肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展
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中国医院药学杂志２０１７年１月第３７卷第２期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｊａｎ ２０１７，Ｖｏｌ ３７，Ｎｏ．２
肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展
朱丹，赵宏伟，赵健琦，徐静波 （吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 １３００２１）
［摘要］ 肿瘤血管新生是癌症的标志之一，阻断血管内 皮 细 胞 生 长 因 子 信 号 通 路 进 而 抑 制 肿 瘤 血 管 新 生 已 成 为 靶 向 治 疗 的 新方案。阿帕替尼是一种新型小分子血管内皮生长因子－２受体酪氨酸激酶抑制 剂。 研 究 证 明，阿 帕 替 尼 对 胃 癌、非 小 细 胞 肺 癌、乳腺癌和肝癌等多种恶性肿瘤有显著的抑制作用。本文对该药的结构、机 制、药 动 学 和 临 床 试 验 等 进 行 总 结 ，为 更 好 的 指 导临床应用提供建议。 ［关 键 词 ］ 阿 帕 替 尼 ；血 管 新 生 ；血 管 内 皮 生 长 因 子 受 体－２；分 子 靶 向 治 疗 ；肿 瘤 ［中 图 分 类 号 ］Ｒ９７９．１ ［文 献 标 识 码 ］Ａ ［文 章 编 号 ］１００１－５２１３（２０１７）０２－０１９４－０５ ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１７．０２．２２
血管新生是细 胞 生 长、创 口 愈 合 等 生 理 过 程 和 肿瘤进展等 病 理 过 程 中 的 重 要 步 骤 。 ［１－５］ 多 种 生 长 因子及其相应受体参与了肿瘤血管新生相关过程， 其 中 血 管 内 皮 生 长 因 子 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ，ＶＥＧＦｓ）及 其 受 体 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏ－ ｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＶＥＧＦＲｓ）起 主 要 作 用。目 前 发 现 的 ＶＥＧＦＲｓ 家 族 成 员 有 ＶＥＧＦＲ－１ （ＦＬＴ－１）、ＶＥＧＦＲ－２ （ＫＤＲ／Ｆｌｋ－１）和 ＶＥＧＦＲ－３ （ＦＬＴ－４）［６］。 其 中，ＶＥＧＦ 所 介 导 的 ＶＥＧＦＲ－２ 信 号 通 路 ，激 活 某 些 血 管 新 生 所 需 的 内 皮 细 胞 反 应 ，如 细胞增殖、迁 移 和 存 活。 由 于 ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ－２ 信 号通路在肿瘤血管 新 生 中 起 重 要 作 用，因 此 阻 断 该 信号通路进而抑制肿瘤血管新生已成为肿瘤靶向治 疗的新热点 。 ［７］ 近年 来 已 研 发 出 多 种 靶 向 ＶＥＧＦＲ 的小分子化合物，包 括 索 拉 非 尼、凡 德 他 尼、西 地 尼 布和舒尼替 尼 等 。 ［８－１０］ 阿 帕 替 尼 （Ａｐａｔｉｎｉｂ）是 一 种 新型 小 分 子 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂，能 特 异 性 结 合 ＶＥＧＦＲ－２，继而 抑 制 ＶＥＧＦ 诱 导 的 内 皮 细 胞 的 迁 移和增殖，降低肿瘤微血管密度 。 ［１１－１２］
［作者简介］朱丹，女，本 科，药 师，Ｅ－ｍａｉｌ：４１０１９２６９５＠ｑｑ．ｃｏｍ． ［通 讯 作 者 ］徐 静 波，女，主 管 药 师，研 究 方 向：临 床 合 理 用 药，Ｅ－ｍａｉｌ： １２３８９４１８６＠ｑｑ．ｃｏｍ
中国医院药学杂志２０１７年１月第３７卷第２期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｊａｎ ２０１７，Ｖｏｌ ３７，Ｎｏ．２
ｓｉｔｙ，Ｊｉｌｉｎ Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ １３００２１，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ａｓ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａｎ ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ａｐａｔｉｎｉｂ，ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２，ｈａｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｅｎｃｏｕｒａｇｉｎｇ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｃｒｏｓｓ ａ ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ，ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｕｐ－ｔｏ－ｄａｔｅ ｒｅｖｉｅｗ，ｆｏｃｕｓ ｉｓ ｎｏｔ ｏｎｌｙ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ，ｂｕｔ ａｌｓｏ ｏｎ ｓｕｍｍａｒｉｚｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ ｍａｋｉｎｇ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａ－ ｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：ａｐａｔｉｎｉｂ；ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２；ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ；ｔｕｍｏｒ
阿帕替尼（ＹＮ９６８Ｄ１，艾 坦）是 一 种 新 型 的 口 服
小分子 ＶＥＧＦＲ－２ 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂，由 江 苏 恒 瑞 医药股份有限公司 开 发，具 有 较 高 的 有 效 性 及 安 全 性 ，临 床 用 于 治 疗 各 种 实 体 肿 瘤 。 于 ２０１４ 年 获 国 家 食品药品监管局批 准 上 市，主 要 用 于 治 疗 晚 期 胃 癌 或胃－食管结合部腺 癌。 目 前 阿 帕 替 尼 对 多 种 类 型 的 癌 症 治 疗 正 在 进 行 Ⅱ／Ⅲ 期 临 床 试 验 ，如 非 小 细 胞 肺 癌 、乳 腺 癌 和 肝 癌 。 这 些 临 床 试 验 表 明 ，阿 帕 替 尼 对多种晚期实体肿瘤都具有较强的抑制作用。 １ 结 构 机 制
２ 药 动 学 药动学 实 验 结 果 表 明，单 剂 量 给 予 阿 帕 替 尼
７５０ ｍｇ后，具有较 好 的 耐 受 性 和 较 高 抗 肿 瘤 活 性。 口服 吸 收 迅 速，服 药 后 ４ ｈ 血 药 浓 度 达 到 峰 值 （Ｃｍａｘ），平 均 半 衰 期 （ｔ１／２）约 为 ９ ｈ。 单 次 给 药 ７５０ ｍｇ后，Ｃｍａｘ在９２６～４ ６２５ ｎｇ·ｍＬ－１之 间，个 体 间 差 异较高。连续给 药 ６ ｄ 后 达 到 稳 态。 每 天 一 次，连 续给药５６ ｄ没有 出 现 药 物 蓄 积 。 ［１２］ 阿 帕 替 尼 在 体 内的主要代谢 途 径 为 环 戊 烷－３－羟 基 化、２５－Ｎ－氧 化、 Ｎ－去烷基化、１６－羟基 化、双 羟 基 化 和 环 戊 烷－３－羟 基
ห้องสมุดไป่ตู้
３ 阿 帕 替 尼 在 肿 瘤 分 子 靶 向 治 疗 中 的 临 床 研 究 已有多个临床 研 究 表 明，阿 帕 替 尼 对 多 种 实 体
肿 瘤 均 有 明 显 疗 效 ，总 结 见 表 １。 ３．１ Ⅰ期临床 Ｉ期 临 床 研 究 主 要 目 的：在 晚 期 实
体 恶 性 肿 瘤 患 者 中 ，评 估 阿 帕 替 尼 的 最 大 耐 受 剂 量 、
压（６９．５％，２９ 例 １～２ 级 和 ３ 例 ３～４ 级），蛋 白 尿 （４７．８５％，１６例 １～２ 级 和 ６ 例 ３～４ 级）和 手 足 综 合 征 （４５．６％ ，１５ 例 １～２ 级 和 ６ 例 ３～４ 级 ）。 ３．２ Ⅱ 期 临 床 ３．２．１ 阿帕替尼治 疗 晚 期 胃 癌 和 转 移 性 胃 癌 胃 癌在我国恶性肿瘤 死 亡 率 中 排 名 第 三，严 重 地 威 胁 着人类的健康和生命。虽然早期胃癌的治疗效果较 好，但是 晚 期 胃 癌 （ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ，ＡＧＣ） 和转移性 胃 癌 （ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ，ｍＧＣ）患 者 预 后 差 ，平 均 中 位 生 存 期 （ｍｅｄｉａｎｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖ－
表 １ 肿 瘤 分 子 靶 向 药 物 阿 帕 替 尼 的 临 床 试 验 研 究
Ｔａｂ １ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ａｇａｉｎｓｔ ｔｕｍｏｒｓ
图 ２ 阿 帕 替 尼－ＶＥＧＦＲ－２ 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 的 作 用 机 制 示 意 图 Ｆｉｇ ２ Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ ａｓ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＶＥＧＦＲ－２
（１８．９％）、疾 病 稳 定 ２４ 例 （６４．９％ ），疾 病 控 制 率 （ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒａｔｅ，ＤＣＲ）为８３．８％，说 明 阿 帕 替 尼有较高的安全性及耐受性。不良反应主要为高血
试者单剂 量 口 服 给 予 ７５０ ｍｇ 阿 帕 替 尼 后，９６ ｈ 内 尿和粪便中总 回 收 率 为７６．８％，其 中 经 粪 便 的 排 泄
量 为 给 药 量 的６９．８％ ，远 高 于 尿 中 的７．０２％ ，因 此 可 判断阿帕替尼口服给药后主要随粪便排泄 。 ［１７］
图 １ 阿 帕 替 尼 的 化 学 结 构 式 Ｆｉｇ １ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ａｐａｔｉｎｉｂ
ＺＨＵ Ｄａｎ，ＺＨＡＯ Ｈｏｎｇ－ｗｅｉ，ＺＨＡＯ Ｊｉａｎ－ｑｉ，ＸＶ Ｊｉｎｇ－ｂｏ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ Ｕｎｉｖｅｒ－
安 全 性、药 动 学 参 数 和 其 抗 肿 瘤 活 性
（ＮＣＴ００６３３４９０）［１２］。在本 研 究 中，共 纳 入 ４６ 例 晚
期 癌 症 患 者 ，其 中 消 化 道 肿 瘤 ３４ 例 、肺 癌 ３ 例 、乳 腺
癌３例和其他类型的肿瘤患者６例。确定最大耐受
剂量为８５０ ｍｇ·ｄ－１，推 荐 剂 量 为 ７５０ ｍｇ·ｄ－１。 此 外，治 疗 ８ 周 后 的 ３７ 例 患 者 中，部 分 缓 解 ７ 例
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关 。 ［１３－１５］ 因此，阿帕 替 尼 具 有 抗 血 管 生 成 及 抗 肿 瘤 作 用 ，作 用 机 制 示 意 图 见 图 ２［１６］。
化后 Ｏ－葡萄糖醛 酸 结 合 。 ［１７］ 通 过 核 磁 共 振 光 谱 确 定其代谢产物结 构，其 中 最 主 要 的 产 物 为 Ｍ９－２（Ｅ－ ３－羟 基 阿 帕 替 尼－Ｏ－葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物 ）［１１］。 健 康 受
阿帕替尼是一 种 小 分 子 的 抗 血 管 生 成 剂，可 选 择 性 抑 制 ＶＥＧＦＲ－２ 的 酪 氨 酸 激 酶 。 ［１１］ 分 子 式 为 Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ（分子量４９３．５８ Ｄａ），化 学 名 为 甲 磺 酸 Ｎ－［４－（氰基环戊 基 ）苯 基 ］｛２－［（４－吡 啶 甲 基 ）氨 基 ］ （３－吡啶）｝甲酰胺，结 构 式 见 图 １。 通 过 竞 争 性 结 合 ＶＥＧＦＲ－２，阻 滞 ＶＥＧＦ 与 ＶＥＧＦＲ－２ 结 合，抑 制 ＶＥＧＦＲ－２磷酸 化，下 调 其 下 游 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶的磷酸化水平，继 而 抑 制 肿 瘤 血 管 生 成 达 到 治 疗 目的。阿帕替尼是一种多靶点抗血管生成抗肿瘤药 物，抑 制 ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ和 ｃ－Ｓｒｃ 等 活 性， 而这些酪 氨 酸 激 酶 也 均 被 认 为 与 肿 瘤 发 生 发 展 相
中国医院药学杂志２０１７年１月第３７卷第２期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｊａｎ ２０１７，Ｖｏｌ ３７，Ｎｏ．２
肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展
朱丹，赵宏伟，赵健琦，徐静波 （吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 １３００２１）
［摘要］ 肿瘤血管新生是癌症的标志之一，阻断血管内 皮 细 胞 生 长 因 子 信 号 通 路 进 而 抑 制 肿 瘤 血 管 新 生 已 成 为 靶 向 治 疗 的 新方案。阿帕替尼是一种新型小分子血管内皮生长因子－２受体酪氨酸激酶抑制 剂。 研 究 证 明，阿 帕 替 尼 对 胃 癌、非 小 细 胞 肺 癌、乳腺癌和肝癌等多种恶性肿瘤有显著的抑制作用。本文对该药的结构、机 制、药 动 学 和 临 床 试 验 等 进 行 总 结 ，为 更 好 的 指 导临床应用提供建议。 ［关 键 词 ］ 阿 帕 替 尼 ；血 管 新 生 ；血 管 内 皮 生 长 因 子 受 体－２；分 子 靶 向 治 疗 ；肿 瘤 ［中 图 分 类 号 ］Ｒ９７９．１ ［文 献 标 识 码 ］Ａ ［文 章 编 号 ］１００１－５２１３（２０１７）０２－０１９４－０５ ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１７．０２．２２
血管新生是细 胞 生 长、创 口 愈 合 等 生 理 过 程 和 肿瘤进展等 病 理 过 程 中 的 重 要 步 骤 。 ［１－５］ 多 种 生 长 因子及其相应受体参与了肿瘤血管新生相关过程， 其 中 血 管 内 皮 生 长 因 子 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ，ＶＥＧＦｓ）及 其 受 体 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏ－ ｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＶＥＧＦＲｓ）起 主 要 作 用。目 前 发 现 的 ＶＥＧＦＲｓ 家 族 成 员 有 ＶＥＧＦＲ－１ （ＦＬＴ－１）、ＶＥＧＦＲ－２ （ＫＤＲ／Ｆｌｋ－１）和 ＶＥＧＦＲ－３ （ＦＬＴ－４）［６］。 其 中，ＶＥＧＦ 所 介 导 的 ＶＥＧＦＲ－２ 信 号 通 路 ，激 活 某 些 血 管 新 生 所 需 的 内 皮 细 胞 反 应 ，如 细胞增殖、迁 移 和 存 活。 由 于 ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ－２ 信 号通路在肿瘤血管 新 生 中 起 重 要 作 用，因 此 阻 断 该 信号通路进而抑制肿瘤血管新生已成为肿瘤靶向治 疗的新热点 。 ［７］ 近年 来 已 研 发 出 多 种 靶 向 ＶＥＧＦＲ 的小分子化合物，包 括 索 拉 非 尼、凡 德 他 尼、西 地 尼 布和舒尼替 尼 等 。 ［８－１０］ 阿 帕 替 尼 （Ａｐａｔｉｎｉｂ）是 一 种 新型 小 分 子 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂，能 特 异 性 结 合 ＶＥＧＦＲ－２，继而 抑 制 ＶＥＧＦ 诱 导 的 内 皮 细 胞 的 迁 移和增殖，降低肿瘤微血管密度 。 ［１１－１２］
［作者简介］朱丹，女，本 科，药 师，Ｅ－ｍａｉｌ：４１０１９２６９５＠ｑｑ．ｃｏｍ． ［通 讯 作 者 ］徐 静 波，女，主 管 药 师，研 究 方 向：临 床 合 理 用 药，Ｅ－ｍａｉｌ： １２３８９４１８６＠ｑｑ．ｃｏｍ
中国医院药学杂志２０１７年１月第３７卷第２期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｊａｎ ２０１７，Ｖｏｌ ３７，Ｎｏ．２
ｓｉｔｙ，Ｊｉｌｉｎ Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ １３００２１，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ａｓ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａｎ ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ａｐａｔｉｎｉｂ，ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２，ｈａｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｅｎｃｏｕｒａｇｉｎｇ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｃｒｏｓｓ ａ ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ，ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｕｐ－ｔｏ－ｄａｔｅ ｒｅｖｉｅｗ，ｆｏｃｕｓ ｉｓ ｎｏｔ ｏｎｌｙ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ，ｂｕｔ ａｌｓｏ ｏｎ ｓｕｍｍａｒｉｚｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ ｍａｋｉｎｇ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａ－ ｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：ａｐａｔｉｎｉｂ；ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２；ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ；ｔｕｍｏｒ
阿帕替尼（ＹＮ９６８Ｄ１，艾 坦）是 一 种 新 型 的 口 服
小分子 ＶＥＧＦＲ－２ 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂，由 江 苏 恒 瑞 医药股份有限公司 开 发，具 有 较 高 的 有 效 性 及 安 全 性 ，临 床 用 于 治 疗 各 种 实 体 肿 瘤 。 于 ２０１４ 年 获 国 家 食品药品监管局批 准 上 市，主 要 用 于 治 疗 晚 期 胃 癌 或胃－食管结合部腺 癌。 目 前 阿 帕 替 尼 对 多 种 类 型 的 癌 症 治 疗 正 在 进 行 Ⅱ／Ⅲ 期 临 床 试 验 ，如 非 小 细 胞 肺 癌 、乳 腺 癌 和 肝 癌 。 这 些 临 床 试 验 表 明 ，阿 帕 替 尼 对多种晚期实体肿瘤都具有较强的抑制作用。 １ 结 构 机 制
２ 药 动 学 药动学 实 验 结 果 表 明，单 剂 量 给 予 阿 帕 替 尼
７５０ ｍｇ后，具有较 好 的 耐 受 性 和 较 高 抗 肿 瘤 活 性。 口服 吸 收 迅 速，服 药 后 ４ ｈ 血 药 浓 度 达 到 峰 值 （Ｃｍａｘ），平 均 半 衰 期 （ｔ１／２）约 为 ９ ｈ。 单 次 给 药 ７５０ ｍｇ后，Ｃｍａｘ在９２６～４ ６２５ ｎｇ·ｍＬ－１之 间，个 体 间 差 异较高。连续给 药 ６ ｄ 后 达 到 稳 态。 每 天 一 次，连 续给药５６ ｄ没有 出 现 药 物 蓄 积 。 ［１２］ 阿 帕 替 尼 在 体 内的主要代谢 途 径 为 环 戊 烷－３－羟 基 化、２５－Ｎ－氧 化、 Ｎ－去烷基化、１６－羟基 化、双 羟 基 化 和 环 戊 烷－３－羟 基
ห้องสมุดไป่ตู้
３ 阿 帕 替 尼 在 肿 瘤 分 子 靶 向 治 疗 中 的 临 床 研 究 已有多个临床 研 究 表 明，阿 帕 替 尼 对 多 种 实 体
肿 瘤 均 有 明 显 疗 效 ，总 结 见 表 １。 ３．１ Ⅰ期临床 Ｉ期 临 床 研 究 主 要 目 的：在 晚 期 实
体 恶 性 肿 瘤 患 者 中 ，评 估 阿 帕 替 尼 的 最 大 耐 受 剂 量 、
压（６９．５％，２９ 例 １～２ 级 和 ３ 例 ３～４ 级），蛋 白 尿 （４７．８５％，１６例 １～２ 级 和 ６ 例 ３～４ 级）和 手 足 综 合 征 （４５．６％ ，１５ 例 １～２ 级 和 ６ 例 ３～４ 级 ）。 ３．２ Ⅱ 期 临 床 ３．２．１ 阿帕替尼治 疗 晚 期 胃 癌 和 转 移 性 胃 癌 胃 癌在我国恶性肿瘤 死 亡 率 中 排 名 第 三，严 重 地 威 胁 着人类的健康和生命。虽然早期胃癌的治疗效果较 好，但是 晚 期 胃 癌 （ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ，ＡＧＣ） 和转移性 胃 癌 （ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ，ｍＧＣ）患 者 预 后 差 ，平 均 中 位 生 存 期 （ｍｅｄｉａｎｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖ－
表 １ 肿 瘤 分 子 靶 向 药 物 阿 帕 替 尼 的 临 床 试 验 研 究
Ｔａｂ １ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ａｇａｉｎｓｔ ｔｕｍｏｒｓ
图 ２ 阿 帕 替 尼－ＶＥＧＦＲ－２ 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 的 作 用 机 制 示 意 图 Ｆｉｇ ２ Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ ａｓ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＶＥＧＦＲ－２
（１８．９％）、疾 病 稳 定 ２４ 例 （６４．９％ ），疾 病 控 制 率 （ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒａｔｅ，ＤＣＲ）为８３．８％，说 明 阿 帕 替 尼有较高的安全性及耐受性。不良反应主要为高血
试者单剂 量 口 服 给 予 ７５０ ｍｇ 阿 帕 替 尼 后，９６ ｈ 内 尿和粪便中总 回 收 率 为７６．８％，其 中 经 粪 便 的 排 泄
量 为 给 药 量 的６９．８％ ，远 高 于 尿 中 的７．０２％ ，因 此 可 判断阿帕替尼口服给药后主要随粪便排泄 。 ［１７］
图 １ 阿 帕 替 尼 的 化 学 结 构 式 Ｆｉｇ １ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ａｐａｔｉｎｉｂ
ＺＨＵ Ｄａｎ，ＺＨＡＯ Ｈｏｎｇ－ｗｅｉ，ＺＨＡＯ Ｊｉａｎ－ｑｉ，ＸＶ Ｊｉｎｇ－ｂｏ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ Ｕｎｉｖｅｒ－
安 全 性、药 动 学 参 数 和 其 抗 肿 瘤 活 性
（ＮＣＴ００６３３４９０）［１２］。在本 研 究 中，共 纳 入 ４６ 例 晚
期 癌 症 患 者 ，其 中 消 化 道 肿 瘤 ３４ 例 、肺 癌 ３ 例 、乳 腺
癌３例和其他类型的肿瘤患者６例。确定最大耐受
剂量为８５０ ｍｇ·ｄ－１，推 荐 剂 量 为 ７５０ ｍｇ·ｄ－１。 此 外，治 疗 ８ 周 后 的 ３７ 例 患 者 中，部 分 缓 解 ７ 例
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关 。 ［１３－１５］ 因此，阿帕 替 尼 具 有 抗 血 管 生 成 及 抗 肿 瘤 作 用 ，作 用 机 制 示 意 图 见 图 ２［１６］。
化后 Ｏ－葡萄糖醛 酸 结 合 。 ［１７］ 通 过 核 磁 共 振 光 谱 确 定其代谢产物结 构，其 中 最 主 要 的 产 物 为 Ｍ９－２（Ｅ－ ３－羟 基 阿 帕 替 尼－Ｏ－葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物 ）［１１］。 健 康 受
阿帕替尼是一 种 小 分 子 的 抗 血 管 生 成 剂，可 选 择 性 抑 制 ＶＥＧＦＲ－２ 的 酪 氨 酸 激 酶 。 ［１１］ 分 子 式 为 Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ（分子量４９３．５８ Ｄａ），化 学 名 为 甲 磺 酸 Ｎ－［４－（氰基环戊 基 ）苯 基 ］｛２－［（４－吡 啶 甲 基 ）氨 基 ］ （３－吡啶）｝甲酰胺，结 构 式 见 图 １。 通 过 竞 争 性 结 合 ＶＥＧＦＲ－２，阻 滞 ＶＥＧＦ 与 ＶＥＧＦＲ－２ 结 合，抑 制 ＶＥＧＦＲ－２磷酸 化，下 调 其 下 游 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶的磷酸化水平，继 而 抑 制 肿 瘤 血 管 生 成 达 到 治 疗 目的。阿帕替尼是一种多靶点抗血管生成抗肿瘤药 物，抑 制 ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ和 ｃ－Ｓｒｃ 等 活 性， 而这些酪 氨 酸 激 酶 也 均 被 认 为 与 肿 瘤 发 生 发 展 相