1例丙戊酸钠相关药物性肝损害的病例分析

1例丙戊酸钠相关药物性肝损害的病例分析
目的探讨该患者丙戊酸钠引发药物性肝损害，提供临床合理用药依据。

方法临床药师参与1例肺部感染患者治疗中诱发癫痫后使用丙戊酸钠治疗，通过查房、医嘱审查，对治疗方案进行评价，对患者肝功能进行监测，提出针对性建议，参与用药方案的制定和优化，在药物治疗的多个环节进行用药监护。

结果通过药学监护，明显提高了该患者用药的安全性、有效性。

结论临床药师通过深入临床，参与临床治疗，并结合患者的实际情况，发挥自身优势，协同临床优化给药方案。

标签：丙戊酸钠；药物性肝损害；药学监护
药物性肝损害是指在药物治疗过程中，肝脏由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所致的疾病，也称为药物性肝炎。

在我国药物性肝炎患者约占急性肝炎住院患者的10%。

因此在药品使用过程中应给予足够重视。

丙戊酸钠是治疗癫痫的常用药物，在临床上应用广泛。

相对其它传统抗癫痫药物，丙戊酸钠不良反应较少，最常见的不良反应为出现轻度可逆性肝功能异常，多不伴临床症状的血清转氨酶增高。

本文通过对1例丙戊酸钠相关药物性肝损伤的病例分析，体现药师在其药物治疗中的有益作用。

1临床资料
患者，男性，86岁，主诉咳嗽、咳痰、高热2d，体温高达39.2℃。

在我院门诊就诊，2012年8月22日收治入院。

患者于30年前因长期咳嗽、咳痰，且从事铁道工程建设确诊”矽肺”，无其他特殊病史。

未长期服用药物，无药物过敏史和不良反应史。

入院时查血生化，肝功能正常。

相关检查与检验结果：血常规：白细胞计数7.67×109/L、中性粒细胞0.755↑、单核细胞0.092↑；C-反应蛋白测定1.9 mg/dL↑；白细胞介素-6：79.38 pg/mL↑。

血生化：肌酸激酶：992.6 U/L↑、肌酸激酶同工酶定量测定：7.48 ng/mL↑、脑利钠肽前体：404.6 pg/mL↑。

尿常规：尿红细胞检查150/uL、尿红细胞109.1 /uL。

血浆D-二聚体测定：1.35 μg/mL↑、血浆活化部分凝血酶原时间测定：51.3 s↑、血浆凝血酶原时间测定：15.3 s↑。

2治疗经过
入院时，给予莫西沙星氯化钠注射液联合头孢曲松注射液抗感染，治疗2 d 后，2013年8月24日测肝功能正常。

2013年8月24日抗感染治疗方案更改为莫西沙星氯化钠注射液联合注射用厄他培南抗感染，于2013年8月27日停用莫西沙星注射液，单用厄他培南抗感染治疗，患者8月27日出现意识模糊，嗜睡状态，在8月30日行头颅CT检查示：老年性脑改变。

在检查途中曾发生一次双上肢抽动，可疑癫痫症状，当时推荐使用奥氮平片改善患者精神症状，2013年9月12日停用奥氮平片。

2013年9月5日患者出现癫痫大发作，停用厄他培南，9月6日加用丙戊酸鈉缓释片（500 mg，1/d，口服）抗癫痫治疗，2013年9月7日患者检查肝功能是正常的，2013年9月11日将丙戊酸钠缓释片1/d，更改为2/日，同时加用了低分子肝素钙注射液（0.2 uL，皮下注射，1/日），患者在9月15日出现肝功能升高，ALT：118.3 U/L，AST：75.9 U/L。

针对ALT、AST升高与9月17日加用了复方甘草酸苷注射液（60 ml，1/日，静滴）。

保肝药物治疗后，ALT、AST 值均下降，在2013年9月18日将丙戊酸钠2次/d更改为1次/d，测肝功能指标仍高，临时加用了多烯磷脂酰胆碱胶囊联合保肝治疗，并同时进行了丙戊酸钠血药浓度检测，结果为72.43 ug/mL。

于2013年9月19日停用丙戊酸钠缓释片。

停用后于9月20日～9月21日分别测量ALT、AST，均在正常范围内。

患者的ALT、AST的具体变化，见图1。

图1 患者在入院期间ALT、AST变化趋势
3临床事件分析与讨论
临床药师仔细阅读患者病史、血生化报告单以及医嘱单，在9月6日加用了丙戊酸钠（500 mg，1/d，口服）治疗癫痫大发作，在9月7日患者的肝功能是正常的，于9月11日更改了给药方案，由1/d更换为2/d，并同时加用了低分子肝素钙。

9月15日测量血生化，肝功能指标升高明显，ALT：118.3 U/L，AST：75.9 U/L。

同时查阅患者所有用药情况，发现患者入院后2d，一直处于嗜睡状态，在8月30日加用了奥氮平片，但是在9月12日停用了该药物。

经进一步查阅有关资料，认为不能完全排除患者出现肝功能指标升高与其使用丙戊酸钠、低分子肝素钙、奥氮平相关。

临床药师遂与医师展开认真讨论，该患者在9月7日～9月15日未检查过肝功能指标，因奥氮平在9月12日停用，可以排除奥氮平对肝功能的直接影响。

因丙戊酸钠的给药频次加倍，以及期间使用了低分子肝素钙，查阅相关文献，这两个药物对肝功能的影响中，丙戊酸钠肝功能的不良反应发生率要高于低分子肝素钙，目前认为这次加大频次使用丙戊酸钠影响了该患者的肝功能水平。

9月17日加用了复方甘草酸苷，9月18日的肝功能指标：ALT：72.8 U/L，AST：41.4 U/L，相比9月15日有所下降。

大家讨论决定在9月18日将丙戊酸钠的给药频次降为1/d，临时加用了多烯磷脂酰胆碱胶囊联合保肝治疗。

9月19日AST降至正常，ALT降为55.4 U/L。

9月20日患者的肝功能恢复正常，此后几次的肝功能水平均恢复正常。

可见，在停用了丙戊酸钠缓释片之后，患者的肝功能才恢复正常，并且在此期间未停用低分子肝素钙，肝功能水平一直是下降的状态。

那么，我们可以有理由怀疑该患者的肝功能水平直接受丙戊酸钠的影响。

3.1 患者出现ALT、AST升高可能与服用丙戊酸钠有关临床药师察看患者在9月7日～9月15日所用药物能引起肝功能水平变化的有3种，分别为：奥氮平片：1.25 mg/晚；低分子肝素钙：0.2 mL，1/d；丙戊酸钠缓释片：500 mg，
1/d，并在期间曾加倍了给药频次。

查阅3种药物的相关资料，在奥氮平注意事项中提示：“患者服药期间常会出现短暂的无症状性的肝脏转氨酶ALT、AST升高，尤其是治疗早期。

单独使用低分子肝素钙的肝功能影响在国内外文献中尚未有相关报导，但M.M.Schmid[1]等搜集了从1993～2009年的132例丙戊酸钠致肝损害的临床案例报道，丙戊酸钠合并使用肝素的案例报道数有：3例（2.3%）。

在临床上也少见低分子肝素钙引发肝功能异常。

丙戊酸钠引起肝功能损害的国内外报道较多，并且在该药物说明书中的注意事项提及肝功能异常发生时情况，极个别有报导严重肝损害甚至死亡。

在奥氮平停用后，患者的肝功能情况依旧继续恶化，患者的肝功能水平恢复正常，可排除低分子肝素钙对该患者肝功能的直接作用。

丙戊酸钠为不含氮脂肪酸类抗癫痫药，亦为广谱抗惊厥药物，较常见的不良反应有腹泻、消化不良、血小板减少症或血小板凝聚抑制以致异常出血或瘀斑、肝脏中毒等。

美国的丙戊酸钠产品信息已将肝中毒归入黑匣子[2]。

也有文献报道因服用丙戊酸钠致肝中毒而死的，仅见于年幼兒童[3]，发生率为1/万，属特质性反应，与剂量无关。

同时，丙戊酸钠血药浓度与不良反应有一定的相关性，国内有相关的临床研究文献报道[4]，随丙戊酸钠血药浓度增加，不良反应比例也随之上升。

该患者在出现肝功能异常的情况下，测得的丙戊酸钠血药浓度为72.43 ug/mL，所以我们药师药注意监测患者的丙戊酸钠血药浓度变化情况，考虑安全性和有效性方面计算出一个合理的给药剂量，真正做到个体化给药治疗。

3.2出现该反应的理论研究资料临床药师查阅大量文献，国内文献可见多篇基础研究在豚鼠、大鼠等动物模型或细胞模型研究了丙戊酸钠药物对肝药酶的影响。

并发现导致该药物引起肝药酶升高的原因主要有以下两方面机制：①丙戊酸钠破坏肝细胞；②通过氧化应激作用损伤线粒体，并且使自由基增多，破坏细胞膜结构，使存在于线粒体内的谷草转氨酶释放入血[5]。

4结论
综上所述，丙戊酸钠在治疗该患者癫痫大发作有效，但引起了该患者肝药酶升高，停药后肝药酶指标正常，并且也提示我们药师需关注丙戊酸钠的血药浓度监测，开展合理用药咨询，加强药学监护。

患者在治疗过程中的任何异常临床表现和实验室检查指标都可能与药物治疗有关，临床药师在参与临床治疗工作的过程中，要协助医生把握主要治疗原则，从中发现许多药物相关性问题。

这不仅仅包括药物不良事件的发现与报告，更重要的是帮助患者解决许多关乎药物治疗的关键问题，同时使临床药师得到更多的锻炼和提高。

参考文献：
[1]M.M.Schmid.Non-Fatal and Fatal Liver Failure Associated with Valproic Acid[J].Pharmacopsychiatry，2012.10（5）：77-78.
[2]黃静，任榕娜，陈新民，等.丙戊酸钠与托吡酯合用对幼鼠肝损伤病理及生化指标的影响[J].实用医学杂志，2007，（4）：457-460.
[3]Jenkins C，Systematic review of prevalnt of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice [J].BMJ，2004，328（7437）：434-437.。