传递 是指细胞通过其表面信号分子（受体）与另一细胞表面的信号分子（配体）选择性地相互作用，最终产生细胞应答的过程，即细胞识别（cell recognition ）。

此类信号传递的特点是信号分子结合在细胞质膜上，通过细胞间的直接接触将信号传递给靶细胞。

细胞识别及粘合的工作与此有关。

细胞的识别与粘合无论对于单细胞生
物的摄食、性行为等，还是对于多细胞生物的精卵结合，胚胎分化发育、形态发生以及免疫细胞的增殖与分化等都有重要的意义。

由于细胞质膜上结合的信号分子与其它一些胞外分子没有明显的界限，而且要把质膜结合分子从膜上溶解下来纯化，在技术上也有相当大的难度，对于这种类型的信号传递至今了解还不够深入。

⑵细胞间隙连接（gap junction）是细胞间接触通讯的另一种方式。

两个相邻的细胞以连接子(connexon）相联系。

连接子中央为直径1.5 nm 的亲水性孔道。

允许小分子物质如Ca2+、cAMP等通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电偶联现象。

这种联接方式在动物细胞中是非常普遍存在的。

植物细胞则是在相邻细胞间形成胞间连丝，这一结构不仅为细胞间小分子信号通过提供了连接通路，在某些情况下，大分子也可以通过（详见第十章有关通讯连接部分及植物细胞粘着和胞间连丝部分）。

11．1．1．2 分泌化学信号
细胞通过分泌化学信号进行细胞间的相互通讯，这种信号传递方式是胞间通讯的最主要途径。

外界刺激、其它细胞产生的刺激及高等动物中神经刺激都可以引起分泌细胞、神经细胞末梢等分泌化学信号到胞外，通过长短不同距离的传输到达靶细胞，完成胞间通讯。

根据化学信号分子的传递方式，可将这类胞间通讯分为以下4种（图11-2）：
图11-2 通过分泌信号分子进行胞间通讯的几种方式
A.自分泌信号传递；
B.旁分泌信号传递；
C.内分泌信号传递；
D.神经细胞的化学突触传递(引自B.Albert,等)
⑴自分泌信号传递(autocrine signaling) (图11-2A)
细胞分泌的信号分子结合到自身（同一或相邻的同一类细胞）的受体上引起反应。

例如，在发育过程中，一个细胞一旦进入特定的分化途径，它就可能会产生自分泌信号，确保细胞按照确定的方向分化。

它的这种自制作用也会影响到周围的同一类细胞，使之产生相同的自分泌信号，进而相互作用，彼此促进，朝着相同的方向分化。

这一反应在脊椎动物对外界抗
原的反应中体现得尤为明显。

比如，当有抗原刺激时，某一类型的T 淋巴细胞会通过合成促进自身增殖的化学信号，进而增加致敏T 淋巴细胞的数量，提高其对抗原的免疫力。

⑵旁分泌信号传递（paracrine signaling ）(图11-2B)
信号细胞分泌局部化学递质到细胞外基质中，作为信号分子作用于环境中邻近的靶细胞。

这种局部化学递质，如结缔组织中肥大细胞分泌的组胺和嗜伊红趋化因子等。

组胺存贮于肥大细胞的分泌小泡内，在受损伤，局部感染和免疫反应时，组胺很快被释放，引起血管扩张。

需要指出的是，旁分泌信号只能传递到与信号细胞相邻近的靶细胞，信号分子不能扩散很远，因此它们的信息常常迅速被邻近细胞获取，随后信号分子被胞外基质中的有关酶所分解。

⑶内分泌信号传递(endocrine signaling) (图11-2C)
由内分泌细胞分泌信号分子（激素）到血液中，信号分子随血液到达广泛分布在身体各个部位的靶细胞。

⑷通过化学突触传递神经信号（neuronal signaling ）(图11-2D)
这是神经元之间、神经元与靶细胞之间特有的一种信号传递方式。

信号分子，如神经递质（乙酰胆碱）、神经肽等由突触前膜释放，经突触间隙扩散到突触后膜，作用于特定的靶细胞。

神经细胞和内分泌细胞都参与调控动物体内各类细胞的活动，但它们有着不同的特点（图11-3）：内分泌细胞分泌出多种激素，通过血液传递到靶细胞，靶细胞通过膜上或胞内的特异性受体与信号分子结合，由此保证了特异性。

在突触传递中，特异性决定于神经细胞与靶细胞的特异性接触，通常一种神经细胞释放的神经递质只对与它相接触的靶细胞作用（少数除外）。

不同的内分泌细胞常常产生不同的激素，但许多神经细胞却能使用相同的神经递质。

图11-3 内分泌信号传递与化学突触信号传递的区别（引自B.Albert,等） A.
不同种类内分泌细胞产生不同种类激素,通过血液传递到靶细胞,靶细胞通过膜上或胞内的特异性受体与不同种类的信号分子结合，进而保证特异性。

B. 不同种类的神经细胞能够产生相同的神经递质，相同的神经递质通过不同种类的
神经元与其特异的靶细胞接触，进而保证特异性。

另外，内分泌信号传递和化学突触信号传递同为高等动物两个主要的胞间通讯方式，前一种方式依赖于扩散和血液流动，其速度相对较慢，但后效深远，影响面广；后一种方式则依赖于特殊的神经元结构，传递信息较为迅速准确，电脉冲的传播速度可高达100m/s
，而
且神经递质一旦从神经末梢释放出来，扩散不到100nm就到达靶细胞，这一过程不超过1ms。

内分泌与突触信号传递的另一个差异是激素进入血液或体液后被高倍稀释，所以信号分子能以非常低的浓度发挥作用。

神经递质则稀释得很少，它们到达靶细胞时仍有较高浓度，有的可达到5.0 ×10-4 mol/L，与此相一致的是神经递质受体与配体的亲和力较低，神经递质能迅速从受体上分离下来，终断信号反应。

11．1．2 化学信号分子的类型和特性
生物细胞所接受的信号有多种多样。

从这些信号的自然性质来说，可以分为①物理信号，包括光，热，紫外线，X-射线，电流等；②化学信号，是生物体内一类特殊的化学物质，在体内既不作为营养物质，又不作为能源和结构物质，其主要功能是在细胞间和细胞内传递信息。

化学信号是有机体内细胞间通讯中最广泛应用的一类。

生物有机体内已鉴定的可以作为配体的化学信号有几百种之多，这些信号分子结构复杂，包括蛋白质、多肽、氨基酸衍生物、核苷酸、类固醇、脂肪酸衍生物及可溶性的气体小分子（表11-1）。

表11-1 一些信号分子举例
信号分子合成或分泌位点化学性质生理功能
激素
肾上腺素肾上腺酪氨酸衍生物提高血压、心律、增强代谢
皮质醇肾上腺类固醇在大多数组织中影响蛋白、糖、脂代谢
雌二醇卵巢类固醇诱导和维持雌性第二性征
胰高血糖素胰α细胞肽肝、脂肪细胞中刺激葡萄糖合成、糖原断裂、脂断裂胰岛素胰β细胞蛋白质刺激肝细胞等葡萄糖吸收、蛋白质及脂的合成
睾酮睾丸类固醇诱导和维持雄性第二性征
甲状腺素甲状腺酪氨酸衍生物刺激多种类型细胞的代谢
局部介质
表皮生长因子多种细胞蛋白质刺激表皮和多种其他类型细胞的增殖
（EGF）
血小板生长因子多种细胞蛋白质刺激多种类型细胞增殖
（PDGF）(包括血小板)
神经生长因子各种神经组织蛋白质帮助某些神经元的生存，促进这些神经元轴突的（NGF）生长
组胺肥大细胞组氨酸的衍生物引起血管扩张渗漏，引起炎症
一氧化氮神经细胞、可溶性气体引起平滑肌松弛，调节神经细胞的活性
（NO）血管内皮细胞
神经递质
乙酰胆碱神经末梢胆碱衍生物在许多神经肌突触和中央神经肌肉系统产生兴奋的
神经递质
γ-氨基丁酸神经末梢谷氨酸衍生物中枢神经系统中存在的抑制性神经递质
（GABA）
接触依赖性信号分子
Delta(δ) 预定神经元、其跨膜蛋白抑制相邻细胞以与信号细胞相同的方式分化
他各种胚胎细胞
作用方式上，绝大多数信号分子都需要与靶细胞上的受体结合，才能完成信息传递。

由于受体存在于靶细胞上的位置不同，信号分子与受体结合又存在特异性，根据这一特性可将信号分子分为两类：与细胞表面的受体结合的信号分子和与细胞内受体结合的信号分子。

进一步的研究发现，这种分类方式与它们的作用机制相关。

11．1．2．1 化学信号分子的类型
研究发现，与胞内受体结合的信号分子首先要穿越细胞膜进入胞内，所以它们通常是小的疏水性分子（或亲脂性信号分子），主要种类有甾类激素，甲状腺激素、维生素D3、维甲酸等。

这些信号分子在化学结构上和功能上虽有很大差别，却以相似的机制发挥作用，即直接穿过靶细胞膜并结合在胞内受体蛋白上，形成配体-受体复合物，将受体激活，然后直接调控特定基因转录。

具体的作用机制在本章第三节中还有详述。

另一类可以穿越靶细胞膜的信号分子为气体信号分子。

与亲脂性信号分子不同的是，气体信号分子进入靶细胞不是与相关受体结合而是直接改变靶酶活性。

20世纪80年代后期，R.Furchgott等三位美国科学家发现和证实一氧化氮（nitric oxide,NO）在生物体内是一种重要的信号分子，由于NO是迄今在体内发现的第一个气体性信号分子，它能进入细胞直接激活效应酶，参与体内众多的生理病理过程，因而成为人们所关注的"明星分子"（star molecule）。

R.Furchgott 等也因此获得1998年的诺贝尔医学和生理学奖。

气体性信号分子除了NO外还有CO、植物体内的乙烯，它们都可作为信号传递者，由一个细胞产生，穿透细胞质膜进入其他细胞，作为细胞内信使调节靶细胞功能。

另有一大类信号分子，本身具有亲水性，因而不能直接穿过细胞膜，仅能与靶细胞表面的受体结合。

这类信号分子包括神经递质、生长因子、细胞因子、局部化学递质和水溶性激素（亲水性信号分子）。

水溶性信号分子与细胞表面受体结合后，需要向胞内传递信息才能引起细胞的反应。

这种表面受体通过一定的机制将外部信息转为内部信号的过程，称为信号转导(signal transduction)。

细胞有两种信号转导途径：①受体自身具有酶的活性或自身即为配体门通道，当信号分子与之结合后，受体即完成自身的酶活性或打开/关闭离子通道。

②与连接G 蛋白（GTP结合蛋白）的非酶活性的受体结合，G蛋白再将此信号传递给胞内的其他信号分子，也即此类信号传递需要胞内信使（如cAMP）的“转接作用”。

因此胞外的信号分子又被称为第一信使(primary messenger) ，而cAMP这样的胞内信号分子被称为第二信使(secondary messenger) 。

目前公认的第二信使除环腺苷酸（cAMP）外，还包括环鸟苷酸(cGMP) ，环ADP 核糖(cADPR)，肌醇三磷酸（IP3），二酰基甘油（DAG ）及钙离子(Ca2+) 等。

部分材料上又把Ca2+称为第三信使，原因是在某些信号途径中，它的释放有赖于第二信使。

正因为有了第二信使对于胞外信号的这种转换与放大，进入血液中的水溶性激素及局部化学介质和神经递质等第一信使，才得以在进入到细胞基质完成使命后几分钟甚至几秒或几毫秒内即被清除掉。

第二信使在细胞信号转导中起重要作用，它们能够激活级联系统中酶的活性以及非酶蛋白的活性，进而调节细胞代谢，控制其增殖、分化和生存，并参与基因转录的调节。

在此还应指出，根据信号分子溶解性区分它的作用机制不是绝对的。

研究中发现了个别情况，比如，大的亲脂性信号分子不能穿过质膜，它们同亲水性信号分子一样与细胞表面的受体结合，引起细胞反应，如前列腺素。

11．1．2．2化学信号分子的特性
⑴信号分子的可移动性
作为一个有效的、可传递信息的信号分子，首先要求它产生之后容易转移到作用靶位，因此一般来说信号分子都是小分子物质而且可溶性较好，易于扩散。

细胞外的信号分子虽然有的可借助于血液等的传递途径，分子质量稍大些，但其中的蛋白质类大多为小肽，大的不
过100～200个氨基酸组成的小蛋白质。

尽管细胞骨架在传递中起一定的作用，但细胞内第二信使存在的更为普遍，主要是靠扩散移动的可溶性小分子，如Ca 2+、cAMP 和IP 3等。

如果需要跨膜转移，则需要通过特殊通道或载体。

⑵ 信号分子识别的特异性和作用方式的复杂性
每种信号分子只能与其特定的受体结合。

有些受体只分布在一种细胞上，也就是某些信号分子只作用于一种细胞，例如，垂体促甲状腺激素只作用于甲状腺细胞。

值得一提的是，相同的受体可能分布于不同的靶细胞上，因此某些信号分子的靶细胞可能有多种。

信号分子作用方式的复杂性体现在同一化学信号分子可对不同靶细胞上的不同受体产生不同的作用。

例如，作为神经递质的乙酰胆碱刺激骨骼肌细胞收缩，但却使心肌细胞的收缩速率和收缩力度下降，其原因是由于骨骼肌细胞上乙酰胆碱的受体与心肌细胞的不同。

但受体的差异不能解释所有效应差异。

在有些情况下，相同的信号分子结合到同种受体上却由于靶细胞种类的不同而产生不同的反应，如有一些分泌细胞上的乙酰胆碱受体与心肌细胞相同，但它们的作用是导致细胞分泌，这反映出不同细胞对同一信号作出反应的机制是不同的（图11-4）。

以上例子表明，不同细胞对相同信号可作出不同的反应，它们有的属于受体种类的差异，也有的是由于同一种类受体激活不同的信号通路。

此外，不同的信号分子在相同的细胞内可产生相同的反应，如胰高血糖素与肾上腺素在肝细胞中与各自受体结合后都使糖原分解并释放入血液中。

图11-4 相同信号分子在不同靶细胞诱导不同的反应(引自B.Albert,等)
A. 骨骼肌细胞；
B.心肌细胞；
C.分泌细胞；
D.乙酰胆碱结构式
A 和
B 两种细胞因受体不同，产生不同的反应；
B 和
C 虽然受体相同，但由于细胞细胞种类不同，同样产生不同的反应
⑶ 不同化学信号的时间效应各异
在信号分子的类型中已经提到，一般亲脂性信号分子在血液中靠特殊载体转运，在血液中持续时间较长，因而介导较长时间的持续反应；而亲水性信号分子分泌后往往在几秒、甚至几毫秒内即被清除，这类信号分子介导较短的反应。

这也体现了化学信号的又一特性，即可被适时灭活，也就是说完成信息传递后信号分子可被降解或修饰而失去活性，
从而保证信
息传递的完整性和细胞免于疲劳。

11．1．3 细胞信号系统的基本特征
⑴每种类型的细胞受多种信号的调控
在多细胞生物体中，任何一种细胞从所处的环境中接触到的通常不是单一的信号而是特定组合的多种信号，细胞表现出的效应是对多种信号的综合效应。

细胞根据自身的特点对这种信号组合做出相应的反应，由这种反应最终决定细胞的命运，细胞或增殖、或分化、或产生某些特定功能。

这样，一种动物就能利用种类不太多的信号分子，通过大量不同的组合产生各种各样的效应，并以此方式高度特异地控制其各种细胞行为。

⑵细胞的信号转导既有专一性、高效性又有作用机制的相似性
配体与受体在结构上的互补是细胞信号转导具有专一性的重要基础。

另外，信号蛋白表达的区域化同样赋予信号转导的专一性。

要想保证这种专一性，一个至关重要的条件就是各种蛋白激酶、磷酸脂酶及其底物在细胞内的不连续分布。

近年来研究发现，在细胞膜、胞质和核内确实存在分离的信号结构域。

另外，某些胞内信号还可以通过特殊的途径（如，膜泡或纤维结合的马达蛋白）从细胞膜运至细胞核或其它目的地内可以将信号向下游传递的细胞空间，这一机制能够大大提高信号转导的效率和特异性。

信号转导存在作用机制的相似性，否则很难理解细胞面临几百种纷杂的胞外信号，只通过少数几种第二信使便可介导多种多样的细胞应答反应。

不同的外源信号可能诱导细胞产生相似的信号转导，如不同细胞因子与受体组成的复合体中往往含有共同亚基，由此诱导相似的信号转导。

另外，磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，胞内信号蛋白组成一个精细的调控系统，系统中的成员将逐级地被磷酸化或去磷酸化，这样通过将信号蛋白逐级激活而使信号迅速传递。

蛋白磷酸化通常有两种方式：一种是蛋白激酶催化下直接连接磷酸基团；另一种是被诱导与GTP结合。

这两种方式都使得信号蛋白结合上一个或多个磷酸基团，被磷酸化的蛋白有了活性后，通常反过来引起磷酸通路下游蛋白磷酸化，当信号消失时，信号蛋白就会去磷酸化。

蛋白的可逆磷酸化在胞内起到分子开关的作用（图11-5）。

图11-5 细胞内信号转导蛋白通过磷酸化与去磷酸化调控活性的两种方式（引自B.Albert,
等）
A.通过磷酸化传递信号；
B.通过GTP结合蛋白传递信号
⑶信号传递途径的级联放大作用与信号作用的终止并存
细胞信号传递途径由信号分子及其一系列传递组分组成，它形成一个级联(cascades)反应，将原初信号放大。

一个激素信号分子结合到其受体之后，决不会只引起胞内一个酶分子活性的增强，它可能通过G蛋白激活多个效应酶如腺苷酸环化酶活化，产生许多cAMP第二信使分子；一个cAMP分子又可激活依赖它的蛋白激酶，从而将许多靶蛋白磷酸化。

因此，一个原初的激素信号通过信号传递过程的级联反应，可以在下游引起成百上千个酶蛋白的活化；数量有限的一种激素的产生，可引起生物体内十分明显的发育表型变化。

当然这种级联放大作用又必需受到严格的控制。

正常生理条件下，激素配体本身对受体数目的影响即受体上升或下降调节（up or down regulation），信号分子的磷酸化与去磷酸化，G蛋白或Ras蛋白的GTP与GDP结合状态的可逆变化，Ca2＋的释放与回收，第二信使的生成与降解等等机制，使信号转导精确而适度、不是持续的而是对胞外信号瞬间的反应。

一旦破坏了这种正常的正、负反馈机制，细胞就会发生病变。

⑷信号传递途径是一个网络系统
细胞中所有信号通路都不是完全独立的，多途径、多层次的细胞信号传递通路具有收敛（convergence）或发散(divergence)的特点。

每种受体都能识别与结合各自的特异性配体，来自各种非相关受体的信号，可以在细胞内收敛成激活一个共同的效应器（如Ras或Raf蛋白）的信号，从而引起细胞生理、生化反应和细胞行为的改变。

另外，多数信号分子（如表皮生长因子或胰岛素）都可以激活几种不同的细胞信号途径，从而发散激活各种不同的效应器，导致多样化的细胞应答。

同样，信号途径中的一个组分也可以激活其他途径，形成一个分支。

例如，磷脂酶C(PLC)的活化，既可引起下游IP3/Ca2+信号途径，又可引起DAG/PKC途径；蛋白激酶可使多种蛋白磷酸化，其中包括其他激酶，从而引起下游的几个不同途径激活，在细胞中产生反应。

只有组成细胞内网络系统的信号转导，通路之间相互沟通，相互制约、相互协调，细胞才能对各种刺激作出迅速而准确的响应。

信号转导通路的网络化这一特性应该说是它所有特性中最重要的，但目前对于信号转导的网络系统的形成机理也即网络系统的形成本质还只是初步的认识（详见第4节）。

11．2 细胞表面受体介导的信号
就多细胞生物而言，一个细胞经常暴露于环境中的以不同状态存在的上百种不同的信号分子，细胞对于外界的这些特殊信号分子的反应能力取决于细胞是否具有相应的受体。

受体（receptor）是一种能够识别和选择性结合某种配体（ligand，又称信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白。

一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域，当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列生物化学反应，最后产生特定的生物学效应。

受体有两方面的功能：第一是识别特异的信号物质――配体，识别的表现在于两者结合；第二是把识别和接受的信号准确无误地放大并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最终导致特定的细胞反应。

要使胞间信号转换为胞内信号，受体的两个功能缺一不可。

根据受体存在于靶细胞上的部位，可将受体分为细胞内受体(intracellular receptor)和细胞表面受体（cell-surface receptor）（图11-6）。

细胞内受体位于胞质溶胶或细胞核内，介导亲脂性信号分子的信息传递，如胞内的甾类激素受体。

细胞表面受体位于细胞膜上，介导亲水性信号分子的信息传递。

基于质膜表面受体信号转换的机理和受体分子的结构特点，可将细。