【医学课件大全】细胞信号传导异常与疾病 (216p)
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交叉对话构成信号转导网络
问: 通过如此复杂的信号转导网络引起细胞反应的意义?
细胞信号转导与疾病防治
如治缺氧性肺动脉高压 （1）病因治疗——去缺氧 （2）对第一信使——ACE抑制剂、NO、PGI2 （3）对受体——α1-R阻滞剂，内皮素受体阻滞剂 （4）K+通道开放剂 （5）对第二信使——钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶
桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)
❖ 阻断性抗体与TSH受体结合 ❖ 减弱或消除了TSH的作用 ❖ 抑制甲状腺素分泌 ❖ 甲状腺功能减退、黏液性水肿
1. 重症肌无力
因存在抗n-Ach受体的抗 体而引起的自身免疫性疾病。
机制 (mechanism)
抗 n-Ach受体抗体
Ach受体
Physical examination: obese, pulse 76, regular, BP 142/78. Feet: skin dry with calluses on the medial side of the big toes, Nails normal. Laboratory tests: random blood glucose: 25.3mmol/l, glycohemoglobin (HbA1c) 16.4%, urinalysis: 4+ glucose. Diagnosis: NIDDM. The doctor prescribed Amaryl (glimepiride, stimulate the islet cells in the pancreas to produce more insulin), 4 mg. a day. Other classes of oral diabetes agents are: Biguanides (decreases the release of glucose by the liver, and makes other cells more sensitive to insulin), Thiazolidinediones (TZDs) (increases cellular sensitivity to insulin and decreases the release of glucose by the liver).
【医学课件大全】细胞信号传导异常 与疾病 (216p)
Case 2 : A 53-year-old man had been in good health until about two months ago when he started to feel weak and tired more rapidly than usual. On questioning, he admitted to getting up two or three times a night to urinate. He also is often thirsty at those times and drinks a glass of water each time. He had gradually gained weight over the years. His appetite remained excellent but he now was losing weight and becoming weak. The pain in his feet was worse at night and sometimes kept him awake. It was burning in character and sometimes his toes felt numb. His vision was blurry at times, especially in the afternoon.
主要临床特征
血浆LDL升高，动脉粥样硬化 男性发病，多尿、口渴和多饮
进行性视力减退 色觉异常 T细胞减少或缺失，反复感染
高血糖,血浆胰岛素正常或升高 不育症，睾丸女性化 佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增 高 甲状腺功能减退，生长迟缓 骨质疏松，不孕症 多毛症,性早熟,低肾素性高血 压
自身免疫性受体病 cccccccccccccccc重症肌无力 cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病
病理反应中细胞信号转导网 例:缺氧性肺血管收缩HPV
ห้องสมุดไป่ตู้
缺氧 Kv
Ca2+ CA AT-II ET NO
1 AT1
A
Gq Gq Gq
PGI2 Gs
PLC
sGC AC
(-)
(+) (-)
IP3 DAG cGMP cAMP
SR PKC
PKG PKA (-) (-)
Ca2+通道 (-)
内流Ca2+ 释Ca2+↑ Ca2+泵 内流Ca2+↓
ccccccccccccccccII型糖尿病
胰岛素受体
ccc核受体异常 ccc雄激素抵抗综合征
雄激素受体
cccccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病 维生素D受体
cccccccccccccccc甲状腺素抵抗综合征 β甲状腺素受体
cccccccccccccccc雌激素抵抗综合征
雌激素受体
ccccccccccccccc糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体
细胞信号传导异常 与疾病
Dysfunction of cellular signal transduction in disease
华中科技大学同济医学院病理生理系
细胞信号转导
指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子 的刺激，经细胞内信号转导系统转换,从而 影响细胞生物学功能的过程
细胞信号转导
紧密连接细胞:
细胞信号转导的主要途径
G蛋白介导的细胞信号转导途径 Ga 腺苷酸环化酶途径 Gi 抑制腺苷酸环化酶活性 Gq IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径
DG-蛋白激酶C途径 其他:
非G蛋白介导的细胞信号转导途径
受体酪氨酸蛋白激酶途径 非受体酪氨酸蛋白激酶途径 鸟苷酸环化酶信号转导途径 核受体及其信号转导途径
ccccccccccccccccII型糖尿病
cccccccccccccccc艾迪生病
继发性受体异常 ccccccccccccccc心力衰竭 ccccccccccccccc帕金森病
ccccccccccccccc肥胖
ccccccccccccccc肿瘤
Ach受体 刺激性TSH受体 抑制性TSH受体 胰岛素受体 ACTH受体
肠腔
H2O Cl-
Na+
cAMP ↑ ↑ ↑
剧烈腹泻 脱水 休克
CT Gs
AC
四、 原发性胞内信号转导分子异常 例: 癌症
佛波酯型促癌物
PKC慢性稳定激活
生长因子、 癌基因表达
Na+/H+交换 胞内pH↑、K+↑
细胞增殖
五、同一刺激引起不同病理反应 例: 感染性休克
内毒素 endotoxin
拟交感作用 受体 受体 血管收缩
正常 心肌肥大、心衰
CA
心肌交感神经密度↓；酪氨酸羟化酶↓
β1R
β-R下调；pH↓→R对CA反应↓
Gs
Gs蛋白↓，功能↓；Gi蛋白，功能
cAMP
cAMP
Ca2+通道
SR受磷蛋白
Ca2+内流
Ca2+ 泵
SR Ca2+通道 [Ca2+] i ↓
SR钙泵↓
[Ca2+] i 心肌收缩
心肌舒张 H+抑Ca2+结合肌钙蛋白
Ach
肌纤维收缩
运动神经末梢 Na+内流
受累横纹肌稍行活动后 即疲乏无力，休息后恢复。
三、 G蛋白异常与疾病
原发性G蛋白异常
肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism)
垂体腺瘤
Gsα基因突变 GTP酶活性↓
Gsα持续激活
❖肢端肥大 ❖身材高大
继发性G蛋白异常: 霍乱 (Cholera)
间隙连接: 电兴奋传递 膜结合信号分子: 粘附分子
有距离的细胞:
内分泌 旁分泌 自分泌 突触信号传递(50nm)
细胞信号
物理刺激信号 化学信号(配体)
体液因子,气体分子,药物,细胞代谢物 其它:细胞粘附分子
General process for transmembrane signal transduction
靶细胞对胰岛素反应性降低(Ⅱ型糖尿病)
2. 家族性肾性尿崩症
因遗传性ADH 受体(V2型) 及受体后信号转导异常引起。
❖ 性连锁隐性遗传 ❖ 男性儿童发病 ❖ 多尿，烦渴，多饮 ❖ 血浆ADH水平无降低
ADH 的信号转导
V2R Gs cAMP PKA
AC
H2O
ATP
编码V2受体的
H2O
基因突变
H2O
肾上腺素能受体 多巴胺受体 胰岛素受体 生长因子受体
活动后肌无力
甲亢和甲状腺肿大 甲状腺功能减退 高血糖，血浆胰岛素正常或升高 色素沉着，乏力，血压低
心肌收缩力降低 肌张力增高或强直僵硬 血糖升高 细胞过度增殖
1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病
胰岛素受体基因突变
❖ 受体合成障碍 ❖ 受体向胞膜运输受阻 ❖ 受体与胰岛素亲和力降低 ❖ 受体活性降低 ❖ 受体降低加快
Receptor Tyrosine Kinases
•
细胞信号传导异常与疾病
一、 细胞外信号分子异常:过多
谷氨酸↑ 门冬氨酸↑
癜痫 神经退行性疾病
NMDA R
钙内流
激活钙 依赖的酶
兴奋性 神经毒
细胞外信号分子异常: 缺乏
胰岛细 胞受损
胰岛素↓
高血糖
糖尿病(Ⅰ型)
二 、 受体异常与疾病
受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能
变化，使受体不能正常介导配体在靶 细胞中应有的效应所引起的疾病。
受体的调节
受体数量的调节 向上调节 (down regulation ): 受体数量增加 受体增敏(hypersensitivity): 在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强
向下调节(up regulation ): 受体数量减少 受体减敏(desensitization ) : 细胞对配体刺激的反应性减弱
2.亲和力的调节 磷酸化 受体的寡聚化 受体的变构
受体异常与疾病
遗传性受体病 膜受体异常
分类
累及的受体
家族性高胆固醇血症 LDL受体
家族性肾性尿崩症 ADH V2型受体
c视网膜色素变性
视紫质
cccccccccccccccc遗传性色盲
视锥细胞视蛋白
11111111111111严重联合免疫缺陷症 IL-2受体γ链
[Ca2+]i↑+CaM→MLCK→MLC磷酸化
收缩
小结疾病中的细胞信号转导
1、细胞信号转导系统原发性异常可发生于任何 环节
2、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常 3、同一刺激引起不同的病理反应 4、不同信号转导途径引起相同病理反应 5、细胞信号转导途径可有多个环节异常 6、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、
多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低
3. 自身免疫性甲状腺病
因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的 甲状腺功能紊乱。
刺激性抗体
❖ 刺激性抗体模拟TSH 的作用 ❖ 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 ❖ 女性>男性 ❖ 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼
抑制剂
问：用直接作用于一种信使分子的药物治疗能
否降低肺动脉压？
教案
一、细胞信号转导途径 简单复习 二、细胞信号转导途径(障碍)异常与疾病,
以较常见病或病理反应说明: 1、细胞外信号分子异常 2、受体异常与疾病 3. G蛋白异常与疾病 4. 细胞内信号分子异常 5、同一刺激引起不同的病理反应 6、不同信号转导途径引起相同病理反应 7、细胞信号转导途径可有多个环节异常 8、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、
冷休克 低排高阻型
炎症介质释放
血管舒张
暖休克 高排低阻型
六、不同信号转导途径引起相同病理反应
例:心肌肥大
机械刺激
NE、AT-II
生长因子
PLC
TPK
Na+、Ca2+内流
Na+-H+交换
Ca2+、PKC
Ras
Raf （MAPKKK）
MAPK
靶蛋白
转录因子 c-fos c-jun
靶基因
七、 细胞信号转导途径多处异常 例:心衰发病中交感神经作用
交叉对话构成信号转导网络 三、细胞信号转导调控与疾病防治
以一病理反应为例,说明针对信号转导各环节的治疗
细胞凋亡与疾病 cell apoptosis and diseases
华中科技大学同济医学院 病理生理系
细胞的死亡方式 坏死 正常细胞
凋亡
细胞凋亡名称的由来
1972年我和Wyllie在研 究中观察到一种不同于 坏死的细胞死亡方式， 联想到秋日落叶，我们
问: 通过如此复杂的信号转导网络引起细胞反应的意义?
细胞信号转导与疾病防治
如治缺氧性肺动脉高压 （1）病因治疗——去缺氧 （2）对第一信使——ACE抑制剂、NO、PGI2 （3）对受体——α1-R阻滞剂，内皮素受体阻滞剂 （4）K+通道开放剂 （5）对第二信使——钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶
桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)
❖ 阻断性抗体与TSH受体结合 ❖ 减弱或消除了TSH的作用 ❖ 抑制甲状腺素分泌 ❖ 甲状腺功能减退、黏液性水肿
1. 重症肌无力
因存在抗n-Ach受体的抗 体而引起的自身免疫性疾病。
机制 (mechanism)
抗 n-Ach受体抗体
Ach受体
Physical examination: obese, pulse 76, regular, BP 142/78. Feet: skin dry with calluses on the medial side of the big toes, Nails normal. Laboratory tests: random blood glucose: 25.3mmol/l, glycohemoglobin (HbA1c) 16.4%, urinalysis: 4+ glucose. Diagnosis: NIDDM. The doctor prescribed Amaryl (glimepiride, stimulate the islet cells in the pancreas to produce more insulin), 4 mg. a day. Other classes of oral diabetes agents are: Biguanides (decreases the release of glucose by the liver, and makes other cells more sensitive to insulin), Thiazolidinediones (TZDs) (increases cellular sensitivity to insulin and decreases the release of glucose by the liver).
【医学课件大全】细胞信号传导异常 与疾病 (216p)
Case 2 : A 53-year-old man had been in good health until about two months ago when he started to feel weak and tired more rapidly than usual. On questioning, he admitted to getting up two or three times a night to urinate. He also is often thirsty at those times and drinks a glass of water each time. He had gradually gained weight over the years. His appetite remained excellent but he now was losing weight and becoming weak. The pain in his feet was worse at night and sometimes kept him awake. It was burning in character and sometimes his toes felt numb. His vision was blurry at times, especially in the afternoon.
主要临床特征
血浆LDL升高，动脉粥样硬化 男性发病，多尿、口渴和多饮
进行性视力减退 色觉异常 T细胞减少或缺失，反复感染
高血糖,血浆胰岛素正常或升高 不育症，睾丸女性化 佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增 高 甲状腺功能减退，生长迟缓 骨质疏松，不孕症 多毛症,性早熟,低肾素性高血 压
自身免疫性受体病 cccccccccccccccc重症肌无力 cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病
病理反应中细胞信号转导网 例:缺氧性肺血管收缩HPV
ห้องสมุดไป่ตู้
缺氧 Kv
Ca2+ CA AT-II ET NO
1 AT1
A
Gq Gq Gq
PGI2 Gs
PLC
sGC AC
(-)
(+) (-)
IP3 DAG cGMP cAMP
SR PKC
PKG PKA (-) (-)
Ca2+通道 (-)
内流Ca2+ 释Ca2+↑ Ca2+泵 内流Ca2+↓
ccccccccccccccccII型糖尿病
胰岛素受体
ccc核受体异常 ccc雄激素抵抗综合征
雄激素受体
cccccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病 维生素D受体
cccccccccccccccc甲状腺素抵抗综合征 β甲状腺素受体
cccccccccccccccc雌激素抵抗综合征
雌激素受体
ccccccccccccccc糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体
细胞信号传导异常 与疾病
Dysfunction of cellular signal transduction in disease
华中科技大学同济医学院病理生理系
细胞信号转导
指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子 的刺激，经细胞内信号转导系统转换,从而 影响细胞生物学功能的过程
细胞信号转导
紧密连接细胞:
细胞信号转导的主要途径
G蛋白介导的细胞信号转导途径 Ga 腺苷酸环化酶途径 Gi 抑制腺苷酸环化酶活性 Gq IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径
DG-蛋白激酶C途径 其他:
非G蛋白介导的细胞信号转导途径
受体酪氨酸蛋白激酶途径 非受体酪氨酸蛋白激酶途径 鸟苷酸环化酶信号转导途径 核受体及其信号转导途径
ccccccccccccccccII型糖尿病
cccccccccccccccc艾迪生病
继发性受体异常 ccccccccccccccc心力衰竭 ccccccccccccccc帕金森病
ccccccccccccccc肥胖
ccccccccccccccc肿瘤
Ach受体 刺激性TSH受体 抑制性TSH受体 胰岛素受体 ACTH受体
肠腔
H2O Cl-
Na+
cAMP ↑ ↑ ↑
剧烈腹泻 脱水 休克
CT Gs
AC
四、 原发性胞内信号转导分子异常 例: 癌症
佛波酯型促癌物
PKC慢性稳定激活
生长因子、 癌基因表达
Na+/H+交换 胞内pH↑、K+↑
细胞增殖
五、同一刺激引起不同病理反应 例: 感染性休克
内毒素 endotoxin
拟交感作用 受体 受体 血管收缩
正常 心肌肥大、心衰
CA
心肌交感神经密度↓；酪氨酸羟化酶↓
β1R
β-R下调；pH↓→R对CA反应↓
Gs
Gs蛋白↓，功能↓；Gi蛋白，功能
cAMP
cAMP
Ca2+通道
SR受磷蛋白
Ca2+内流
Ca2+ 泵
SR Ca2+通道 [Ca2+] i ↓
SR钙泵↓
[Ca2+] i 心肌收缩
心肌舒张 H+抑Ca2+结合肌钙蛋白
Ach
肌纤维收缩
运动神经末梢 Na+内流
受累横纹肌稍行活动后 即疲乏无力，休息后恢复。
三、 G蛋白异常与疾病
原发性G蛋白异常
肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism)
垂体腺瘤
Gsα基因突变 GTP酶活性↓
Gsα持续激活
❖肢端肥大 ❖身材高大
继发性G蛋白异常: 霍乱 (Cholera)
间隙连接: 电兴奋传递 膜结合信号分子: 粘附分子
有距离的细胞:
内分泌 旁分泌 自分泌 突触信号传递(50nm)
细胞信号
物理刺激信号 化学信号(配体)
体液因子,气体分子,药物,细胞代谢物 其它:细胞粘附分子
General process for transmembrane signal transduction
靶细胞对胰岛素反应性降低(Ⅱ型糖尿病)
2. 家族性肾性尿崩症
因遗传性ADH 受体(V2型) 及受体后信号转导异常引起。
❖ 性连锁隐性遗传 ❖ 男性儿童发病 ❖ 多尿，烦渴，多饮 ❖ 血浆ADH水平无降低
ADH 的信号转导
V2R Gs cAMP PKA
AC
H2O
ATP
编码V2受体的
H2O
基因突变
H2O
肾上腺素能受体 多巴胺受体 胰岛素受体 生长因子受体
活动后肌无力
甲亢和甲状腺肿大 甲状腺功能减退 高血糖，血浆胰岛素正常或升高 色素沉着，乏力，血压低
心肌收缩力降低 肌张力增高或强直僵硬 血糖升高 细胞过度增殖
1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病
胰岛素受体基因突变
❖ 受体合成障碍 ❖ 受体向胞膜运输受阻 ❖ 受体与胰岛素亲和力降低 ❖ 受体活性降低 ❖ 受体降低加快
Receptor Tyrosine Kinases
•
细胞信号传导异常与疾病
一、 细胞外信号分子异常:过多
谷氨酸↑ 门冬氨酸↑
癜痫 神经退行性疾病
NMDA R
钙内流
激活钙 依赖的酶
兴奋性 神经毒
细胞外信号分子异常: 缺乏
胰岛细 胞受损
胰岛素↓
高血糖
糖尿病(Ⅰ型)
二 、 受体异常与疾病
受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能
变化，使受体不能正常介导配体在靶 细胞中应有的效应所引起的疾病。
受体的调节
受体数量的调节 向上调节 (down regulation ): 受体数量增加 受体增敏(hypersensitivity): 在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强
向下调节(up regulation ): 受体数量减少 受体减敏(desensitization ) : 细胞对配体刺激的反应性减弱
2.亲和力的调节 磷酸化 受体的寡聚化 受体的变构
受体异常与疾病
遗传性受体病 膜受体异常
分类
累及的受体
家族性高胆固醇血症 LDL受体
家族性肾性尿崩症 ADH V2型受体
c视网膜色素变性
视紫质
cccccccccccccccc遗传性色盲
视锥细胞视蛋白
11111111111111严重联合免疫缺陷症 IL-2受体γ链
[Ca2+]i↑+CaM→MLCK→MLC磷酸化
收缩
小结疾病中的细胞信号转导
1、细胞信号转导系统原发性异常可发生于任何 环节
2、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常 3、同一刺激引起不同的病理反应 4、不同信号转导途径引起相同病理反应 5、细胞信号转导途径可有多个环节异常 6、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、
多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低
3. 自身免疫性甲状腺病
因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的 甲状腺功能紊乱。
刺激性抗体
❖ 刺激性抗体模拟TSH 的作用 ❖ 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 ❖ 女性>男性 ❖ 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼
抑制剂
问：用直接作用于一种信使分子的药物治疗能
否降低肺动脉压？
教案
一、细胞信号转导途径 简单复习 二、细胞信号转导途径(障碍)异常与疾病,
以较常见病或病理反应说明: 1、细胞外信号分子异常 2、受体异常与疾病 3. G蛋白异常与疾病 4. 细胞内信号分子异常 5、同一刺激引起不同的病理反应 6、不同信号转导途径引起相同病理反应 7、细胞信号转导途径可有多个环节异常 8、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、
冷休克 低排高阻型
炎症介质释放
血管舒张
暖休克 高排低阻型
六、不同信号转导途径引起相同病理反应
例:心肌肥大
机械刺激
NE、AT-II
生长因子
PLC
TPK
Na+、Ca2+内流
Na+-H+交换
Ca2+、PKC
Ras
Raf （MAPKKK）
MAPK
靶蛋白
转录因子 c-fos c-jun
靶基因
七、 细胞信号转导途径多处异常 例:心衰发病中交感神经作用
交叉对话构成信号转导网络 三、细胞信号转导调控与疾病防治
以一病理反应为例,说明针对信号转导各环节的治疗
细胞凋亡与疾病 cell apoptosis and diseases
华中科技大学同济医学院 病理生理系
细胞的死亡方式 坏死 正常细胞
凋亡
细胞凋亡名称的由来
1972年我和Wyllie在研 究中观察到一种不同于 坏死的细胞死亡方式， 联想到秋日落叶，我们