内脂素与心血管病关系的研究进展

内脂素与心血管病关系的研究进展
龚博君
【摘要】内脂素是近年来新发现的一种脂肪细胞因子.广泛存在于人、动物和细菌体内.国内外研究发现,内脂素与动脉粥样硬化斑块形成、炎症状态、血管内皮功能损伤等密切相关.其在心血管病、糖尿病、肥胖、高血压等其他疾病中有重大影响.内脂素与心血管病的关系现已成为研究热点,且可能在心血管病的预测、诊断和判断预后等方面起重要作用.%Visfatin is an adipocytic factor that is highly expressed in humans, animal and bacteria. Recently, research has discovered that visfatin is implicated in the formation of the atherosclerotic plaque, inflammatory states, vascular endothelial dysfunction, and so on. Most studies showed increased levels of visfatin in diabetes mellitus, obesity, and cardiovascular disease. The link between visfatin and car-diovascular disease is now a focus for research. It appears to be a promising biomarker with diagnostic and prognostic significance in cardio-vascular disease. This article summarizes the relationship between visfatin and cardiovascular disease.
【期刊名称】《心血管病学进展》
【年(卷),期】2011(032)006
【总页数】4页(P836-839)
【关键词】内脂素;动脉粥样硬化;心血管病
【作者】龚博君
【作者单位】暨南大学附属第一医院心血管内科,广东广州510632
【正文语种】中文
【中图分类】R54
脂肪组织已不仅仅是贮存能量的“仓库”，而且是一个代谢活跃的内分泌器官。

它可以分泌多种脂肪细胞因子，如瘦素、脂联素、抵抗素、网膜素、内脂素(visfatin)等。

其中visfatin是近年来发现的有“长寿基因”之称的多功能蛋白:有类胰岛素作用，能调节脂类代谢，抗平滑肌细胞凋亡、促进新生血管内皮生成等。

内脂素呈结晶状结构，受到多种因素的调节。

它与多种疾病的发生过程有关:冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、糖尿病、急慢性炎症反应性疾病等。

Visfatin与心血管关系密切，它是否可以作为心血管病的生物标志因子仍然有待于进一步探讨。

本文就visfatin与心血管病的关系进行综述。

1 内脂素的特点
1.1 内脂素/前B细胞集落增强因子/尼克酰胺磷酸核糖转移酶
2005年Fukuhara等［1］发现了与前B细胞集落增强因子(PBEF)的5’非编码区序列相同的 cDNA片段，因其表达于内脏脂肪中，故命名为visfatin。

研究发现visfatin也发挥尼克酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)的作用，能够催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的生物合成。

于是人们习惯将visfatin在细胞外称为PBEF，在细胞内称为 Nampt。

Visfatin主要存在于内脏脂肪，在其他组织器官以及细菌中均有表达;因其基因的5’端位于转录起始点上游3.2 kb的序列中，有两个特殊的启动子区，近端启动子区和远端启动子区，结合位点的不同而导致visfatin在各组织中的表达不同。

Visfatin的分泌模式有以下四种说法:(1)由白色脂肪分泌;(2)由衰老脂肪细胞释放;(3)经内质网－高尔基体或微泡途径释放;(4)Wang等［2］最新观
点显示:在骨骼肌细胞的培养基中，可检测到visfatin蛋白表达，表明visfatin可
能由骨骼肌细胞分泌。

具体的分泌方式目前存在争议。

Visfatin的分泌受多种因素的影响，其中氧化型低密度脂蛋白(oxLDLs)、一氧化氮(NO)、血糖、过氧化物酶
体增殖因子活化受体γ(PPARγ)等上调其表达，而生长激素、白细胞介素－6(IL－6)等下调其表达。

此外，Kang 等［3］发现在血管紧张素Ⅱ刺激下血浆visfatin水
平合成会显著增加。

1.2 内脂素的基因结构及多态性
Visfatin基因位于第7号染色体q22.1和q31.33之间，长37.4碱基对，包含10个内含子和11个外显子;由473个氨基酸残基组成，相对分子质量为52
kD(≈5.2×104)。

其 mRNA有3个转录产物，分别长2.0、2.4 和4.0 kb，以2.4 kb 的转录产物占优势。

visfatin基因含有11个单核苷酸多态，visfatin基因多态
性与糖脂代谢关联主要集中几个位点:启动子－1001 T＞G(RS9770242)、启动子
－948G ＞ T(RS59744560)、第6内含子RS4730153、3个单核苷酸多态性 (－1535C/T，RS2058539和 RS10953502)位点，其中对RS4730153位点与糖脂代谢关系报道不一。

2 内脂素与心血管病的病理生理
2.1 内脂素与炎症反应
目前不少学者提出visfatin是促炎因子的观点。

PPARγ在巨噬细胞内高度表达，
相关研究显示，visfatin呈浓度依赖性的下调PPARγ mRNA和蛋白表达来激活炎症反应。

罗格列酮可通过降低visfatin水平发挥抗炎作用。

Adya等［4］研究发现:visfatin可以明显增加核转录因子－κB(NF－κB)的转录能力，增加活性氧簇的
产生，其所诱导的NF－κB信号失调将导致川崎病患者体内各种炎症应答的失衡。

同型半胱氨酸(HCY)和C反应蛋白(CRP)是炎症反应标志物，HCY是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的一个独立危险因素，CRP是心血管事件发生的独立预测
因子;Zhong等［5］研究发现:在冠心病患者中，血浆 visfatin、HCY、CRP水平
较对照组明显升高，提示visfatin可能作为冠心病的一个预测指标应用于临床;de Luis等［6］研究还发现，血浆CRP每增加1 mg/dl，visfatin水平将增加1.82 ng/ml在BALB/c小鼠体内visfatin能诱导CD14+单核细胞表达 IL－β、肿瘤坏
死因子－α(TNF－α)和 IL－6。

Wang等研究显示:血浆visfatin水平与白细胞计数呈显著正相关。

以上研究均提示visfatin可能是一种重要的促炎因子。

2.2 内脂素与动脉粥样硬化
内皮功能损伤是AS发生过程的中心环节。

研究发现血浆visfatin水平和血管内皮损伤标志物(细胞间黏附分子－1和血管细胞黏附分子－1)呈显著正相关，和血流
介导的血管舒张程度呈负相关［7－8］;成纤维细胞生长因子－2 是心血管病的保
护因子，Fan 等［9］报道，visfatin能诱导人内皮细胞表达成纤维细胞生长因子
－2;且相关研究发现该过程过激活细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)而实现，并存在时间和剂量依赖性。

visfatin呈剂量和时间依赖性地上调胆固醇酰基转移酶
1(ACAT1)mRNA和蛋白表达，这可能为visfatin致AS的发生提供理论依据，ACAT1是PPARγ的下游调控基因，受PPARγ转录水平的调节;当PPARγ转录水平上升时，ACAT1表达降低，使泡沫细胞形成减少;罗格列酮是PPARγ的激动剂，相关研究指出其在AS的机制中发挥保护作用。

基质金属蛋白酶尤其基质金属蛋白酶－9(MMP－9)是AS斑块发展过程的关键酶，Kim等［10］对乳腺癌研究中也
发现visfatin可以促进MMP－2、9以及血管内皮生长因子的表达。

Fan等［9］最新研究发现，visfatin在上调MMP－9方面存在剂量依赖性，一般当其浓度在50～400 ng/ml时作用最明显。

颈动脉内膜中膜厚度(IMT)是判断颈动脉粥样硬化的特异性指标，Mu等［8］研究发现，血浆visfatin水平和 IMT呈显著正相关。

Borradaile等［11］发现增强visfatin的Nampt活性，有利于延缓AS及其他血管并发症的发生。

综上所述，visfatin在AS的发生过程中发挥着重要作用，具体
发病机制尚未完全明确。

2.3 内脂素与心肌成纤维细胞和平滑肌细胞
Yu等［12］研究发现，visfatin通过 p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)和ERK1/2途径延长心肌成纤维细胞增殖的S期且能促进I型胶原和Ⅲ型胶原合成，该影响过程存在时间和剂量依赖性。

而心肌成纤维细胞的增殖将导致纤维组织的增生，最终导致心肌的纤维化。

另有研究发现，visfaitn通过促进NAD的生物合成，增强沉默信息调节因子的活性，增强依赖烟酰嘌呤二核苷酸蛋白的脱乙酰基作用来增强平滑肌细胞的存活力。

因此，visfatin对心肌的作用机制尚未明确。

3 内脂素与心血管病
心血管病在全球疾病中占重要位置，它成为影响人类健康的头号杀手。

Kadoglou 等［13］研究发现，血浆visfatin水平在冠状动脉疾病组显著高于健康对照组。

多元回归分析显示，visfatin水平的升高与冠状动脉疾病间有相关性，且不依赖其他心血管危险因素，Wang等［14］研究发现在冠心病患者体内，visfatin基因多态性与高敏 C 反应蛋白(hs－CRP)、IL－6、TNF－α 水平下降有相关性，且该结
果在稳定型心绞痛组不稳定型心绞痛组、及急性心肌梗死组中均有体现，visfatin
水平在三组中含量各不相同。

Cox风险回归分析显示:visfatin水平≥21.5 ng/ml
是预测远期事件的独立危险之一，且visfatin的测定能提高对稳定型心绞痛患者远期心血管事件的预测。

Cheng等［15］在冠状动脉疾病患者与正常对照人群体内visfatin水平研究中发现，前者心外膜下脂肪以及腹部脂肪visfatin表达水平显著升高。

康静等研究发现血浆visfatin水平与冠状动脉病变程度呈显著正相关，与单支病变相比，其在双支及三支病变组水平显著增高。

因此visfatin很可能成为心血管病诊断的预测因子。

4 内脂素与心血管病的危险因素
4.1 内脂素与高血压
目前visfatin与高血压的研究较少，有人认为:高血压血管结构改变可能与平滑肌
细胞成熟有关。

Dogru等对初发高血压年轻男性患者和健康年轻男性进行对比发现，两组血浆visfatin水平尚无统计学意义。

Schutte等［16］在114名肥胖白
种人脂肪因子和心脏关系研究中，对年龄、体重指数、腰围等进行校正后，发现血浆visfatin水平和平均动脉压间没有相关性。

多元线性回归显示血浆visfatin水平与舒张压呈正相关。

目前visfatin与高血压的研究甚少，有待进一步的探索。

4.2 内脂素与肥胖及脂代谢
Visfatin对肥胖及脂类代谢的影响主要表现在:促进脂肪的分化和合成;参与脂肪周
期调节;诱导编码脂肪标志物等。

肝脏X受体(LXR)对脂代谢基因有转录调节作用。

最新研究［17］显示:在巨嗜细胞内，LXR的激活将会降低visfatin基因及蛋白表
达水平。

磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)激活后会加速脂肪酸分解产生ATP;在肥胖大鼠模型中，内脏组织AMPK活化程度与visfatin表达存在显著负相关。

在脂代谢影响上，de Luis等［18］发现:visfatin通过脂肪库和葡萄糖加速三酰甘油合成，通过旁分泌促进脂肪的分化与合成。

Mu等［8］研究发现血浆vistatin水平作为一项独立变量与腰臀比(WHR)、体重指数(BMI)、三酰甘油、胆
固醇、低密度脂蛋白呈正相关;与高密度脂蛋白水平呈负相关;Catalán等［19］发
现肥胖患者体内visfatin浓度显著增高。

有研究表示:visfatin浓度与脂肪组织大小间无相关性。

Robles－Cervantes等［20］研究发现，肥胖患者腹部抽脂术后，
分别测量其在术前、术后当天、及术后1个月体内血浆visfatin浓度，结果显示:
血浆visfatin水平较抽脂前显著上升，因此visfatin在机体内可能存在某种负反馈的调节机制。

4.3 内脂素与糖尿病及糖代谢
Visfatin有类胰岛素作用，杨艳等研究发现visfatin可激活蛋白激酶B和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路，诱导胰岛素受体及胰岛素受体底物1(IRS－1)、
胰岛素受体底物 2(IRS－2)的酪氨酸残基磷酸化，改善胰岛素抵抗。

且visfatin水平随着胰岛β细胞功能的进行性衰竭而升高，推断其可能与胰岛β细胞功能减退
有关。

Brown等［21］发现，在小鼠胰岛β细胞中，visfatin诱导与糖尿病相关
基因 (如肝细胞核因子)表达，促进胰岛素分泌，而FK866可抑制此作用。

Gok等［22］发现，与健康孕妇组相比，妊娠期糖尿病组血浆visfatin水平明显增高，
且于分娩后第6～10周显著下降。

Esteghamati等［23］研究发现visfatin在2
型糖尿病患者体内显著增高，且其浓度与空腹血糖、餐后2 h血糖水平显著正相关，与胰岛素抵抗指数(HOMAIR)、HbA1C［24］呈负相关。

也有相反的观点显示其
与HOMA－IR并没有相关性［25］。

目前证实:visfatin是 2型糖尿病的独立相关因素，可增加患病风险。

4.4 内脂素与年龄、性别、运动及饮食
研究发现visfatin随年龄增长而有下降的趋势［24］。

女性体内 visfatin 水平高
于男性。

Di等［26］研究发现，肥胖女性有氧运动训练后，血浆visfatin水平较
运动前显著降低。

多元回归分析显示，单不饱和脂肪酸是血浆visfatin水平的独立相关因素。

de Luis等［27］研究发现，每摄入1g的单不饱和脂肪酸，血浆visfatin浓度将下降3.69 ng/ml，并且得出了血浆visfatin水平和单不饱和脂肪酸摄入量呈负相关的结论。

以上结论可为心血管病患者治疗方案提供依据。

5 展望
内脂素作为一种新的脂肪细胞因子，具有多种生物学功能，在心血管疾病的发病机制中占据重要地位。

就目前研究现况看，内脂素对心血管病的确切机理尚未明确，许多研究结论也存在分歧，但在细胞和基因水平有了基本了解，给心血管病的发病机制增加了新内容。

随着内脂素在基础及临床研究的不断深入，它将为心血管病的预测和诊治开拓新的前景。

［参考文献］
［1］Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al.Visfatin:a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin［J］.Science，2005，307(5708):426－430.
［2］Wang P，Du H，Zhang RY，et al.Circulating and local
visfatin/Nampt/PBEF levels in spontaneously hypertensive rats，stroke－prone spontaneously hypertensive rats and Wistar－Kyoto rats［J］.J Physiol Sci，2010，60(5):317－324.
［3］Kang YS，Song HK，Lee MH，et al.Plasma concentration of visfatin is a new surrogate marker of systemic inflammation in type 2 diabetic patients［J］.Diabetes Res Clin Pract，2010，89(2):141－149.
［4］Adya R，Tan BK，Punn A，et al.Visfatin induces human endothelial VEGF and MMP－2/9 production via MAPK and PI3K/Akt signalling pathways:novel insights into visfatin－induced angiogenesis
［J］.Cardiovasc Res，2008，78(2):356－365.
［5］Zhong M，Tan HW，Gong HP，et al.Increased serum visfatin in patients with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2008，69(6):878－884.
［6］de Luis DA，Gonzalez Sagrado M，Conde R，et ck of effect of a moderate hypocaloric diet on visfatin levels in morbid obese
patients:relationship with insulin resistance［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2010，14(12):1031－1036.
［7］Bessa SS，Hamdy SM，El－Sheikh RG.Serum visfatin as a non－traditional biomarker of endothelial dysfunction in chronic kidney disease:an Egyptian study［J］.Eur J Intern Med，2010，21(6):530－535.
［8］Mu J，Feng B，Ye Z，et al.Visfatin is related to lipid dysregulation，endothelial dysfunction and atherosclerosis in patients with chronic kidney disease［J］.J Nephrol，2011，24(2):177－184.
［9］Fan Y，Meng S，Wang Y，et al.Visfatin/PBEF/Nampt induces EMMPRIN and MMP－9 production in macrophages via the NAMPT－MAPK(p38，ERK1/2)－NF－κB signaling pathway［J］.Int J Mol Med，2011，27(4):607－615.
［10］Kim JG，Kim EO，Jeong BR，et al.Visfatin stimulates proliferation of MCF－7 human breast Cancer cells［J］.Mol Cells，2010，30(4):341－345. ［11］Borradaile NM，Pickering JG.Nicotinamide phosphoribosyltransferase imparts human endothelial cells with extended replicative lifespan and enhanced angiogenic capacity in a high glucose environment［J］.Aging Cell，2009，8(2):100－112.
［12］Yu XY，Qiao SB，Guan HS，et al.Effects of visfatin on proliferation and collagen synthesis in rat cardiac fibroblasts［J］.Horm Metab Res，2010，42(7):507－513.
［13］Kadoglou NP，Gkontopoulos A，Kapelouzou A，et al.Serum levels
of vaspin and visfatin in patients with coronary artery disease－Kozani study［J］.Clin Chim Acta，2011，412(1－2):48－52.
［14］Wang LS，Yan JJ，Tang NP，et al.A polymorphism in the visfatin gene promoter is related to decreased plasma levels of inflammatory markers in patients with coronary artery disease［J］.Mol Biol Rep，2011，38(2):819－825.
［15］Cheng KH，Chu CS，Lee KT，et al.Adipocytokines and
proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease［J］.Int J Obes(Lond)，2008，
32(2):268－274.
［16］Schutte AE，Huisman HW.Adipokines and cardiometabolic function:how are they interlinked［J］.Regul Pept，2010，164(2):133－138. ［17］Mayi TH，Rigamonti E，Pattou F，et al.Liver X
receptor(LXR)activation negatively regulates visfatin expression in macrophages［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，404(1):458－462.
［18］de Luis DA，Gonzalez Sagrado M，Conde R，et al.Effect of a hypocaloric diet on serum visfatin in obese non－diabetic patients
［J］.Nutrition，2008，24(6):517－521.
［19］Catalán V，Gómez－Ambrosi J，Rodríguez A，et al.Association of increased visfatin/PBEF/NAMPT circulating concentrations and gene expression levels in peripheral blood cells with lipid metabolism and fatty liver in human morbid obesity［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2011，
21(4):245－253.
［20］Robles－Cervantes R，Jose A.Behavior of visfatin in nonobese women undergoing liposuction:a pilot study［J］.Aesthet Surg J，2010，30(5):730－732.
［21］Brown JE，Onyango DJ，Ramanjaneya M，et al.Visfatin regulates insulin secretion，insulin receptor signalling and mRNA expression of diabetes－related genes in mouse pancreatic beta－cells［J］.J Mol Endocrinol，2010，44(3):171－178.
［22］Gok DE，Yazici M，Uckaya G，et al.The role of visfatin in the pathogenesis of gestational diabetes mellitus［J］.J Endocrinol Invest，2011，34(1):3－7.
［23］Esteghamati A，Alamdari A，Zandieh A，et al.Serum visfatin is associated with type 2 diabetes mellitus independent of insulin resistance and obesity［J］.Diabetes Res Clin Pract，2011，91(2):154－158.
［24］Kamińska A，Kopczyńska E，Bronisz A，et al.An evaluation of visfatin levels in obese subjects［J］.Endokrynol Pol，2010，61(2):169－173.
［25］Rho YH，Chung CP，Solus JF，et al.Adipocytokines，insulin resistance，and coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis
［J］.Arthritis Rheum，2010，62(5):1259－1264.
［26］Di SO，So WY.Effects of 12 weeks of combined exercise training on visfatin and metabolic syndrome factors in obese middle－aged women ［J］.J Sports Sci Med，2011，10(1):222－226.
［27］de Luis DA，Aller R，Gonzalez Sagrado M，et al.Serum visfatin concentrations are related to dietary intake in obese patients［J］.Ann Nutr Metab，2010，57(3－4):265－270.。