01药品开发概述课件
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力学规律，为III期临床试验提供研究设计和 给药方案的依据。 ▪ 常用随机盲法对照临床试验。 ▪ 评估benefit/risk ratio，明确是否进一步研究。 头痛→脱发！不能接受。晚期癌症患者常接 受毒性较大的药物。
•10
以下情形需要中止研究
▪ 不可接受的benefit/risk ratio ▪ 不良耐受性导致的过多不良反响 ▪ 生物利用度低导致疗效差或无效 ▪ 剂型不稳定或易分解 ▪ 生产投资超过预计的收益
▪ 技术评审耗时：数月~数年。 ▪ 通过后的批件：新药证书和生产文号。对
境外生产的药物颁发进口注册证。 ▪ 较快的通过：癌症，艾滋病。
•14
“新药申请〞的含义
▪ SFDA?药品注册管理方法?〔p.412~442〕 规定：新药申请，是指未曾在中国境内上 市销售的药品的注册申请。对已上市药品 改变剂型、改变给药途径、增加新适应症 的药品注册，按照新药申请的程序申报。
▪ 成功后的收益高：辉瑞1998年4月上市“盐 酸西地那非〞当年的销售额5.51亿美元， 下一年6.17亿美元。
▪ 国际多数公司将销售额的15~20%用于开发•2
我国的困境
▪ 自主创新能力较差。 ▪ 2001年参加WTO之后，仿制药受限。
•3
二、新药研究开发的流程
发现苗头化合物→非临床研究→ 申请临床研究→I期临床试验→II 期临床试验→ III期临床试验→获 得上市许可→IV期临床试验→不 良反响监测和上市许可取消
•15
8. IV期临床试验
▪ 新药获准上市后，在广泛使用条件下考察 疗效和不良反响。
▪ 患者常常数以千计，不再经过严格选择和 控制。重新认识benefit/risk ratio。
▪ 增加适应症——有的国家认为是“III期临 床试验B〞。
•16
Seeding study / marketing trial
一、药品研究开发的特点〔1〕
▪ 涉及学科多：化计学、材料学等。
▪ 开发周期长：平均11~15年/药，甚至>20年
▪
〔化合物筛选→批准上市〕
•1
一、药品研究开发的特点〔2〕
▪ 成功率低：1万个合成的化合物中，进入人 体研究月10个。I期临床试验淘汰30%，II 期再淘汰50~55%，最后，只有1~2个获准 上市。
•12
III期临床试验的目标
▪ 增加患者接触试验药物的时机，增加人数、 增加用药时间。
▪ 为不同患者人群确定理想的用药剂量方案。 ▪ 评价试验药物在治疗目标适应症时的总体
疗效和平安性。
•13
7. 获得上市许可
▪ 用于技术评审的报告：对I~III期做总结， 由研究者或/申办者撰写。
▪ 药品监督管理部门：FDA，SFDA〔 State food and drug administration 〕。
商带来社会责任感的正面形象塑造。 ▪ 重返市场的案例：1950‘s被禁用的反响停，在
1998年6月被FDA批准用于治疗麻风性结节性 红斑。
•19
撤市的原因
▪ 预料外的罕见不良反响。 ▪ 比预期更严重的毒性。 ▪ 发现了潜在的用药风险。 ▪ 联合用药或使用不当时容易产生很大风险。 ▪ 已有更为平安可靠的替代药物。
•4
1. 发现苗头化合物
▪ 全世界每年有成万上亿的化合物接受药理活 性筛选。多数为化学合成，局部来自植物、 动物或人体提取的化合物分子。
▪ Computer-aid-design,CAD提高了筛选效率。 ▪ 筛选的效率低，缺乏主动性、创造性，结果
不可预测；而活性化合物的分子修饰，疗效 往往不超过先导化合物。 ▪ 新思路：组合化学、基因芯片高通量筛选。
•5
3. 申请临床研究
▪ 美国“研究新药申请〔investigational new drug application〕〞,IND申请。我国“药 物临床试验批件申请〞。
•8
4. I期临床试验
▪ 新药初次用于人体；单一剂量→ 多个剂量。 10~100健康志愿者。研究期间需住院，24h严 密监护。
▪ 确证药品引起一定的不良反响后，应修改 说明书、增加警示语，或者限制药品使用 范围。严重时，取消上市许可。
•18
谁提出从市场撤销？
▪ 官方，或者制药公司。 ▪ 罗氏1998，降压药Mibefradil,Posicor; ▪ 拜耳2001，降胆固醇药Baycol Cerivastatin。 ▪ 经济效益上给厂商带来灾难，社会效益给厂
•11
6. III期临床试验
▪ 更大范围的病人志愿者。老人〔耐受性 差〕、儿童〔突变敏感性、迟发毒性和不 同的药代动力学〕的平安性。
▪ 多中心临床试验，进一步评价疗效和平安 性，计算benefit/risk ratio。
▪ N足够大的RCT，random control trial。 ▪ 结果应有可重复性。 ▪ 对照：placebo或已上市药品。
▪ 初步的临床药理学及人体平安性评价，观测 人体耐受情况〔可接受的最大剂量及其不良 反响〕和药代动力学〔吸收、分布、转化和 排泄〕。为制订给药方案提供依据。
▪ 其中，动力学观察中用到数学建模和统计学 分析。
•9
5. II期临床试验
▪ 病人志愿者100~500例。 ▪ 初步评价疗效和平安性，了解患者的药代动
•20
▪ 目的：推广产品，鼓励医生处方。 ▪ 做法：与同类竞争药品比较。 ▪ 缺陷：试验方案设计、实施及研究结果评
价和报道上不够标准、科学。 ▪ 可行性：许多国家明令禁止。
•17
9. 不良反响监测和上市许可取消
▪ 上市后的平安性继续评价并非可有可无。 尚需关注罕见的不良反响。
▪ 开展者：开发厂家，或者药品监督管理部 门委托的研究机构。
•10
以下情形需要中止研究
▪ 不可接受的benefit/risk ratio ▪ 不良耐受性导致的过多不良反响 ▪ 生物利用度低导致疗效差或无效 ▪ 剂型不稳定或易分解 ▪ 生产投资超过预计的收益
▪ 技术评审耗时：数月~数年。 ▪ 通过后的批件：新药证书和生产文号。对
境外生产的药物颁发进口注册证。 ▪ 较快的通过：癌症，艾滋病。
•14
“新药申请〞的含义
▪ SFDA?药品注册管理方法?〔p.412~442〕 规定：新药申请，是指未曾在中国境内上 市销售的药品的注册申请。对已上市药品 改变剂型、改变给药途径、增加新适应症 的药品注册，按照新药申请的程序申报。
▪ 成功后的收益高：辉瑞1998年4月上市“盐 酸西地那非〞当年的销售额5.51亿美元， 下一年6.17亿美元。
▪ 国际多数公司将销售额的15~20%用于开发•2
我国的困境
▪ 自主创新能力较差。 ▪ 2001年参加WTO之后，仿制药受限。
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二、新药研究开发的流程
发现苗头化合物→非临床研究→ 申请临床研究→I期临床试验→II 期临床试验→ III期临床试验→获 得上市许可→IV期临床试验→不 良反响监测和上市许可取消
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8. IV期临床试验
▪ 新药获准上市后，在广泛使用条件下考察 疗效和不良反响。
▪ 患者常常数以千计，不再经过严格选择和 控制。重新认识benefit/risk ratio。
▪ 增加适应症——有的国家认为是“III期临 床试验B〞。
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Seeding study / marketing trial
一、药品研究开发的特点〔1〕
▪ 涉及学科多：化计学、材料学等。
▪ 开发周期长：平均11~15年/药，甚至>20年
▪
〔化合物筛选→批准上市〕
•1
一、药品研究开发的特点〔2〕
▪ 成功率低：1万个合成的化合物中，进入人 体研究月10个。I期临床试验淘汰30%，II 期再淘汰50~55%，最后，只有1~2个获准 上市。
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III期临床试验的目标
▪ 增加患者接触试验药物的时机，增加人数、 增加用药时间。
▪ 为不同患者人群确定理想的用药剂量方案。 ▪ 评价试验药物在治疗目标适应症时的总体
疗效和平安性。
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7. 获得上市许可
▪ 用于技术评审的报告：对I~III期做总结， 由研究者或/申办者撰写。
▪ 药品监督管理部门：FDA，SFDA〔 State food and drug administration 〕。
商带来社会责任感的正面形象塑造。 ▪ 重返市场的案例：1950‘s被禁用的反响停，在
1998年6月被FDA批准用于治疗麻风性结节性 红斑。
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撤市的原因
▪ 预料外的罕见不良反响。 ▪ 比预期更严重的毒性。 ▪ 发现了潜在的用药风险。 ▪ 联合用药或使用不当时容易产生很大风险。 ▪ 已有更为平安可靠的替代药物。
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1. 发现苗头化合物
▪ 全世界每年有成万上亿的化合物接受药理活 性筛选。多数为化学合成，局部来自植物、 动物或人体提取的化合物分子。
▪ Computer-aid-design,CAD提高了筛选效率。 ▪ 筛选的效率低，缺乏主动性、创造性，结果
不可预测；而活性化合物的分子修饰，疗效 往往不超过先导化合物。 ▪ 新思路：组合化学、基因芯片高通量筛选。
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3. 申请临床研究
▪ 美国“研究新药申请〔investigational new drug application〕〞,IND申请。我国“药 物临床试验批件申请〞。
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4. I期临床试验
▪ 新药初次用于人体；单一剂量→ 多个剂量。 10~100健康志愿者。研究期间需住院，24h严 密监护。
▪ 确证药品引起一定的不良反响后，应修改 说明书、增加警示语，或者限制药品使用 范围。严重时，取消上市许可。
•18
谁提出从市场撤销？
▪ 官方，或者制药公司。 ▪ 罗氏1998，降压药Mibefradil,Posicor; ▪ 拜耳2001，降胆固醇药Baycol Cerivastatin。 ▪ 经济效益上给厂商带来灾难，社会效益给厂
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6. III期临床试验
▪ 更大范围的病人志愿者。老人〔耐受性 差〕、儿童〔突变敏感性、迟发毒性和不 同的药代动力学〕的平安性。
▪ 多中心临床试验，进一步评价疗效和平安 性，计算benefit/risk ratio。
▪ N足够大的RCT，random control trial。 ▪ 结果应有可重复性。 ▪ 对照：placebo或已上市药品。
▪ 初步的临床药理学及人体平安性评价，观测 人体耐受情况〔可接受的最大剂量及其不良 反响〕和药代动力学〔吸收、分布、转化和 排泄〕。为制订给药方案提供依据。
▪ 其中，动力学观察中用到数学建模和统计学 分析。
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5. II期临床试验
▪ 病人志愿者100~500例。 ▪ 初步评价疗效和平安性，了解患者的药代动
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▪ 目的：推广产品，鼓励医生处方。 ▪ 做法：与同类竞争药品比较。 ▪ 缺陷：试验方案设计、实施及研究结果评
价和报道上不够标准、科学。 ▪ 可行性：许多国家明令禁止。
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9. 不良反响监测和上市许可取消
▪ 上市后的平安性继续评价并非可有可无。 尚需关注罕见的不良反响。
▪ 开展者：开发厂家，或者药品监督管理部 门委托的研究机构。