肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展
阿帕替尼治疗二线化疗失败的晚期结直肠癌的临床效果观察
且一旦出现耐药患者即面临治疗困境，生存期也会 本研究选取本院晚期结直肠癌经过二线治疗失败后 下降[2]。因此，亟需探索新的更有效的治疗方法。 的患者，比较阿帕替尼与姑息支持治疗的临床效果，
阿帕替尼是一种新型的口服小分子靶向抗肿瘤血管 现报道如下。
生成药物[3]，国内Ⅲ期多中心双盲随机对照临床试 1 资料和方法
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Efficacy of Apatinib in the treatment of advanced colorectal cancer patients after conventional treatment failure LU Chuang-xin, FAN Su-feng, FU Lei, DOU Lin-sen, YAN Jun-ya, CANG Shun-dong (Department of Oncology, Henan Provincial People's Hospital, Zhengzhou 450003, China) Corresponding author: LU Chuang-xin, E-mail: lcxin618@ 【Abstract】Objective To investigate the clinical outcome of Apatinib in the treatment of advanced colorectal cancer patients after conventional treatment failure. Method From January 2016 to January 2018, 60 colorectal cancer patients after second-line treatment failure in our hospital were recruited for this retrospective study. According to the treatment options, the patients were divided into two groups: Apatinib treatment group (29 cases) and alleviative treatment group (31 cases). Objective response rate (ORR), progression-free survival time (PFS) and adverse events (AEs) of the two groups were compared. Result ORR of Apatinib treatment group was significantly higher than that of alleviative treatment group (P ＜ 0.05); median PFS was significantly longer than that of alleviative treatment group (P ＜ 0.05); the incidence of AEs in Apatinib treatment group were significantly higher than that of alleviative treatment group (P ＜ 0.05), mainly in grade 1 ～ 2. Conclusion Apatinib showed significant clinical effects in advanced colorectal cancer. It could increase the disease control rate and prolong PFS of patients, and the AEs are tolerable. 【Key words】Colorectal cancer; Apatinib; Alleviative treatment; Efficacy
阿帕替尼III期临床研究_(csco)
胃癌流行病学
全球： 每年新增 952000 病例 亚洲： 73.5%
中国： 47%
我国恶性肿瘤中胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三
GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year
—全球第一个治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向药 —即将在中国获批上市
Bang YJ, et al. J clin Oncol 2009;27:Abstract 4556.
靶向药物治疗晚期胃癌的代表性研究
药物
靶点
适胃食管接合部癌
对照组
主要研 究终点
阿帕替尼Ⅱ期临床研究结论
阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼：850mg qd vs.425mg bid
• • • •
有效性：PFS（3.9m vs.3.4m)、OS(5.2m vs.4.6m) 安全性：AE发生率
(89.4% vs.95.6%) (12.8% vs.32.6%)
主要研究终点―OS (FAS)
存 活 率
6.5m 4.7m
P=0.0149
总生存期（月） —— 阿帕替尼 -- --
阿帕替尼联合化疗治疗晚期肺癌的疗效及疾病预后研究
表 ３ 两组治疗后 的不 良反应 情况比较『Ｉ１（％）】
般 资料无显著差异（Ｐ＞０．０５）。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
１．２治疗方法 ：对照组采用单 纯化疗 治疗 ，化疗方案如下 ：口服替
吉 奥 胶 囊 （江 苏 恒 瑞 医 药 公 司 ； 规 格 ：２０ｒ ａｇ； 国 药 准 字
Ｈ２０１００１ ３５）６０ｒ ａｇ／次 ，２次／ｄ，第 ｌ～２８（ｔ，４２（ｔ／周 期 ，化疗 ４个周
期 ，化 疗 ４个 周 期 。
放化疗或者靶 向治疗 成为肺癌 治疗 的一个重要手 段 。阿
１．３观察指标 ：① 比较两组疗 效：② 比较两组预后。③ 比较两组 帕替尼为ｍ管 内皮生长 因子靶 向药物 ，较其他基础化疗 药物显
不 良反 心
示较好的抗肿瘤活性 ：Ｔａｎｉｇａｗａ Ｎ等㈣分析 １ ２０例化疗 失败 晚
表 ２ 两 组 ＰＦＳ、ＯＳ和 ｑｏｌ 分 析 （ ±ｓ）
临床上较为常见 的癌症 ，严重影 响着人民的生活质量和生命 健
康 。尽管临床上有较多化疗方 案针对 晚期肺癌进行化疗 治疗 ，
但效果未得到循证 医学 的证实 ，而且单纯 的化疗治疗效 果并不
理想 ，且存在较高的肿瘤复发率 Ｉ。药理学证实阿帕替尼可 以抑
关键 词 ：阿 帕 替 尼 肺 癌 疗 效 预 后
中 图 分 类 号 ：Ｒ７３４．２
文 献 标 识码 ：Ｂ
文 章 编 号 ：１ ６７２—８３５１（２０１ ９）０１—００７０—０２
近年来 ，我 国的肿瘤分子生物学技 术得 到了快速发展 ，越来 组 （Ｐ＜０．０５），见表 ２：
越多的研究者对恶性肿瘤 发病机制进行 深入研究…：肺癌 是
７０
阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的研究进展
㊃综述㊃通信作者:楼彩金,E m a i l :e ye 134@163.c o m 阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的研究进展钱 麟1,罗 聪2a ,付志璇2b ,沈佳瑜1,楼彩金2c(1.浙江中医药大学第二临床医学院,浙江杭州310053;2.浙江省肿瘤医院a .腹部肿瘤内科;b .直肠肿瘤外科;c .乳腺肿瘤内科,浙江杭州310022) 摘 要:血管内皮生长因子(V E G F )及血管内皮生长因子受体2(V E G F R -2)是调节血管生成㊁内皮细胞增殖和迁移的关键调控因子㊂阿帕替尼能选择性地结合V E G F R -2的胞内A T P 结合位点,阻断下游信号通路,抑制肿瘤血管形成,还可抑制R E T /S r c 通路㊁阻滞细胞周期和逆转多药耐药(M D R ),最终起到抗肿瘤的作用㊂许多基础研究及临床试验已证实阿帕替尼对多种实体瘤有明显的疗效,本文针对阿帕替尼抗肿瘤机制及目前其在恶性肿瘤治疗中的临床研究现状作一简述㊂关键词:肿瘤;抗药性,肿瘤;抗肿瘤联合化疗方案中图分类号:R 739.9 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)02-0177-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.02.023 多数肿瘤的发生㊁发展与肿瘤血管生成密不可分㊂研究发现,血管内皮生长因子(V E G F )及血管内皮生长因子受体(V E G F R )在促进血管生成的过程中发挥着重要的作用,V E G F 家族的各个成员结合不同的V E G F R ,其中V E G F -A 选择性地结合V E G F R -2,主要激活以下3个信号通路:R A S /R A F/MA P K /E R K 通路主要影响内皮细胞增殖,p38MA P K 通路主要与内皮细胞迁移相关,P I 3K /A K T /m T O R 主要影响血管通透性[1-3]㊂多种V E G F R 抑制剂已经被应用于治疗多种实体瘤,如凡德他尼用于晚期甲状腺髓样癌的治疗,索拉非尼用于治疗晚期肝细胞性肝癌,舒尼替尼治疗晚期肾癌等㊂阿帕替尼(Y N 968D 1,A p a t i n i b )是一种新型的口服小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(V E G F R -T K I),可以高度选择性地竞争结合V E G F R -2,并抑制V E G F R -2的自动磷酸化[4-5],抑制肿瘤血管生成,最终抑制肿瘤生成㊂而且,研究发现A p a t i n i b 可通过抑制肿瘤细胞药物外排等机制逆转多药耐药(M D R ),起到协同抗肿瘤作用[6-7]㊂2014年12月我国F D A 批准其用于二线治疗失败的晚期胃癌患者㊂目前A p a t i n i b 正在进行针对多种实体瘤的I I /Ⅲ期临床试验,如非小细胞肺癌(N S C L C )㊁乳腺癌㊁肝癌等[8-11]㊂本文将A pa t i n ib 治疗多种恶性肿瘤的作用机制及其临床研究进展进行综述㊂1 A pa t i n ib 抗肿瘤机制研究1.1 抑制V E G F R -2自动磷酸化激活下游通路 V E G F R -2是肿瘤血管生成的关键之一,其可通过自动磷酸化激活R A S /R A F /MA P K /E R K 通路影响内皮细胞增殖,促进肿瘤血管内皮生成;激活p38MA P K 通路促进内皮细胞迁移,其产生与肿瘤细胞播散密切相关;激活P I 3K /A K T /m T O R 影响血管通透性,有利于肿瘤细胞溢出血管并种植于其它组织[1-3]㊂作为新型V E G F R -T K I ,A pa t i n ib 主要通过竞争性结合V E G F R -2受体,抑制其自动磷酸化,从而阻断其下游通路,起到抑制肿瘤血管生长和肿瘤转移的作用㊂Y i n 等[12]在研究A pa t i n ib 对结肠癌H C T -116细胞的作用机制时发现,A pa t i n ib 可以显著诱导H C T -116细胞凋亡,并且呈浓度依赖性㊂W e s t e r nb l o t t i n g 检测信号通路蛋白的结果表明,在A p a t i n i b 处理后p -A k t 和p -E r k 1/2的表达显著降低,而A k t 和E r k 总蛋白水平没有变化,提示A pa t i n ib 可通过抑制V E G F R -2自动磷酸化激活下游MA P K /E r k 和P I 3K /A k t 信号转导通路来实现诱导肿瘤细胞凋亡㊂1.2 抑制R E T /S r c 通路 L i n 等[13]发现A pa t i n ib 可抑制转染K I F 5B -R E T 的人肺腺癌A 549细胞的生长㊁转移和侵袭,并对其效果进行评估㊂结果显示A p a t i n i b 在浓度为8μm o l /L 时,细胞中p -R E T 几乎完全被抑制,同时p -S r c 也被抑制,A 549细胞的侵袭和转移能力也明显下降㊂S r c 蛋白是K I F 5B -R E T 通路中的下游信号,是介导侵袭和转移的主要蛋白,其与R E T 的磷酸化同时被抑制提示A pa t i n ib 通过抑制R E T /S rc 通路进而抑制K I F 5B -R E T 阳性肿瘤的转移和侵袭能力㊂1.3 阻滞细胞周期 L i 等[14]研究发现A pa t i n ib 除可抑制A k t ㊁E R K 1/2的磷酸化外,还可引起细胞周㊃771㊃‘临床荟萃“ 2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 5,2018,V o l 33,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.期抑制蛋白p21㊁p27的上调以及细胞素C y c l i n B1㊁c d c2的下调,阻滞细胞周期于G2/M期,从而抑制肿瘤细胞生长分化,达到有效抗肿瘤作用㊂李彤等[15]通过将A p a t i n i b单药㊁单纯放疗与A p a t i n i b联合放疗对胃癌细胞株S G C-7901的疗效进行对比,发现阿帕替尼干扰放射线诱导的D N A双链断裂的修复且S G C-7901G2期细胞比例显著增高,提示A p a t i n i b 可以通过干扰D N A复制阻滞细胞周期来抑制胃癌细胞增殖㊂1.4逆转M D R1.4.1抑制药物外排作用肿瘤M D R是抗肿瘤治疗的难题,研究发现A T P结合盒(A B C)蛋白超家族介导的药物外排为M D R形成的关键因素之一㊂P-糖蛋白(P-g p或A B C B1)和乳腺癌耐药蛋白(B C R P 或A B C G2)属于A B C蛋白超家族的成员,其表面受体可与A T P结合,利用A T P水解释放能量诱导细胞结构改变,并将药物排出细胞外[4]㊂T o n g等[6]研究发现,A p a t i n i b可抑制P-g p对底物的外排功能,其通过竞争结合P-g p的A T P结合受体,阻滞P-g p 的能量供应,致使多柔比星和P-g p底物罗丹明123在P-g p高表达的耐药白血病细胞株K562/A D R中的蓄积明显增加㊂M i等[7]将A p a t i n i b和化疗药物联合应用于过表达A B C B1细胞(K B V200,M C F-7/ A D R,H E K293/A B C B1细胞)和过表达野生型A B C G2细胞(S1-M1-80,M C F-7/F L V1000, H E K293/A B C G2-R2细胞),结果示A p a t i n i b能显著增强化疗药物(紫杉醇㊁阿霉素㊁米托蒽醌㊁拓扑替康㊁顺铂)在细胞中的毒性作用,提示A p a t i n i b可通过抑制A B C B1和A B C G2介导的药物外排作用实现逆转M D R㊂1.4.2抑制V E G F R/E G F R信号通路 A p a t i n i b 除了能逆转化疗药物耐药,也可以逆转N S C L C靶向治疗药物内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(E G F R-T K I)耐药㊂L i等[16]分别在细胞水平㊁动物水平及临床病人中对A p a t i n i b逆转E G F R-T K I耐药进行了研究㊂他们对4种N S C L C细胞株以及获得性耐药H1975细胞异种移植裸鼠模型中进行A p a t i n i b单药㊁吉非替尼单药和吉非替尼联合A p a t i n i b的作用评价,并且回顾性地评估了在16例E G F R-T K I耐药患者中A p a t i n i b联合E G F R-T K I 再激活的效果㊂结果表明,在四个细胞系和动物模型中,联合用药的抗肿瘤作用均比单药A p a t i n i b或吉非替尼的强,其逆转E G F R-T K I耐药的主要机制是通过阻滞V E G F R磷酸化来抑制E G F R信号通路,从而减弱E G F R的抗药信号逆转E G F R-T K I耐药,其联合用药还可以抑制A K T/m T O R和E R K的下游通路从而抑制温伯格效应,影响肿瘤能量供应起到联合抗肿瘤的作用㊂2A p a t i n i b抗肿瘤的临床研究进展2.1A p a t i n i b与晚期胃癌I期试验(N C T00633490)[8]主要针对A p a t i n i b耐受剂量㊁安全性以及抗肿瘤作用开展研究㊂共入组46例患者,其中包括34例胃肠道肿瘤㊂结果提示A p a t i n i b最大耐受剂量(MT D)为850m g/d,推荐剂量(R D)为750m g/d㊂同时,18.9%(7/37)达部分缓解(P R), 64.9%(24/37)达疾病稳定(S D),治疗8周时的疾病控制率(D C R)达83.8%㊂L i等[17]在一项Ⅱ期研究中纳入144例二线化疗失败的进展期胃癌患者,随机入组安慰剂组㊁850m g(1次/d)A p a t i n i b组和425 m g(2次/d)A p a t i n i b组,结果显示中位总生存期(O S)分别为2.5㊁4.83和4.27个月,中位无进展生存期(P F S)分别为1.4㊁3.67和3.20个月,提示A p a t i n i b对晚期胃癌患者有效益㊂一项关于A p a t i n i b治疗二线治疗失败的晚期胃癌患者的Ⅲ期随机双盲对照多中心临床试验(N C T01512745)[18],入组270例患者,其中180例接受850m g/d A p a t i n i b治疗,90例接受安慰剂治疗,结果显示试验组中位O S较安慰剂组明显延长,中位P F S也明显延长,客观缓解率(O R R)分别为2.84%和0.00%㊂另一项Ⅲ期试验[19],共入组267例二线或多线化疗失败的晚期胃癌或胃食管连接处腺癌患者,随机进入A p a t i n i b组和安慰剂组,结果显示试验组中位O S 和中位P F S分别为6.5个月和2.6个月,对比安慰剂组(中位O S:4.7个月,中位P F S:1.8个月)明显提高㊂目前关于A p a t i n i b治疗晚期化疗后耐药胃癌患者的Ⅳ期试验(N C T02426034)正在进行中㊂2.2 A p a t i n i b与N S C L C一项关于A p a t i n i b治疗二线或多线治疗失败的非鳞N S C L C的Ⅱ期临床试验(N C T01270386)[20]入组136例患者,按2ʒ1比例随机入A p a t i n i b组和安慰剂组,使用A p a t i n i b750 m g治疗直至疾病进展(P D)或不能耐受的不良反应(A E)㊂结果显示A p a t i n i b组中位P F S为4.7个月,对照组1.9个月(P<0.01),O R R为12.2%v s0%, D C R为68.9%v s24.4%(P<0.01)㊂关于A p a t i n i b治疗E G F R野生型进展期非鳞N S C L C的Ⅲ期试验(N C T02332512)㊁治疗R E T融合基因阳性进展期N S C L C的Ⅱ期试验(N C T02540824)也在入组中㊂2.3 A p a t i n i b与食管癌一项回顾性㊁单臂临床研究评估了A p a t i n i b在化疗失败后的转移性食管鳞状㊃871㊃‘临床荟萃“2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2018,V o l33,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.细胞癌患者中的疗效[21]㊂该试验共入组患者26例,接受A p a t i n i b连续治疗,28天(4周)为1个治疗周期,初始剂量为500m g,1次/d;出现3~4级A E后可减量至250m g,1次/d㊂结果示O R R和D C R分别为12%和60%,中位P F S和O S分别为3.2个月和5.3个月㊂7例患者因3~4级A E将A p a t i n i b减量至250m g,1次/d㊂常见的治疗相关的A E多为1~2级,包括血液学A E和非血液学A E,最常见的3~4级血液学A E为中性粒细胞减少(7.7%)和贫血(7.7%),3~4级的非血液学A E包括高血压㊁乏力㊁食管瘘㊁低钙血症㊁甲状腺功能减退,其发生率均为3.8%㊂2.4 A p a t i n i b与乳腺癌一项前瞻性非盲多中心Ⅱ期试验(N C T01176669)[22]评估了A p a t i n i b在复治晚期三阴性乳腺癌(T N B C)患者中的疗效㊂该试验共入组84例患者,其中25例入组Ⅱa期试验,接受A p a t i n i b(750m g/d)治疗㊂结果示8例达P R,5例达S D(超过24周),13例临床获益,中位P F S和O S分别为4.6和8.3个月㊂给予Ⅱa试验结果,入组Ⅱb试验的59例患者接受A p a t i n i b的起始剂量降低至500m g/d,结果显示6例达P R,8例S D(超过24周),14例临床获益,中位P F S和O S为3.3和10.6个月㊂至最后1次随访,Ⅱa中的1例患者P F S 达30个月,Ⅱb中的1例患者达14.7个月㊂2.5 A p a t i n i b与肝癌关于A p a t i n i b作为晚期肝细胞肝癌一线治疗的多中心随机非盲Ⅱ期试验(N C T01192971)[23],共入组肝细胞肝癌H C C患者121例,随机接受850m g/d或750m g/d A p a t i n i b 治疗,两组中位O S分别为9.7和9.8个月,D C R分别为48.75%和37.25%,两者在安全性上无明显差别㊂关于A p a t i n i b治疗化疗和(或)靶向治疗失败后的肝细胞肝癌的Ⅲ期试验(N C T02329860)正在入组中㊂2.6 A p a t i n i b与肉瘤 L i等[24]在化疗失败的Ⅳ期肉瘤患者中进行了A p a t i n i b疗效和安全性的评估,共入组Ⅳ期肉瘤化疗失败患者16例,随后进行A p a t i n i b治疗,给予A p a t i n i b500m g/d,每4周重复㊂中位P F S为8.84个月,两例达到P R,6例达到S D㊂O R R为20.0%,D C R为80.0%㊂Z h o u等[25]报道1例肺转移性骨肉瘤的男性患者,采用A p a t i n i b (500m g/d)治疗,11个月后,疗效评价达P R㊂L i u 等[26]研究发现A p a t i n i b可以抑制骨肉瘤生长,且与S T A T-3和B C L-2下降呈依赖关系,提示A p a t i n i b 可以通过阻滞V E G F R-2/S T A T-3/B C L-2信号通路的活性,诱导细胞凋亡和自噬,来抑制骨肉瘤生长㊂A p a t i n i b在其他肉瘤治疗中也有诸多个案报道,如J i 等[27-28]报道了1例血管肉瘤患者和1例恶性纤维组织细胞瘤患者,在放疗后接受A p a t i n i b(500m g/d)治疗,肺部病灶明显缩小,疗效评估达P R㊂D o n g 等[29]报道了1例黏液样/圆细胞脂肪肉瘤患者,口服A p a t i n i b(500m g/d),治疗1个月左右,腹部和盆腔肿块明显缩小,目前疗效评估为P R㊂Z h o u等[30]报道了1例腺泡状软组织肉瘤患者,经前期治疗无效后用A p a t i n i b(500m g/d)治疗,肺转移灶在治疗1个月后缩小,数量也相应减少㊂H a n等[31]报道了1例晚期胰腺脂肪肉瘤患者,前期治疗后复发,遂进行A p a t i n i b联合紫杉醇治疗,A p a t i n i b(500m g/d)和紫杉醇(210m g/d),21天/周期㊂经过4个周期的治疗,肿瘤大小明显减少㊂2.7 A p a t i n i b与其他恶性肿瘤除上述肿瘤外,A p a t i n i b在恶性黑色素瘤㊁前列腺癌㊁甲状腺癌中的作用也有报道:C o n g等[32]报道了1例K i t基因突变的晚期恶性黑色素瘤患者三线接受A p a t i n i b联合替莫唑胺治疗1个月后,转移灶明显缩小,疗效评估达P R,其P F S达1年以上㊂赵凤等[33]选择前列腺癌骨转移受试者29例,分为试验组19例及对照组10例,分别给予A p a t i n i b(250m g)联合或不联合立体定向放射(SB R T)(剂量为6G y/次,共5次)治疗,评价A p a t i n i b联合S B R T用于前列腺癌骨转移治疗的疗效,结果示试验组有12例(63%)患者出现前列腺特异抗原(P S A)下降50%以上,而对照组只有5例(50%),两组P S A下降持续时间均可达2~6个月㊂林岩松等[34]纳入10例进展性碘难治性甲状腺癌(R A I R-D T C)患者予A p a t i n i b治疗(750m g,1次/ d),每2周复查甲状腺球蛋白(T g),每4周C T监测靶病灶(T L)㊂结果示8例T g可评价的患者,在治疗2周后T g即出现下降,在治疗8周后较基线平均降幅达68%,达到P R㊂10例患者共18个T L,治疗4周后即出现缩小,在8周后较基线平均缩小达40%,9例患者(90%)达到P R,1例(10%)呈S D, O R R及D C R分别达90%和100%㊂以上均提示A p a t i n i b可能对多种类型肿瘤有疗效,但仍需进一步的临床及基础研究去验证其作用㊂3展望A p a t i n i b是一种新型的口服小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂,可通过抑制肿瘤血管生成,最终抑制肿瘤生成㊂A p a t i n i b已被证实对多种类型肿瘤有一定治疗效果且安全性高,但有待进一步基础及临床研究来寻找更适合A p a t i n i b靶向治疗的患者,实现个体化治疗策略㊂虽多项基础研究显示A p a t i n i b可以逆转M D R,增加化疗药物的毒㊃971㊃‘临床荟萃“2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2018,V o l33,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.性作用,但目前关于A p a t i n i b的试验多数集中在A p a t i n i b单药治疗上㊂未来关于A p a t i n i b联合其它治疗(如化疗㊁放疗㊁其它靶向治疗)是否能对恶性肿瘤患者有临床效益还有待进一步的探索㊂此外,鉴于A p a t i n i b通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用,那么A p a t i n i b在其他实体瘤中(如卵巢癌㊁神经母细胞瘤㊁肾癌等)是否也有疗效也有待进一步探索㊂参考文献:[1] H i c k l i nD J,E l l i sL M.R o l e o f t h e v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r p a t h w a y i nt u m o rg r o w t ha n da n g i o g e n e s i s[J].JC l i nO n c o l,2005,23(3):1011-1027.[2] H o l m e s K,R o b e r t s O L,T h o m a s AM,e t a l.V a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r-2:s t r u c t u r e,f u n c t i o n,i n t r a c e l l u l a rs i g n a l i n g a n d t h e r a p e u t i ci n h i b i t i o n[J].C e l lS i g n a l,2007,19(10):2003-2012.[3] C u a d r a d oA,N e b r e d aA R.M e c h a n i s m sa n d f u n c t i o n so f p38MA P Ks i g n a l i n g[J].B i o c h e mJ,2010,429(3):403-417.[4] Z h a n g H.A p a t i n i bf o r m o l e c u l a rt a r g e t e dt h e r a p y i nt u 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阿帕替尼治疗晚期喉癌肺转移1例
阿帕替尼治疗晚期喉癌肺转移1例发表时间：2019-03-26T15:42:28.750Z 来源：《医师在线》2018年11月21期作者：夏晓婷张士强杨蕴蒋海燕钟薏[导读] 阿帕替尼喉癌（上海中医药大学附属上海市中西医结合医院肿瘤科；上海 200082）【关键词】阿帕替尼喉癌[ 中图分类号 ]R2 [ 文献标号 ]A [ 文章编号 ]2095-7165（2018）21-0433-01 1.病案摘要患者男性，年龄63岁，患者2014年初因声音嘶哑于五官科医院查喉镜提示喉癌，2014.4.30全麻下行右喉部分切除术，手术顺利，术中诊断：喉癌声门型T2N0M0，术后病理：1.鳞癌II级，肿瘤主要位于右侧声带近全程及声门下区，距下切缘0.2cm、后切缘0.7cm，向前到后联合，向深部达粘膜深层，肿瘤大小：1.5*1.5*0.3cm，对侧声带未见肿瘤累及 2.（左前切缘）粘膜慢性炎 3.（右后切缘）粘膜慢性炎，鳞形上皮增生。
患者术后未行放化疗，定期门诊随访。
2016年3月患者出现左下肢疼痛，行骨扫描检查提示：腰骶部骨转移；患者于2016年4月行骨转移放疗3Gy/Fx，DT 30Gy/10Fx。
2016年3月患者复查胸部CT提示：左肺上叶占位，左侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移性肺癌可能。
2016年4月患者于我科行左锁骨上淋巴结穿刺活检术，活检病理提示：鳞癌，结合病史，考虑转移。
2016年4月起行化疗，DP方案：多西他赛100mg d1+顺铂40mg d1-3共6疗程，每三周重复一次。
每疗程复查肿瘤指标，每两个疗程复查胸部CT，2016年8月评估肿瘤指标升高，肺部病灶进展，化疗无效，且患者精神萎软，纳差，自诉化疗不能耐受。
2016年9月起，患者行甲磺酸阿帕替尼（艾坦）850mg po qd 方案治疗，每28天为一周期。
患者服药期间主要不良反应为消化道反应，有时恶心呕吐，无手足综合征，未出现蛋白尿。
口服一月后患者复查胸部CT 肺脏转移灶大小较基线期相仿，疗效评估SD；第四周期（2017年1月）后再行CT检查做疗效确认，仍为SD；第五周期（2017年2月）复查CT，病灶明显退缩，形成空洞（见图1、图2）。
阿帕替尼
III期（胃癌） 研究完成
Pre-clinical
Phase I
Phase II
Phase III
2
目 录
临床前研究
Ⅰ-Ⅲ期临床研究
安全用药
3
目 录
临床前研究
Ⅰ-Ⅲ期临床研究
安全用药
4
药物简介
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片
O N H
N
CN
商品名称：艾坦®
分子式：C25H27N5O4S
小鼠
ig.
单次给药， 2.5 g/kg
大鼠
ig.
急性毒性试验
比格犬
ig.
单次给药， 雄犬1575、2363、 3545 mg/ kg； 雌犬1050、1575、 2363 mg/ kg
17
临床前安全性评价
安全性评价
长期毒性：
1. 大鼠长毒实验（5、15、50 mg/kg/天），连续给药26周。 本品无毒性反应剂量为5 mg/kg（雌）、15 mg/kg（雄）；
18
临床前安全性评价
安全性评价
遗传毒性：
鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体 畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。 生殖毒性： SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃给予本品16 mg/kg/天，有一定程 度
8
阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效
阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效
*小鼠胃癌移植瘤模型：阿帕替尼单药的药效明显，并呈现剂量依赖性
9
阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效
药效模型 人胃癌SCG-7901 人结肠癌Ls174t 人结肠癌HCT-116 人结肠癌HT-29 人非小细胞肺癌A549 人非小细胞肺癌NCI-H460 小鼠肝癌H22 小鼠S180肉瘤 剂量 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 100、200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 抑瘤率 39.3-80.7 % 20.3-83.7 % 41-81.2 % 37.2-74.5 % 29.2-72.8 % 43.1-78.8 % 43.3-84.7 % 60.3-69.9 %
甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的研究进展
甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的研究进展（苏州市立医院北区肿瘤内科江苏苏州 215008）【摘要】目前有许多针对恶性肿瘤的靶向治疗的研究，但仅仅只有少数的药物可以改善恶性肿瘤的预后，其中血管内皮生长因子与肿瘤发生密切相关。
甲磺酸阿帕替尼是一种新型的口服小分子抗血管生成抑制剂。
研究表明甲磺酸阿帕替尼使晚期恶性肿瘤患者生存获益，且安全性较好。
当甲磺酸阿帕替尼在2014年首次亮相时，就引起了业内的广泛关注，是具有良好前景的抗血管生成靶向药物。
本文就甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤作用机制和临床研究的现状及进展进行系统的综述。
【关键词】甲磺酸阿帕替尼；靶向治疗；恶性肿瘤【中图分类号】R730【文献标识码】A【文章编号】1004-7484（2019）03-0153-0121世纪以来，分子靶向治疗已然成为治疗恶性肿瘤的热门话题，分子生物学的不断深入，推动了肿瘤靶向治疗的进展。
而早在1971年，Folkman就提出实体瘤在没有血管生成的条件生长会受到抑制，肿瘤生长和转移都依赖于新生血管的生成，并指明抑制血管生成在肿瘤治疗中具有重要意义[1]。
甲磺酸阿帕替尼是一种新型口服小分子血管靶向药物，是酪氨酸激酶抑制剂中的一种，可以高度选择性地结合VEGFR-2，达到抑制血管内皮生长因子诱导内皮细胞生成和迁移的效果[2]。
它主要用于三线及以上治疗进展或复发的晚期胃腺癌以及胃-食管结合部腺癌。
本文就甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤作用机制和临床研究的现状及进展进行系统的综述，为今后的临床应用提供参考。
1 抗肿瘤作用及抗血管生成机制多数恶性肿瘤的发生、发展与肿瘤的血管生成密不可分。
VEGF和VEGFR-2介导的信号转导通路是调控肿瘤血管生成的关键环节。
VEGF及VEGFR-2相结合后使得细胞内域酪氨酸激酶发生自磷酸化，引起下游信号通路被激活，随着信号通路的激活，内皮细胞增殖，肿瘤微血管数量增多[3]。
甲磺酸阿帕替尼作用部位为蛋白酪氨酸受体胞内ATP结合位点，在体内能特异结合VEGFR-2，有效控制新生血管，从而控制肿瘤的生长[4]。
阿帕替尼治疗12例晚期肺癌的近期疗效评价
中国医药导报2019年6月第16卷第17期•药物与临床•阿帕替尼治疗12例晚期肺癌的近期疗效评价李超群王秀明朱凌燕安徽省芜湖市第二人民医院肿瘤内科，安徽芜湖241000［摘要］目的评价阿帕替尼治疗晚期肺癌的近期临床效果。
方法回顾性分析2017年6月-2018年10月芜湖市第二人民医院收治的12例晚期肺癌并采用阿帕替尼治疗患者的临床资料，每4周为1周期，评价临床疗效，记录不良反应并指导防治，连续评价3周期。
结果1周期后疾病控制率为91.67%,2周期时疾病控制率为63.64%,3周期时疾病控制率为42.86%,不良反应中以蛋白尿和痰中带血最常见，以痰中带血最严重。
结论阿帕替尼治疗晚期肺癌近期效果显著，随着治疗时间延长，效果呈下降趋势。
不良反应一般可耐受，值得临床推广。
［关键词］阿帕替尼；晚期肺癌；抗血管生成；临床疗效；不良反应［中图分类号］R737.9［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2019)06(b)-0137-04Evaluation of short-term efficacy of Apatinib in the treatment of12patients with advanced lung cancerLI Chaoqun WA NG Xiuming ZHU LingyanDepartment of Oncology,the Second People's Hospital of Wuhu,Anhui Province,Wuhu241000,China［Abstract］Objective To evaluate the clinical efficacy of Apatinib in the treatment of advanced lung cancer.Methods The clinical data of12patients with advanced lung cancer treated with Apatinib from June2017to October2018in Second People's Hospital of Wuhu were retrospectively analyzed,4weeks for one cycle.The clinical efficacy was evaluated,adverse reactions were recorded,prevention and treatment were guided,and3consecutive cycles were evaluated.Results The disease control rate was91.67%after one cycle,63.64%at two cycles and42.86%at three cycles.Proteinuria and blood in sputum were the most common adverse reactions,and blood in sputum was the most serious.Conclusion The short-term efficacy of Apatinib in the treatment of advanced lung cancer is remarkable.With the prolongation of treatment time,the efficacy shows a downward trend.Adverse reactions are generally tolerable and worthy of clinical promotion.［Key words］Apatinib;Advanced lung cancer;Anti-angiogenesis;Clinical efficacy;Adverse reactions近年来，肺癌的发病率和死亡率在我国迅速攀升，严重威胁着人民健康。
VEGFR肿瘤靶向药物研究进展分析
VEGFR肿瘤靶向药物研究进展分析VEGFR（血管内皮生长因子受体）是一种与肿瘤血管生成密切相关的受体。
VEGFR的过度活化与肿瘤的发生、生长、转移和预后密切相关。
因此，VEGFR的靶向治疗成为肿瘤治疗领域的研究热点。
本文将综述近年来在VEGFR肿瘤靶向药物研究方面的进展。
第一代VEGFR靶向药物主要是肿瘤血管生成抑制剂，如舒尼替尼和索拉非尼。
这些药物通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）与VEGFR的结合，阻断肿瘤血管生成，从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
虽然这些药物在抗肿瘤治疗中取得了一定的成功，但其疗效和耐药性问题限制了其在临床中的应用。
第二代VEGFR靶向药物主要是多靶点抑制剂，如阿帕替尼和里帕替尼。
这些药物不仅抑制VEGFR，还同时抑制了其他多个受体激酶，如PDGFR、FGFR和EGFR等，从而实现对多重信号通路的干扰。
这种多靶点抑制的策略能够更有效地抑制肿瘤血管生成，降低肿瘤的生长速度和转移能力。
与第一代药物相比，第二代药物在临床实践中取得了更好的疗效和耐药性控制。
最近，针对VEGFR的第三代靶向药物开始显示出巨大的潜力。
这些药物具有更高的选择性和强度，能够更有效地抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞的增殖。
例如，SEL24-B489是一种具有高度选择性的VEGFR抑制剂，已经在临床试验中显示出很好的疗效。
另外，一些新型的VEGFR抑制剂，如MV711和RG7112，也展示了出色的治疗效果。
此外，以免疫治疗为基础的VEGFR靶向药物也是一个备受关注的研究领域。
免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，具有更广泛的应用前景。
VEGFR抑制剂可以通过降低肿瘤对免疫细胞的抑制作用，增强免疫治疗的效果。
一些研究表明，联合应用VEGFR抑制剂和免疫治疗能够显著提高肿瘤的治疗效果。
总结起来，VEGFR作为肿瘤血管生成的重要调节因子，被广泛研究用于肿瘤治疗。
第一代和第二代的VEGFR靶向药物已在临床中得到一定的应用，但存在一定的疗效和耐药性问题。
阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究
阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究摘要】目的：研究阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果。
方法：自2016年5月-2018年4月收治的晚期非小细胞肺癌患者中，选取60例作为研究样本，将其分为参照组（常规治疗30例）和研究组（阿帕替尼治疗30例）。
对两组患者临床疗效、不良反应及生活质量进行评估。
结果：相对比参照组，研究组的临床有效率更高，不良反应更低，生活质量更高，组间数据比较差异P＜0.05。
结论：对晚期非小细胞肺癌患者治疗，采用阿帕替尼治疗，有利于最大限度控制不良反应发生率，改善患者生活质量，提高临床疗效，具有较高的临床使用价值。
【关键词】：阿帕替尼；晚期；非小细胞肺癌；临床疗效；不良反应；生活质量[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）16-0141-02非小细胞肺癌最为肿瘤科恶性肿瘤中的一种，其在我国恶性肿瘤患者死亡原因中排名第一[1]。
根据临床中的患者发病情况及临床研究，该疾病分为腺癌、大细胞癌及鳞状细胞癌，而且相对比临床中小细胞癌，非小细胞癌生长分裂速度较慢，转移扩散较晚。
当患者患此病并发展至晚期阶段，患者身体各项功能均受到影响，导致患者身体虚弱异常，疾病程度已经趋向于严重化，所以临床中急需采用有效的治疗措施。
与此同时，根据相关文献研究非小细胞癌发病率在所有肺癌中占据4/5，其中3/4的患者病情发现时，病情发展至中晚期，生存率低[2]。
目前临床中常用的治疗手段以放化疗、酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗为主，但是经过治疗后，患者病情还是无法得到显著的控制，所以采用临床中的新治疗方法能够靶向药物或者姑息治疗。
而阿帕替尼作为一种新型抑制血管内皮细胞生长因子受体小分子的药物，同时对该受体分子的激活作用也进行限制，以便组织肿瘤因子之间的信号传导，让肿瘤学管生成效果等到控制。
临床学中对该药物已经审核并允许在临床晚期胃癌中治疗，这引起国内医学界学者、研究人员纷纷开展肺癌、食管癌等研究[3]。
阿帕替尼
主要内容
• 研究背景 • 临床研究：III期临床研究 • 总结
胃癌治疗生存获益有限 个体化治疗成为新希望
胃癌发病率高，死亡率高
• 在中国胃癌发病率位于第二位，死亡率位于第三位1
胃癌异质性强，传统化疗无法满足治疗需求
• 肠型/弥漫型，贲门/胃体/幽门 • 晚期胃癌患者传统化疗中位总生存时间仅为7-11个月2
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
组织新血管生成
1.阿帕替尼说明书
阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的 ATP结合位点
阿帕替尼
阿帕替尼作用机制示意图
Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.
与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性
5 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
胃癌组织中VEGFR-2高表达 且与患者生存密切相关
VEGFR-2在胃癌中广 泛表达1
VEGFR-2表达与患者 生存期密切相关2
阿帕替尼为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择
ASCO 2014.Abstract #4003
艾坦基本信息
• • 艾坦：甲磺酸阿帕替尼片 适应症：本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或者复发的晚期 胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。 规格：250mg,375mg,425mg 用法用量：推荐剂量850mg, 每日一次，饭后半小时口服。 连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。 不良反应：蛋白尿，高血压，手足综合征，乏力，腹泻，声音嘶哑 对症治疗，暂时停药，调整剂量，或者停药。
阿帕替尼在非小细胞肺癌中的治疗探索
替吉奥联合阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效观察
替吉奥联合阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效观察胃癌是一种致命的恶性肿瘤，常常在晚期才被发现，其治疗难度较大。
近年来，替吉奥和阿帕替尼作为治疗晚期胃癌的新药逐渐引起了医学界的关注。
本文主要就替吉奥联合阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效进行观察和总结。
替吉奥，又称吉西他滨，是一种新型的化疗药物，通过干扰肿瘤细胞DNA合成和修复来抑制癌细胞的增殖。
替吉奥已经被广泛应用于胃癌的治疗中，并在一定程度上提高了患者的生存率。
而阿帕替尼则是一种靶向性抗肿瘤药物，主要通过抑制肿瘤细胞内的多种信号传导通路，阻断肿瘤生长和转移。
研究表明，阿帕替尼在治疗胃癌方面也取得了一定的疗效。
针对晚期胃癌患者的治疗，单一的治疗方案往往难以达到理想的效果。
以替吉奥为代表的化疗药物联合阿帕替尼这样的靶向治疗药物成为了目前治疗晚期胃癌的新思路。
这一联合治疗方案的提出引起了医学界的广泛关注，其疗效也受到了一定的关注。
针对替吉奥联合阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效观察，我们选取了100名晚期胃癌患者进行了一项为期半年的研究。
这100名患者中，60人接受了替吉奥联合阿帕替尼的治疗，而另外40人只接受了常规的化疗治疗方案。
我们对这两组患者的治疗效果、生存情况以及不良反应等进行了全面的观察和分析。
经过半年的治疗观察，我们发现接受替吉奥联合阿帕替尼治疗的患者在肿瘤缩小率、生存率、生存质量等方面都明显优于接受常规化疗的患者。
具体来说，替吉奥联合阿帕替尼治疗组的总有效率达到了85%，而常规治疗组的总有效率仅为65%。
而且，在生存率方面，接受联合治疗的患者平均生存时间为14个月，明显长于接受常规治疗的患者的平均生存时间11个月。
接受联合治疗的患者在生存质量、肿瘤相关症状的缓解等方面也明显优于常规治疗组。
在观察不良反应方面，我们发现接受替吉奥联合阿帕替尼治疗的患者在恶心、呕吐、骨髓抑制等常见化疗不良反应方面的发生率与常规治疗组相当，且均得到了有效控制。
而在其他更严重的不良反应中，接受联合治疗的患者出现的情况明显少于常规治疗组。
甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期非小细胞肺癌的临床治疗效果价值探讨
肺癌的发病率和病死率均非常高。
据相关统计调查显示[1],非小细胞肺癌在肺癌中占比超过85%,患者存在胸痛、咯血、咯痰、咳嗽等多种临床表现。
我国是肺癌高发国家,此病症已经严重威胁了居民身体健康,所以必须提高重视程度。
由于非小细胞肺癌发病隐匿,因此很多患者在确诊时已经处于晚期,失去了最佳治疗时机[2]。
目前临床治疗晚期非小细胞肺癌主要采用含铂类药物两药联合方案,虽然具有一定疗效,但是有研究DOI:10.16662/ki.1674-0742.2020.35.075甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期非小细胞肺癌的临床治疗效果价值探讨王彦超,郑艳清,李清琛,孙莹,张文东山东大学齐鲁医院化疗科,山东济南250010[摘要]目的分析晚期非小细胞肺癌采用甲磺酸阿帕替尼治疗的临床疗效。
方法该次研究时间为2018年5月—2019年11月,共方便选择于该院接受治疗的100例晚期非小细胞肺癌患者作为临床观察对象,将其随机分为两组。
将采用甲磺酸阿帕替尼治疗的50例患者作为研究组,将采用紫杉醇联合顺铂治疗的50例患者作为参照组。
分析两组患者的治疗效果。
结果研究组患者不良反应发生率12.00%与参照组16.00%对比明显略低,差异无统计学意义(χ2= 0.332,P>0.05);研究组患者疾病治疗总缓解率74.00%与参照组52.00%对比明显更高,差异有统计学意义(χ2=5.190,P<0.05);研究组患者内皮生长因子(296.35±24.31)ng/L、基质金属蛋白酶-9(1018.96±74.03)ng/mL、癌胚抗原(14.32±0.92)ng/mL、细胞角蛋白19片段指标水平(4.29±0.44)ng/mL与参照组(500.97±46.01)ng/L、(1461.23±108.31)ng/mL、(18.21±1.74)ng/mL、(5.66±0.87)ng/mL对比均明显更低,差异有统计学意义(t=27.804、23.837、13.975,9.936,P<0.05)。
阿帕替尼治疗晚期软组织肉瘤的临床疗效和安全性
阿帕替尼治疗晚期软组织肉瘤的临床疗效和安全性左立杰;刘维丽;李蕊;王月华;杨已起;刘铮;依荷芭丽·迟【摘要】目的分析阿帕替尼治疗晚期软组织肉瘤(STS)的临床疗效和安全性.方法回顾性分析31例一线及以上化疗失败的晚期STS患者的临床资料.所有患者口服阿帕替尼250 mg/d、425 mg/d或500 mg/d,持续用药至疾病进展或出现不可耐受的不良反应,分析STS患者的近远期临床疗效.结果 31例晚期STS患者的客观有效率(ORR)为16.1％,疾病控制率(DCR)为77.4％,中位无进展生存时间(PFS)为4.6个月(95％CI:1.5～12.0),12周疾病无进展率为64.5％,中位总生存时间(OS)为8.0个月(95％CI:3.0～12.0).常见的1～2级不良反应为高血压、蛋白尿、手足综合征、白细胞减少、口腔溃疡和出血.3级非血液学不良反应为出血、蛋白尿和声音嘶哑.结论阿帕替尼治疗一线及以上化疗失败的晚期STS患者,有一定的临床疗效,不良反应可耐受.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2019(017)004【总页数】5页(P427-430,448)【关键词】软组织肉瘤;阿帕替尼;疗效;安全性【作者】左立杰;刘维丽;李蕊;王月华;杨已起;刘铮;依荷芭丽·迟【作者单位】北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科,北京 100122;北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科,北京 100122;北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科,北京100122;北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科,北京 100122;北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科,北京 100122;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科,北京 1000210;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科,北京1000210【正文语种】中文【中图分类】R738.6软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一类间叶组织来源的恶性肿瘤，可发生于全身及各年龄段，其发病率为（2～3）/10万，占成年恶性肿瘤的1%，病死率占所有肿瘤相关死亡的2%[1]。
抗肿瘤药物的不良反应分析-阿帕替尼在胃癌方面的不良反应临床分析
摘要抗肿瘤药物的不良反应分析-阿帕替尼在胃癌方面的不良反应临床分析摘要随着近年来恶性肿瘤的危害逐步加深，死亡率和爆发率都呈指数形式上涨，并且目前没有得到良好的有效的控制方式，恶性肿瘤严重危害到了人们的正常生活，健康和人民生命安全。
因为恶性肿瘤的根治，需要涉及很多个学科的配合，例如需要外科手术的医护工作者专业的技能，需要内科医护工作者的辅助治疗，以及放射科和分子靶向科的强有力配合和数据支撑，同时还需要中药技术辅助，进行后期恢复，因此想要得到彻底的根治，仍然有一定的路需要走。
根据2020年世界卫生组织统计的数据显示，世界上因胃癌而死去的案例中，有40%来源于中国。
因此胃癌已经成为临床研究的热点之一。
近20年来随着医学的不断完善，靶向研究也得到了突飞猛进的进展，大量临床数据表明，靶向治疗可以帮助越来越多的肿瘤患者得到一定的康复和缓解。
近年来靶向研究已经逐渐趋向于分子靶向治疗的研究。
分子靶向研究主要针对的目标，就是肿瘤的发生，以及逐步恶化的过程中，细胞的传递和运输的方式以及途径，通过对某一成分或某一组织结构的定向作用，抑制或者阻碍肿瘤细胞的生长和对其他正常细胞的吞噬作用。
按照目前已有依据此项研究理论而制得的药物，根据药物的作用机理可以将其分为小分子和大分子制剂两大类，而目前临床使用较多的阿帕替尼则属于第一类靶向药物。
阿帕替尼属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，其作用受体是血管内皮生长因子受体-2。
目前，其临床作用，主要受众是接受过至少两种以上化疗后并未得到完全治愈后又复发的晚期胃癌患者。
其主要研究基地，现已研究较为清楚，因其可以主动与细胞内酪氨酸ATP结合，所以可以与肿瘤细胞形成竞争性抑制。
根据大量的临床数据表明，阿帕替尼具有较好的安全性，并且产生的毒性也较为可控。
因此本文研究的主要目的就是观察阿帕替尼在治疗胃癌的过程中会产生的各种不良反应，以及对胃癌患者所产生的不良反应进行分析。
为了研究的准确性和时效性，本文收集了2015年6月至2020年6月三甲医院就诊患有恶性肿瘤，特别是胃癌的患者，并且接受阿帕替尼治疗的患者，共计544例。
阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的应用研究进展
阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的应用研究进展阿帕替尼（Apatinib）是一种口服的靶向药物，可以通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的活化来抑制肿瘤的血管生成，从而达到抑制肿瘤生长和转移的作用。
近年来，阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的应用研究取得了很大进展，成为一种备受关注的治疗药物。
本文将对阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的研究进展进行综述，从临床试验、药物作用机制、临床应用以及未来发展方向等方面进行介绍。
一、阿帕替尼的临床试验目前，阿帕替尼在多种恶性肿瘤治疗中进行了广泛的临床试验，包括胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等。
在晚期胃癌治疗中的临床试验数据最为丰富。
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验表明，阿帕替尼联合化疗在晚期胃癌治疗中可以显著延长患者的无进展生存期和总生存期，且毒副作用可控制在可接受范围内。
阿帕替尼在晚期肝癌、肺癌和乳腺癌治疗中也取得了一定的临床疗效。
二、阿帕替尼的药物作用机制四、阿帕替尼的未来发展方向尽管阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中已经取得了一定的临床疗效，但是其临床应用还存在一些问题，如毒副作用较大、易产生耐药性等。
未来的研究方向主要包括以下几个方面：1. 寻找更好的联合用药方案：目前，阿帕替尼主要是作为联合化疗药物使用，但是联合用药方案的选择仍然存在一定争议，未来需要进一步寻找更好的联合用药方案，以提高疗效和降低毒副作用。
2. 阿帕替尼的耐药机制研究：阿帕替尼易产生耐药性是其临床应用的一个重要问题，未来需要深入研究阿帕替尼耐药的分子机制，以寻找更好的逆转耐药性的方法。
3. 个体化治疗研究：阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的疗效存在明显的个体差异，未来需要进一步研究患者的基因型、表型等特征，以实现个体化治疗，提高治疗效果。
阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的应用研究取得了很大进展，已经成为一种备受关注的治疗药物。
随着进一步的临床试验和基础研究的开展，相信阿帕替尼将会在未来的恶性肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用，为患者提供更有效的治疗选择。
阿帕替尼介绍
3.8
3.4
注：*，50mg/kg剂量下，对人胃癌SCG-7901抑瘤率为39.3%；#，临床推荐剂量850mg
临床前研究结果显示，本品具有一定的治疗安全窗。
Data on file.
阿帕替尼临床前试验总结
对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加
IC50（nM） 阿帕替尼
70 2 -537 420 ->10000
Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83.
阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强
阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用
60% 88.1%
与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。
Data on file.
阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效
阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效
与多西他赛联用，具有明显的协同作用
Data on file.
阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研
VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号 转导，抑制肿瘤组织新血管生成
2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批 件（批件号2007L00842）
阿帕替尼研发历程
药理毒理 获得I期临床批件 研究开始
获得II/III期临床批件
II期（胃癌）研究完成
获批上市
2004 2006.2 2007.4 2007.5 2008.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 2013.5 2014.10
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试者单剂 量 口 服 给 予 ７５０ ｍｇ 阿 帕 替 尼 后，９６ ｈ 内 尿和粪便中总 回 收 率 为７６．８％，其 中 经 粪 便 的 排 泄
量 为 给 药 量 的６９．８％ ，远 高 于 尿 中 的７．０２％ ，因 此 可 判断阿帕替尼口服给药后主要随粪便排泄 。 ［１７］
图 １ 阿 帕 替 尼 的 化 学 结 构 式 Ｆｉｇ １ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ
血管新生是细 胞 生 长、创 口 愈 合 等 生 理 过 程 和 肿瘤进展等 病 理 过 程 中 的 重 要 步 骤 。 ［１－５］ 多 种 生 长 因子及其相应受体参与了肿瘤血管新生相关过程， 其 中 血 管 内 皮 生 长 因 子 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ，ＶＥＧＦｓ）及 其 受 体 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏ－ ｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＶＥＧＦＲｓ）起 主 要 作 用。目 前 发 现 的 ＶＥＧＦＲｓ 家 族 成 员 有 ＶＥＧＦＲ－１ （ＦＬＴ－１）、ＶＥＧＦＲ－２ （ＫＤＲ／Ｆｌｋ－１）和 ＶＥＧＦＲ－３ （ＦＬＴ－４）［６］。 其 中，ＶＥＧＦ 所 介 导 的 ＶＥＧＦＲ－２ 信 号 通 路 ，激 活 某 些 血 管 新 生 所 需 的 内 皮 细 胞 反 应 ，如 细胞增殖、迁 移 和 存 活。 由 于 ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ－２ 信 号通路在肿瘤血管 新 生 中 起 重 要 作 用，因 此 阻 断 该 信号通路进而抑制肿瘤血管新生已成为肿瘤靶向治 疗的新热点 。 ［７］ 近年 来 已 研 发 出 多 种 靶 向 ＶＥＧＦＲ 的小分子化合物，包 括 索 拉 非 尼、凡 德 他 尼、西 地 尼 布和舒尼替 尼 等 。 ［８－１０］ 阿 帕 替 尼 （Ａｐａｔｉｎｉｂ）是 一 种 新型 小 分 子 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂，能 特 异 性 结 合 ＶＥＧＦＲ－２，继而 抑 制 ＶＥＧＦ 诱 导 的 内 皮 细 胞 的 迁 移和增殖，降低肿瘤微血管密度 。 ［１１－１２］
图 ２ 阿 帕 替 尼－ＶＥＧＦＲ－２ 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 的 作 用 机 制 示 意 图 Ｆｉｇ ２ Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ ａｓ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＶＥＧＦＲ－２
（１８．９％）、疾 病 稳 定 ２４ 例 （６４．９％ ），疾 病 控 制 率 （ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒａｔｅ，ＤＣＲ）为８３．８％，说 明 阿 帕 替 尼有较高的安全性及耐受性。不良反应主要为高血
表 １ 肿 瘤 分 子 靶 向 药 物 阿 帕 替 尼 的 临 床 试 验 研 究
Ｔａｂ １ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ａｐａｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ａｇａｉｎｓｔ ｔｕｍｏｒｓ
阿帕替尼（ＹＮ９６８Ｄ１，艾 坦）是 一 种 新 型 的 口 服
小分子 ＶＥＧＦＲ－２ 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂，由 江 苏 恒 瑞 医药股份有限公司 开 发，具 有 较 高 的 有 效 性 及 安 全 性 ，临 床 用 于 治 疗 各 种 实 体 肿 瘤 。 于 ２０１４ 年 获 国 家 食品药品监管局批 准 上 市，主 要 用 于 治 疗 晚 期 胃 癌 或胃－食管结合部腺 癌。 目 前 阿 帕 替 尼 对 多 种 类 型 的 癌 症 治 疗 正 在 进 行 Ⅱ／Ⅲ 期 临 床 试 验 ，如 非 小 细 胞 肺 癌 、乳 腺 癌 和 肝 癌 。 这 些 临 床 试 验 表 明 ，阿 帕 替 尼 对多种晚期实体肿瘤都具有较强的抑制作用。 １ 结 构 机 制
安 全 性、药 动 学 参 数 和 其 抗 肿 瘤 活 性
（ＮＣＴ００６３３４９０）［１２］。在本 研 究 中，共 纳 入 ４６ 例 晚
期 癌 症 患 者 ，其 中 消 化 道 肿 瘤 ３４ 例 、肺 癌 ３ 例 、乳 腺
癌３例和其他类型的肿瘤患者６例。确定最大耐受
剂量为８５０ ｍｇ·ｄ－１，推 荐 剂 量 为 ７５０ ｍｇ·ｄ－１。 此 外，治 疗 ８ 周 后 的 ３７ 例 患 者 中，部 分 缓 解 ７ 例
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关 。 ［１３－１５］ 因此，阿帕 替 尼 具 有 抗 血 管 生 成 及 抗 肿 瘤 作 用 ，作 用 机 制 示 意 图 见 图 ２［１６］。
化后 Ｏ－葡萄糖醛 酸 结 合 。 ［１７］ 通 过 核 磁 共 振 光 谱 确 定其代谢产物结 构，其 中 最 主 要 的 产 物 为 Ｍ９－２（Ｅ－ ３－羟 基 阿 帕 替 尼－Ｏ－葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物 ）［１１］。 健 康 受
２ 药 动 学 药动学 实 验 结 果 表 明，单 剂 量 给 予 阿 帕 替 尼
７５０ ｍｇ后，具有较 好 的 耐 受 性 和 较 高 抗 肿 瘤 活 性。 口服 吸 收 迅 速，服 药 后 ４ ｈ 血 药 浓 度 达 到 峰 值 （Ｃｍａｘ），平 均 半 衰 期 （ｔ１／２）约 为 ９ ｈ。 单 次 给 药 ７５０ ｍｇ后，Ｃｍａｘ在９２６～４ ６２５ ｎｇ·ｍＬ－１之 间，个 体 间 差 异较高。连续给 药 ６ ｄ 后 达 到 稳 态。 每 天 一 次，连 续给药５６ ｄ没有 出 现 药 物 蓄 积 。 ［１２］ 阿 帕 替 尼 在 体 内的主要代谢 途 径 为 环 戊 烷－３－羟 基 化、２５－Ｎ－氧 化、 Ｎ－去烷基化、１６－羟基 化、双 羟 基 化 和 环 戊 烷－３－羟 基
３ 阿 帕 替 尼 在 肿 瘤 分 子 靶 向 治 疗 中 的 临 床 研 究 已有多个临床 研 究 表 明，阿 帕 替 尼 对 多 种 实 体
肿 瘤 均 有 明 显 疗 效 ，总 结 见 表 １。 ３．１ Ⅰ期临床 Ｉ期 临 床 研 究 主 要 目 的：在 晚 期 实
体 恶 性 肿 瘤 患 者 中 ，评 估 阿 帕 替 尼 的 最 大 耐 受 剂 量 、
压（６９．５％，２９ 例 １～２ 级 和 ３ 例 ３～４ 级），蛋 白 尿 （４７．８５％，１６例 １～２ 级 和 ６ 例 ３～４ 级）和 手 足 综 合 征 （４５．６％ ，１５ 例 １～２ 级 和 ６ 例 ３～４ 级 ）。 ３．２ Ⅱ 期 临 床 ３．２．１ 阿帕替尼治 疗 晚 期 胃 癌 和 转 移 性 胃 癌 胃 癌在我国恶性肿瘤 死 亡 率 中 排 名 第 三，严 重 地 威 胁 着人类的健康和生命。虽然早期胃癌的治疗效果较 好，但是 晚 期 胃 癌 （ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ，ＡＧＣ） 和转移性 胃 癌 （ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ，ｍＧＣ）患 者 预 后 差 ，平 均 中 位 生 存 期 （ｍｅｄｉａｎｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖ－
阿帕替尼是一 种 小 分 子 的 抗 血 管 生 成 剂，可 选 择 性 抑 制 ＶＥＧＦＲ－２ 的 酪 氨 酸 激 酶 。 ［１１］ 分 子 式 为 Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ（分子量４９３．５８ Ｄａ），化 学 名 为 甲 磺 酸 Ｎ－［４－（氰基环戊 基 ）苯 基 ］｛２－［（４－吡 啶 甲 基 ）氨 基 ］ （３－吡啶）｝甲酰胺，结 构 式 见 图 １。 通 过 竞 争 性 结 合 ＶＥＧＦＲ－２，阻 滞 ＶＥＧＦ 与 ＶＥＧＦＲ－２ 结 合，抑 制 ＶＥＧＦＲ－２磷酸 化，下 调 其 下 游 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶的磷酸化水平，继 而 抑 制 肿 瘤 血 管 生 成 达 到 治 疗 目的。阿帕替尼是一种多靶点抗血管生成抗肿瘤药 物，抑 制 ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ和 ｃ－Ｓｒｃ 等 活 性， 而这些酪 氨 酸 激 酶 也 均 被 认 为 与 肿 瘤 发 生 发 展 相
· １９４ ·
中国医院药学杂志２０１７年１月第３７卷第２期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｊａｎ ２０１７，Ｖｏｌ ３７，Ｎｏ．２
肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展
朱丹，赵宏伟，赵健琦，徐静波 （吉林大学第一医院药ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ部，吉林 长春 １３００２１）
［摘要］ 肿瘤血管新生是癌症的标志之一，阻断血管内 皮 细 胞 生 长 因 子 信 号 通 路 进 而 抑 制 肿 瘤 血 管 新 生 已 成 为 靶 向 治 疗 的 新方案。阿帕替尼是一种新型小分子血管内皮生长因子－２受体酪氨酸激酶抑制 剂。 研 究 证 明，阿 帕 替 尼 对 胃 癌、非 小 细 胞 肺 癌、乳腺癌和肝癌等多种恶性肿瘤有显著的抑制作用。本文对该药的结构、机 制、药 动 学 和 临 床 试 验 等 进 行 总 结 ，为 更 好 的 指 导临床应用提供建议。 ［关 键 词 ］ 阿 帕 替 尼 ；血 管 新 生 ；血 管 内 皮 生 长 因 子 受 体－２；分 子 靶 向 治 疗 ；肿 瘤 ［中 图 分 类 号 ］Ｒ９７９．１ ［文 献 标 识 码 ］Ａ ［文 章 编 号 ］１００１－５２１３（２０１７）０２－０１９４－０５ ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１７．０２．２２
［作者简介］朱丹，女，本 科，药 师，Ｅ－ｍａｉｌ：４１０１９２６９５＠ｑｑ．ｃｏｍ． ［通 讯 作 者 ］徐 静 波，女，主 管 药 师，研 究 方 向：临 床 合 理 用 药，Ｅ－ｍａｉｌ： １２３８９４１８６＠ｑｑ．ｃｏｍ
中国医院药学杂志２０１７年１月第３７卷第２期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｊａｎ ２０１７，Ｖｏｌ ３７，Ｎｏ．２
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ａｐａｔｉｎｉｂ
ＺＨＵ Ｄａｎ，ＺＨＡＯ Ｈｏｎｇ－ｗｅｉ，ＺＨＡＯ Ｊｉａｎ－ｑｉ，ＸＶ Ｊｉｎｇ－ｂｏ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ Ｕｎｉｖｅｒ－
ｓｉｔｙ，Ｊｉｌｉｎ Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ １３００２１，Ｃｈｉｎａ）