【Nature综述】按照分子亚型管理脑转移瘤（肺癌篇）

【Nature综述】按照分子亚型管理脑转移瘤（肺癌篇）
《Nature Review Neurology》杂志2020 年9月1日在线发表意大利都灵的University and City of Health and Science Hospital 的Riccardo Soffietti和Roberta Rudà，以及美国Cleveland Clinic 的Manmeet Ahluwalia，以及波士顿的Dana-Farber Cancer Institute的Nancy Lin联合撰写的综述《按照分子亚型管理脑转移瘤。

Management of brain metastases according to molecular subtypes》（doi: 10.1038/s41582-020-0391-x. ）。

【摘要】
由于恶性实体肿瘤治疗的进展、MRI的早期诊断和人口的老龄化，脑转移瘤的发生率在过去20年中显著增加。

虽然局部治疗仍然是许多脑转移瘤患者的主要治疗手段，但是越来越多的全身治疗方案已经可以应用，并且/或正在积极研究中。

HER2靶向治疗(拉帕替尼[lapatinib]、来那替尼[neratinib]、tucatinib和曲妥珠单抗-美坦新偶联物[trastuzumab emtansine])，单独或联合使用，在HER2阳性乳
腺癌脑转移患者中产生许多颅内反应。

研究人员正在研究用于HER-2阳性或三阴性乳腺癌脑转移的新抑制剂。

几代EGFR和ALK抑制剂对EGFR和ALK突变型非小细胞肺癌的脑转移显示出活性。

免疫检查点抑制剂(ICIs)对无药物突变的非小细胞肺癌患者和三阴性乳腺癌患者有希望。

BRAF抑制剂和ICIs (伊匹单抗[ipilimumab],纳武单抗[ nivolumab]和派姆单抗[pembrolizumab])的出现大大提高了黑色素瘤脑转移患者的生存率。

靶向药物或ICIs联合立体定向放射外科治疗可进一步提高反应率和生存率，但应监测放射性坏死的风险。

先进的神经影像学和液体活检有望改善反应评估。

要点
●血-脑、血-肿瘤和血-脑脊液屏障（The blood–brain, blood–tumour and blood–cerebral fluid barriers）限制了水溶性药物和如单克隆抗体等大分子在中枢神经系统的有效传递（the effective delivery）。

●EGFR突变和ALK重排的非小细胞肺癌(NSCLC)、HER2阳性乳腺癌和BRAF突变黑色素瘤的脑转移可以被特异性抑制剂成功靶向。

●免疫检查点抑制剂(ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab和阿特珠单抗[atezolizumab])已经明显改善了黑色素瘤脑转移患者的治疗效果，现在对非药物亚型NSCLC和三阴性乳腺癌脑转移患者也显示出了良好的疗效。

●靶向药物和免疫检查点抑制剂与立体定向放射外科治疗的结合可能比单一方式的治疗产生更好的结果，但是对放射坏死的风险仍然存在争议。

●NSCLC (ROS1重排、NTRK融合、BRAF和KRAS突变)、乳腺癌(DNA修复、CDK4/CDK6和ER信号通路)和黑色素瘤(MEK耐药通路)的脑转移的新药物靶点正在研究中。

●在评估靶向治疗或免疫治疗后的早期反应或进展方面，先进的神经影像学和液体活检比标准MRI更精确，而0期临床试验在进入II期或III期临床试验之前，将有机会对新化合物进行体内测试。

【摘要】
由于实体颅外肿瘤的脑转移的发生率正在显著上升，目前估计与其相关的发病率比原发性恶性肿瘤高约10倍，因此，呈现出日益增长的需求（ represent an unmet need of increasing）。

早期使用磁共振成像，全身系统性疾病治疗的提高和人口老龄化是导致发病率上升的因素。

虽然局部治疗，如立体定向放射外科(SRS)、外科手术和较小程度的全脑放射治疗(WBRT)，仍然是许多脑转移患者的主要治疗手段，但是越来越多的全身治疗方案已经可以应用，并且/或正在积极研究中。

脑转移瘤全身性药物治疗疗效有限的主要原因有两个:首先，脑内转移细胞对靶向药物的分子特征和反应可能与原发肿瘤和/或颅外转移的分子特征和反应(‘分子水平遗传差异[molecular divergence]’)有不可预测的差异（differ unpredictably）；其次，同样重要的是，中枢神经系统中的几个屏障限制了细胞毒性药物、单克隆抗体(mAbs)和小酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)进入脑转移瘤(将在下文讨论)。

这篇综述讨论了非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和黑色素瘤脑转移的分子治疗的挑战和进展，因为这些疾病仍然是癌症死亡的主要原因。

在特定的分子化合物靶向可以改变分子亚群的患者，生存率已经有了实质性的提高。

小细胞肺癌的脑转移没有被讨论，因为到目前为止，这些肿瘤缺乏可给药的分子靶点（druggable molecular
targets）。

此外，我们不包括软脑膜转移病变（leptomeningeal disease），因为这种疾病在发病机制、分子生物学和治疗方面是一个独立的实体。

药物传递的中枢神经系统屏障（CNS barriers to drug delivery）中枢神经系统（CNS）的三大屏障限制了药物的有效传递:血脑屏障(BBB)、血-肿瘤屏障(BTB)和血-脑脊液屏障(CSF)。

血脑屏障(BBB)是正常大脑的典型的毛细血管的:内皮细胞和星形胶质细胞内皮之间接触的紧密连接，连同多个运送系统,调节被动扩散和选择性化合物进入大脑,因此,水—水溶性和大的抗癌药物(如mAbs)不能跨越正常的血脑屏障(BBB)。

此外，许多小靶向药物是血脑屏障中活跃外排泵的底物(substrates of active efflux pumps)，如P-糖蛋白(P- gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，它们阻止这些制剂进入脑组织的间隙（interstitial space of the brain）。

值得注意的是，(<1毫米)微转移瘤的血脑屏障是正常的，并能保护它们不受在辅助治疗非小细胞肺癌或乳腺癌应用的大多数抗癌药物的影响。

典型在大转移瘤中的血-肿瘤屏障（BTB），由于缺乏紧密连接和星形细胞内皮接触，它比血脑屏障（BBB）更容易渗漏(leakier)，但P-糖蛋白(P- gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)可能在管腔膜和肿瘤细胞的质膜中升高。

在实验的和人的脑转移瘤中，病变与病变之间以及同一病变区域与区域之间的通透性存在很大的异质性(great heterogeneity exists in the permeability)，从而导致药物分布不均匀、次优的，可能导致出现耐药。

遗憾的是，药物在脑脊液（CSF）中的分布不能被认为是血脑屏障通透性的替代性指标，因为它依赖于穿过血-脑脊液屏障的运送，而血-脑脊液屏障的通透性与血脑屏障的的通透性是不同的。

鉴于这些考虑，目前对脑转移瘤临床试验中研究的大多数靶向药物和单克隆抗体跨中枢神经系统屏障发挥药效作用的能力的信息有限。

这一事实阻碍了充分理解这些药物在临床环境中成功或失败的原因的可能性。

非小细胞肺癌脑转移瘤
流行病学和预后
非小细胞肺癌（NSCLC）是脑转移瘤最常见的原因，主要来自腺癌亚型。

10-25%的IV期非小细胞肺癌患者在发病时有脑部受累，10-30%的非小细胞肺癌患者在发病过程中会发生脑转移。

在过去的20年里，我们对非小细胞肺癌的分子生物学和预后因素的理解不断发展，现在已经包括了分子亚型。

最新的脑转移分级预后评估（Graded Prognostic Assessment for brain metastases）包涵（incorporate）非小细胞肺癌（NSCLC）腺癌亚型的分子改变，如存在EGFR突变和ALK重排，有这些改变的患者表现出更好的结果。

先前脑转移的预后因素仅包括临床变量，如患者年龄、体力状况、颅外转移和脑转移瘤的数目。

对非小细胞肺癌的基因改变的识别在脑转移瘤的管理中起到了转变性的作用，引导了似乎比常规化疗更为有效的个性化治疗方法。

肺癌突变联盟（the Lung Cancer Mutation Consortium）的一项多中心合作发现64%的NSCLC腺癌脑转移瘤患者的致癌驱动因素。

最新的国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）(2019年第4版)非小细胞肺癌（NSCLC）指南建议肿瘤组织需要检测EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET和NTRK突变。

我们主要关注NSCLC中致癌驱动的的EGFR和ALK突变，因为靶向治疗对这些肿瘤的颅内疗效已得到证实。

EGFR靶向治疗
EGFR是一种跨膜糖蛋白（transmembrane glycoprotein），具有胞外表皮生长因子结合结构域和胞内酪氨酸激酶结构域，调节信号通路以控制细胞增殖。

它在15-50%的NSCLC1中过表达。

大多数基因改变发生在19外显子缺失(60%)或L858R错义替换(35%)，两者均导致受体的组成性激活，从而导致细胞生长和增殖。

EGFR突变在非吸烟者中比吸烟者更为常见，且其发生率因种族背景而有很大差异(欧洲和美国患者为10-15%，亚洲患者为35-50%)。

第一代表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂(吉非替尼gefitinib,埃罗替尼erlotinib及埃克替尼icotinib)对非小细胞肺癌患者和脑转移瘤的疗效证据是在回顾性研究和临床试验中发现的(BOX1,表1,补充表1)。

II期试验对使用表皮生长因子受体抑制剂的研究显示，相比有野生型表皮生长因子受体(EGFR)的患者的总体生存期(18.4个月)，已知有表皮生长因子受体突变增加患者的总体生存期（37.5个月）增加。

在另一项II期试验中，与有野生型EGFR的患者相比，同时使用埃洛替尼（erlotinib）和全脑放疗（WBRT）可使有EGFR突变的患者的中位生存时间较长。

在一组接受吉非替尼（gefitinib）治疗的EGFR突变型NSCLC脑转移瘤患者中，反应率为87.8%，无进展生存期(PFS)为14.5个月，总体生存期为21.9个月；与L858R突变相比，外显子19缺失与较好的无进展生存期（PFS和总体生存率相关。

在一项III期研究中，单独使用埃克替尼（icotinib）与联合或不联合化疗的全脑放疗（WBRT）相比较，单独使用埃克替尼组的颅内无进展生存期（PFS）明显改善。

然而，两组的总体生存率相似，而从WBRT组到埃克替尼组的交叉部(crossover)的总体生存率高。

一般来说，第一代EGFR抑制剂的疗效受到两个因素的限制。

首先，血脑屏障的渗透和脑脊液（CSF）中的分布是适度的(吉非替尼[gefitinib]1.3%+7%,埃罗替尼[erlotinib]4.4%+3.2%）。

规避这些限制的一种策略是使用高剂量，如脉冲剂量（pulsatile）的埃洛替尼，以达到脑脊液中较高的水平。

这种方法已经被证明可以在体外抑制含
有EGFR突变的细胞系的生长，一些病例研究系列报道了对标准剂量TKI EGFR抑制剂不起反应的患者的放射影像学反应。

第二个限制因素表现为在(T790M)外显子20上出现第二个EGFR突变，以及如HER2扩增、MET突变、BRAF或PIK3CA、或小细胞肺癌转化等耐药机制。

所有这些因素主要见于全身恶性肿瘤而不是脑转移；因此，我们对脑转移瘤的了解至今仍然有限。

第二代EGFR抑制剂包括阿法替尼[afatinib], 来那替尼[neratinib]和达克替尼[dacomitinib]。

这些药物是不可逆的抑制剂，也靶向HER2和HER4。

两项关于阿法替尼的随机III期研究(也包括无症状脑转移瘤患者)显示，与常规化疗相比，所有患者的无进展生存率（PFS）升高。

奥希替尼（Osimertinib）是对T790M抵抗性突变有效的第三代TKI，其血脑屏障（BBB）穿透率高于第一代和第二代。

对于经第一代EGFR TKIs和一线治疗后病情进展的EGFR突变型NSCLC患者，奥希替尼是有效的。

中枢神经系统病变患者亚组分析显示,与将第一代EGFR TKIs(吉非替尼或埃罗替尼)作为一线治疗(FLAURA研究)的中枢神经系统客观缓解率(ORR)（68%）相比,奥希替尼的III期临床试验的中枢神经系统客观缓解率(ORR)为91%，而使用奥希替尼的中枢神经系统中位无进展生存期（PFS）没有获得，但标准EGFR TKIs中枢神经系统中位无进展生存期（PFS）为13.9个月。

在一项随访报道中，奥西替尼组中枢神经系统转移瘤患者18个月时的无进展生存率（PFS）为58%，而对照组（comparator group）为40%。

此外，与第一代EGFR TKIs(31.8个月)相比，奥希替尼组(38.6个月)有明显的生存获益。

3年时，28%的奥希替尼组和9%的第一代EGFR TKI组继续接受试验方案。

在一项III期临床试验(AURA 3)的事后分析（a post hoc analysis）中，比较奥希替尼和铂剂-培美曲塞（platinum-pemetrexed）在脑转移瘤患者中的作用，奥希替尼的中位中枢神经系统（CNS）无进展生存期（PFS）为11.7个月，铂剂-培美曲塞组的为5.6个月，奥希替尼的中枢神经系统客观缓解率(ORR)为70%，化疗的中枢神经系统客观缓解率(ORR)为31%。

奥西莫替尼除了对已确定的脑转移瘤有疗效外，还可能对中枢神经系统有一定的保护作用。

在FLAURA研究中，奥希替尼组有12%的患者出现新的脑部病变，而标准TKI组有30%的患者出现新的脑部病变。

与EGFR抑制剂相关的最常见的副反应是皮疹或痤疮，新旧抑制剂之间没有实质性区别。

迄今为止，奥希替尼已成为EGFR突变的NSCLC和脑转移瘤患者的首选药物。

ALK靶向治疗
在4-7%的非小细胞肺癌患者中报道有ALK基因的重排(最常见的易位)，并且在非吸烟者和轻度吸烟者中比吸烟者中更为常见。

重排诱导ALK的自磷酸化和固有活性以及如PI3K和RAS的下游信号级联。

特别是，RAS激活通过对细胞周期、生长和转移的异常调节，起到致癌驱动的作用。

在一项对79例ALK阳性NSCLC患者和脑转移瘤的随机III期试验中，克唑替尼（crizotinib）(一种第一代ALK抑制剂)在12周和24周的颅内疾病控制率明显高于基于铂的化疗的。

第二代ALK抑制剂色瑞替尼（ceritinib）、阿来替尼（alectinib ）布加替尼（brigatinib）有比克唑替尼（crizotinib）更好的血脑屏障（BBB）渗透和更大的颅内活性(Box1)。

在II期研究的亚组分析中，色瑞替尼（ceritinib）脑转移患者中报道的颅内客观缓解率（ORR）为61.5%和颅内疾病控制率为77%。

阿来替尼（Alectinib）在对克唑替尼耐药的ALK重排NSCLC患者中显示了良好的颅内活性，21例中枢神经系统转移瘤患者中有6例完全反应和5例部分反应。

在III期试验中，12%的阿来替尼组患者有中枢神经系统进展，而克唑替尼组中45%患者有中枢神经系统进展，这表明(阿来替尼与克唑替尼比较)，阿来替尼是具有较好血脑屏障渗透的药物，可能具有中枢神经系统预防的作用。

此外，阿来替尼组的中枢神经系统完全反应率(45%）高于克唑替尼组的（9%)。

第三代ALK抑制剂，劳拉替尼（Lorlatinib）被设计用来克服已知的ALK耐药性突变，并且具有高血脑屏障通透性，在一项II期临床试验中，在之前至少接受过一次ALK抑制剂后进展的患者中显示有63%的颅内反应率。

ALK抑制剂的副反应通常较轻(包括恶心、腹泻和呕吐)。

一般来说，与EGFR抑制剂类似，具有更好的中枢神经系统活性的新一代药物的研发改善了疗效。

其他可药物治疗的靶点
虽然数据有限，但NSCLC的新靶点包括ROS1重排、RET融合、NTRK融合、MET外显子跳读（skipping）、BRAF突变和KRAS突变。

FDA批准的BRAF抑制剂(达拉菲尼dabrafenib)和MEK抑制剂(曲美替尼trametinib)等药物用于晚期NSCLC，可能对有BRAF突变的NSCLC脑转移瘤患者有益。

同样，已被批准用于NTRK融合患者的药物可能在脑转移瘤中活跃。

例如，拉罗替尼（larotrectinib）在含有NTRK基因融合的非小细胞肺癌的脑转移瘤患者(7例患者中，1例完全缓解，4例部分缓解)的客观缓解率（ORR）为71%。

另一种对脑转移瘤有潜在兴趣的药物是FDA批准用于NTRK和ROS1基因融合的肿瘤的恩曲替尼（entrectinib）。

KRAS突变KRAS G12C在非小细胞肺癌中尤其相关，在所有含有KRAS突变的肺癌中占85%。

G12C是一个单点突变，在密码子12上有甘氨酸到半胱氨酸的取代（glycine-to-
cysteine substitution）。

这种替代有利于KRAS的激活状态，放大了导致肿瘤发生的信号通路。

一些药物，如AMG 510和MRTX849靶向KRAS G12C，正在进行单独或联合研究(NCT04330664和NCT04303780)。

免疫检查点抑制剂
虽然很多患者都有致癌驱动的非小细胞肺癌，但也有相当一部分患者没有这种分子改变。

在这方面，免疫检查点抑制剂(ICIs)是有前途的(表1)。

作为一般概念，通过多种机制肿瘤细胞抑制宿主的免疫效率，包括激活免疫检查点通路，如PD1和PDL1。

肿瘤细胞上的PDL1上调，并与T细胞上的PD1受体结合，导致免疫反应下调或抑制。

在评估NSCLC标本中PDL1表达的研究中，34%的病例在肿瘤细胞中检测到PDL1的表达，并且在腺癌中的表达与TP53、KRAS和STK11突变相关，在鳞状细胞癌中的表达与NFE2L2突变相关。

值得注意的是，非小细胞肺癌的脑转移瘤也可能表达PDL1:在一项对32例患者的研究中，在22%的脑转移瘤中发现PDL1表达，这与较差的整体生存有关。

在对73例NSCLC患者的原发肿瘤和脑转移瘤的配对样本的研究中，14%的原发肿瘤和26%的脑转移瘤的肿瘤微环境和肿瘤细胞PDL1表达不一致。

因此，与全身恶性肿瘤相比，PDL1在脑转移瘤中的表达似乎较少。

在一项II期试验中，42例非小细胞肺癌脑转移瘤患者接受派姆单抗（pembrolizumab）治疗，pembrolizumab是一种抗PD1的单克隆抗体(Box 2)。

在有PDL1表达的队列中，患者的颅内反应率为29.7%，而PDL1阴性组中没有患者出现颅内反应。

有意思的是，34%的PDL1阳性患者2年时生存，这与非小细胞肺癌脑转移瘤患者14.3%的历史值相比要好得多。

这些数据是初步的，可能表明PDL1肿瘤表达是NSCLC脑转移瘤中免疫检查点抑制剂（ICI）反应的预测性生物标志物。

然而，PDL1表达阈值在不同的研究(1%、5%和50%的细胞)中差异很大，并且在肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞或两者都有不同的测量方法。

一项对既往治疗过的无症状脑转移患者的III期研究的亚组分析显
示，与化疗相比，抗PDL1的单克隆抗体阿特珠单抗（atezolizumab）降低了发生新的脑部病变的可能性。

几项临床试验正在评估ICIs对非小细胞肺癌脑转移瘤患者的疗效(NCT02085070、NCT02696493、NCT02978404和NCT02858869)。

在14%患者中观察到，抗PD1或抗PDL1抗体治疗后与治疗相关的严重副反应。

其中包括肺炎、急性肾损伤、结肠炎、低钾血症和肾上腺功能不全等。

免疫检查点抑制剂（ICIs）联合放疗
临床前研究表明放疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的协同作用。

然而，关于非小细胞肺癌脑转移瘤的临床研究报告了各种混杂结果。

在一项回顾性研究中，研究者比较立体定向放射治疗（SRS）联合化疗(46例)和SRS联合免疫检查点抑制剂（ICIs）(39例)在NSCLC脑转移瘤中的疗效。

两组间的无进展生存率（PFS）、总体生存率或客观缓解率(ORR)没有差异。

一项对260例患者(157例非小细胞肺癌患者)进行的大型回顾性研究显示，与单独使用SRS相比，同步或在开始免疫检查点抑制剂（ICIs）后2周内使用SRS 治疗没有任何获益。

相反，另一项针对155例脑转移瘤患者(其中89例为非小细胞肺癌患者)的大型研究显示，SRS和同步免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者比SRS和延迟ICIs治疗的患者有更好的反应率和反应持久性。

正在进行的评估脑转移瘤患者放疗联合ICIs的最佳时机的临床试验有望阐明联合治疗的获益(NCT02696993)。

Box2 脑转移瘤的免疫检查点抑制剂治疗
神经系统并发症
靶向药物的神经并发症是有限的。

最相关的是贝伐单抗治疗后的可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome）。

免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的神经毒性是一个更相关的问题，因为这些化合物可能增强免疫反应，不仅针对肿瘤，而且针对自身的抗原性。

这些数据来自于在颅外肿瘤中使用免疫检查点抑制剂（ICI），而从脑转移瘤的试验中获得的信息仍然很少。

神经毒性最常见的机制是自身免疫，伊匹单抗（ipilimumab）治疗后(高达17%的患者)的垂体炎是最常见的并发症。

相反，抗PD1或抗PDL1抗体后的神经系统并发症是罕见的，包括急性或慢性炎性脱髓鞘多发性神经病变（ inflammatory demyelinating polyneuropathy）、重症肌无力和多发性肌炎（myasthenia gravis and polymyositis）。

抗CTLA4和抗PD1或抗PDL1抗体的双重阻断似乎会增加脑水肿和头痛的风险，但尚不清楚是否会增加重大免疫神经系统并发症的风险。

评估治疗反应
在免疫检查点抑制剂（ICIs）或较少程度上的靶向治疗后的一些常规MRI发现很难解释。

由免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的炎症既可以引起对比增强和肿瘤负荷的初始增加，也可以引起新的对比强化病灶的出现，甚至在远处，类似真实的肿瘤进展。

这些变化后来趋于减少或消失，称为假性进展。

到目前为止，关于接受免疫检查点抑制剂（ICIs）的脑转移瘤患者假性进展的发生率的资料很少。

一项对非小细
胞肺癌脑转移瘤患者的研究报道发生率为0.8%，这可能表明非小细胞肺癌假性进展的风险较低，或者低估了这一问题。

与单独放射外科治疗相比，免疫检查点抑制剂（ICI）和放射外科治疗的结合可能增加假性进展的风险，且放射外科治疗的潜伏期较长。

到目前为止，长期仔细的临床和放射影像学监测是排除这种现象的唯一方法。

另一个现象,称为加速进展性（hyperprogressive）疾病,被描述实体性肿瘤(主要是非小细胞肺癌[NSCLC],头颈部癌症),在开始ICI(抗PD1或抗PDL1抗体)治疗后早期出现矛盾地加速的肿瘤生长动力学（paradoxical acceleration of tumour growth kinetics）,从而导致生存期缩短。

在纳武单抗（nivolumab）治疗后的一些非小细胞肺癌脑转移瘤患者中也报道了类似的现象，但尚不清楚加速进展是否在中枢神经系统背景下代表着严重的问题。

与解剖MRI相比，先进的MRI技术和代谢PET 成像可能提高对治疗反应的评估。

一项荟萃分析得出结论，先进的MRI技术，如测量脑血容量的灌注加权成像和不同代谢物比率的磁共振波谱，可以帮助鉴别分SRS治疗脑转移瘤后的放射坏死与复发。

氨基酸PET以蛋氨酸（ methionine）、氟乙基l-酪氨酸（fluoroethyl- l- tyrosine）或氟l-苯丙氨酸（fluoro- l- phenylalanine）为示踪剂，对脑转移瘤及治疗后相关变化的显像敏感性和特异性高于FDG- PET。

然而，缺乏代谢PET成像的数据，只有一个病例报告成功监测靶向药物治疗下的脑转移瘤。

同时，另一项研究表明，FDG- PET可能有助于识别伊匹单抗（ipilimumab）治疗后黑色素瘤脑转移患者的假性进展。

放射影像组学(从MRI和/或PET中提取定量成像特征)将作为一种新的工具来帮助鉴别与治疗相关的改变和脑转移瘤的复发。

评估肿瘤反应的临床试验和日常实践是对基于MRI管理的脑转移瘤至关重要的。

RANO Group提出了标准化条件（ Standardized criteria），并对标准进行了更新，以解决设计新的靶向药物临床试验的问题。

在这方面的0期研究,包括手术前管理一个试验性药物,然后分析组织的药代动力学和药效学的影响,在进行进一步的临床试验之前，评估新的靶向药物的生物疗效变得越来越重要。

当使用新的治疗方法时，一个重要的挑战是比标准MRI所能的更
早识别出肿瘤反应或进展。

所谓的液体活检(liquid biopsy)是一种很有前途且易于应用的工具，可用于监测对非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤脑转移的可药物治疗的分子亚型的靶向药物的治疗。

液体活检包括几种检测和分析生物液中循环DNA和/或肿瘤细胞和/或外泌体的技术;这种方法能够监测在给予特定抑制剂后的如EGFR、T790M、HER2或BRAF突变分子变化。

到目前为止，脑脊液分析似乎能更具体地监测颅内疾病，而血浆分析主要反映颅外疾病的活动性。