活血化瘀法防治肾纤维化的实验研究进展

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活血化瘀法防治肾纤维化的实验研究进

摘要肾纤维化是所有慢性肾脏疾病发展至终末期的共同通路和重要病理学基础,其主要特征为炎性细胞的浸润、成纤维细胞的增殖、细胞外基质沉积。

中医认为瘀血阻络是肾纤维化的基本病机,近几年来,丰富的实验研究表明使用活血化瘀法指导下的中药复方、单味中药及有效成分可通过多种途径、多个靶点来达到干预肾纤维化的效果。

本文就近几年涉及活血化瘀单味中药、有效成分及中药复方三方面防治肾纤维化的实验研究进展综述如下,以期为今后中医药防治肾纤维化提供依据。

关键词肾纤维化; 活血化瘀; 中医药; 研究进展
Progress of experimental research on prevention and treatment of renal fibrosis by activating blood circulation and removing blood
stasis
Zhou Baojuan1,2, Liu Weiwei Liu2 , Lu Jianrao1,2*
(1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine ( TCM),
Shanghai 200123,China;2.
Department of
Nephrology,Seventh People's Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, 200137 Shanghai, China)
Abstract:Renal fibrosis is a common pathway and an important pathological basis for the development of all chronic kidney diseases to the end stage. Its main characteristics are inflammatory cell infiltration, fibroblast proliferation, and extracellular matrix
deposition. Traditional Chinese medicine think that blood stasis and collateral obstruction are the basic pathogenesis of renal fibrosis.
In recent years, a wealth of experimental studies have shown that the use of traditional Chinese medicine compound, single traditional Chinese medicine and effective components under the guidance of the method of promoting blood circulation and removing blood stasis can achieve the effect of intervening renal fibrosis through a variety of ways and multiple targets.This paper reviews the experimental research progress on the prevention and treatment of renal fibrosis in recent years involving single Chinese medicine of promoting blood circulation and removing stasis, effective components and Chinese medicine compound, in order to provide basis for the prevention and treatment
of renal fibrosis with Chinese medicine in the future.
Key words: Renal fibrosis; Activating blood circulation and removing blood stasis; Traditional Chinese medicine; Research progress
肾纤维化 ( Renal Fibrosis,RF) 是各种原因引起的慢性肾脏疾病
( Chronic Kidney Disease,CKD) 进展成为终末期肾病( End Stage Renal Disease,ESRD) 的共同途径和重要病理学基础。

既往研究表明在肾纤维化进程中,涉及炎性细胞的浸润、成纤维细胞的增殖、细胞外基质沉积等病理变化,其
最终结局是肾脏纤维化的进展,肾小球硬化等,与此同时机体存在不同程度高浓、黏、凝、聚状血液流变学改变、凝血机制的激活、纤溶系统的异常,这种血液高
黏滞状态和血液流变学的变化和中医的血瘀证范畴相契合[1-3],在慢性肾脏病发生
发展过程中有不同程度的表现,加速肾纤维化进程。

目前中医药干预肾纤维化研
究主要集中在单味中药、有效成分及中药复方方面,基于血液高黏滞状态和血液
流变学改变这一认识,以活血化瘀为主要治疗方法的相关研究在防治肾纤维化方
面取得显著效果[3],显示了中医药在抗肾纤维化应用中的广阔前景。

因此,本文
就近几年涉及活血化瘀单味中药、有效成分及中药复方防治肾纤维化的实验研究
进展作一综述,以期为今后中医药防治肾纤维化提供依据。

1.
中医对肾纤维化的认识
中医古籍中并无“肾纤维化”病名或病症记载,根据其临床症状及特点,可
表现为乏力、水肿、腰痛、食欲减退、恶心呕吐、小便异常等症,相当于中医学
的“肾劳、水肿、关格、癃闭、溺毒”等范畴,究其病因多为正气不足、复感外
邪为主,主要病机为“虚、湿、瘀、毒”四大方面,而瘀血作为病理产物贯穿于
贯穿于肾纤维化始终,治疗当不离活血化瘀[4-5]。

1.
1.
久病入络、久病必瘀王清任《医林改错》提出“久病入络为血瘀”,而久
病正虚,久病致瘀,其血瘀的形成与正虚密切相关。

“虚”是也肾纤维化的始动
因素,是脏腑虚损,邪毒瘀滞,最终导致疾病发展,属虚实夹杂,本虚标实之证。

辨证为因虚致瘀者,应以扶正化瘀为原则,针对不同病机可采用调补脏腑气血阴阳、活血化瘀之法。

2.
血不利则为水血水同源,相依为用,互相影响。

张仲景在《金匮要略·水
气病脉证并治》提出“经为血,血不利则为水”,湿浊是本病重要的病理因素,
湿浊内生,湿浊阻遏气机,壅滞肾络,进而导致肾体受损,气机失常还可发为气滞,又易导致血瘀,致使本病加重。

辨证为因湿浊瘀阻者,应以化瘀泄浊为治疗
法则,具体应以利湿泄浊、活血化瘀之法论治。

3.
肾络瘀阻邪壅络道,则阻碍血液流通,日久便滞留为瘀。

瘀血既是病理产物,又可夹杂其他病理因素加重肾纤维化进程。

近几年来,以吴以岭院士为代表
的许多医家提出肾纤维化肾络微癥理论[6-7],加深了对肾纤维化病机的认识。

辨证
为肾络瘀阻者,临证施治时当以疏通肾络为原则,达到抑制肾脏微炎症状态、延
缓肾脏纤维化、促进微血管新生的作用。

4.
毒可致瘀,瘀久化毒毒附于瘀则难以清解透达,瘀附于毒则难以气血疏通,形成毒瘀互结,是肾纤维化进程中不可忽视的因素。

辨证为毒瘀互结者,临证施
治时予解毒活血为原则,达到减轻肾纤维化病变,延缓肾纤维化进展,改善肾功能。

1.
中药复方
2.1扶正活血化瘀类米秀华等[8]建立阿奇霉素肾纤维化(ADR)大鼠模型,
造模后的大鼠肾组织出现突出的病理损害。

与模型组相比,实脾固肾化瘀方组大
鼠肾小管间质纤维化改善,TGF-β1、Smad2表达量明显减少,而Smad7表达量
显著增加(P<0.05),提示实脾固肾化瘀方对ADR大鼠尿蛋白,改善脂质代谢
紊乱,修复受损足细胞足突结构,保护肾小球滤过膜屏障,降低肾脏Col I、LN、TGF-β1及α-SMA表达,表明实脾固肾化瘀方可能通过调节TGF-β1/Smad信号
通路,抑制TGF-β1信号的细胞内转导,从而发挥抗肾纤维化、保护肾功能的作用。

余柯娜等[9]观察了温阳消癥方对5/6肾切除小鼠的影响,发现温阳消癥方能
够改善5 /6肾切除小鼠的肾功能并下调其24h尿蛋白定量,于肾脏局部组织形
态而减少肾组织炎性细胞的浸润、肾小管间质纤维化,延缓慢性肾功能衰竭过程。

钟建等[10]以益肾活血方干预UUO模型大鼠,观察肾组织病理学改变及反转录- 聚
合酶链反应(RT-PCR)检测肾组织 miR-126、VEGFA、VEGFR-2、Notch1的mRNA
表达,结果发现均促使细胞因子的表达上升,进一步表明益肾活血方的机制可能
是通过调动miR-126/VEGF-Notch信号通路来拮抗肾纤维化,延缓其发生发展过程,从而介导肾脏微血管新生,最终达到改善肾功能的目的。

2.2化瘀利湿泄浊类朱晓婷等[10-11]通过实验造模后发现,益气化湿通络方对
干预肾衰(CRF)大鼠后,与模型组相比,大鼠血清Scr、BUN值降低,减少炎症
反应和胶原沉积,使得降低NF-κB、FN、TGF-β1、ICAM-1的蛋白表达含量,证
明益气化湿通络方可以改善肾功能,作用机制可能是通过降低TGF-β1蛋白水平
和抑制NF-κB通路减轻肾脏炎症反应及拮抗纤维化的病理进程。

周庆华等[12]采用益气清利化瘀方对5/6肾切除CRF大鼠进行机制研究,实验结果发现可以减少大
鼠TGF-β1蛋白表达,证实益气清利化瘀方可能是通过下调TGF-β1表达,进一
步改善CRF大鼠肾功能,从而延缓其肾间质纤维化进程。

沈金峰、黄伟等[13]通过实验研究肾衰泄浊汤干预UUO大鼠,通过调节Wnt4/β-catenin信号通路,下调Wnt4mRNA、β-cateninmRNA、MMP7蛋白、PAI-1蛋白表达,进一步改善肾功能,减缓肾间质纤维化发展进程。

2.3活血化瘀通络类吉晶等、何立群、麻志恒等[2,14-15]研究抗纤灵方对5 /6肾切除所致肾纤维化大鼠的治疗效果,并探讨其分子作用机制,发现TGF-β1,Smad2,Smad3蛋白及mRNA 表达下降,Smad7蛋白及mRNA表达升高,下调肾脏组织ColⅠ,ColⅢ、FN合成表达,从而减少ECM的积聚,提示抗纤灵方可通过抑制TGF-β1/ Smad 这一通路来减缓肾纤维化进程,且抑制 ACE-AngⅡ-AT1R 轴的激活密切相关,发挥延缓肾脏纤维化和保护肾功能的作用。

蒋宇峰,朱尧焓等[16-19]制作阿霉素肾病模型大鼠,观察抗纤灵方对肾纤维化的作用机制,发现抗纤灵方可以改善肾功能,使肾脏病理组织形态学改善,其机制可能是通过下调α-SMA、TGF-β1、CTGF、Smad3 mRNA蛋白表达水平,调节 miRNA谱的差异表达,抑制FN 的生成,从而改善肾纤维化,进一步提示抗纤灵方的作用机制可能是通过抑制TGF-β1/Smad3这一信号通路延缓阿霉素大鼠所致肾纤维化的进程。

2.4通泄解毒活血类韩海燕等、路建饶等[20-21]观察肾衰方治疗5 /6肾切除后慢性肾衰大鼠模型肾功能及纤维化的临床疗效,深入探讨该方延缓慢性肾衰的机制,结果发现肾衰方能有效改善肾功能,动态调控致炎因子TNF-α、IL-6的
表达,效阻止MDA的表达,增高血SOD,降低Hcy,从而改善肾功能,减轻炎症
及氧化应激反应,延缓肾衰进程。

罗婷、陈宇等[22-23]对清化固肾排毒方治疗单侧输尿管梗阻( UUO) 大鼠造成的肾间质纤维化进行研究,发现清化固肾排毒方通过调节Smad2 /3、Smad7,抑制TGF-β1表达,下调α-SMA的表达,从而抑制EMT和ECM的积聚,提示清化固肾排毒方可能是抑制TGF-β1/ Smads 信号转导
通路改善肾间质纤维化的作用。

熊荣兵等[24]研究使用肾毒宁方治疗5/6 肾切除肾衰大鼠的作用及机制,结果发现IV-C、IL-1β表达下降,SOD含量提高,MDA降低,具有明显清除氧自由基的作用,降低对肾小球的损伤,证实了肾毒宁可以保护肾功能作用,抑制肾纤维化进展。

1.
单味中药及其有效提取物
3.1 丹参吴平亚等[25]探讨丹参素对糖尿病肾病(DN)大鼠肾组织中信号调
节通路及肾脏纤维化的影响,正常对照组比较,结论证明丹参素可缓解大鼠肾小
管病变及拮抗肾间质纤维化等病理变化,说明丹参素可以抑制MEK、ERK蛋白的
磷酸化过程,上调Nrf2蛋白数量表达,从作用机制上来说,可能是通过下调
MEK/ERK/Nrf2通路来达到保护DN模型大鼠肾功能及修复肾脏纤维化损伤。

陈琪
等[26]探究丹参酮ⅡA对慢性肾衰竭大鼠肾功能的保护作用机制,发现TanⅡA 能够改善CRF大鼠肾功能,延缓肾脏病理学进展,抑制细胞凋亡,其机制可能是通过
调节内质网应激相关分子 GRP78、CHOP和Caspase-12表达水平实现。

任清松等[27]对使用丹参素对肾小管上皮细胞在转分化的作用,发现丹参素可以上调CK-18
和下调Vimentin、α-SMA的蛋白表达水平,进一步减轻肾小管上皮细胞在高糖
环境里转分化的诱介导作用。

3.2 姜黄严颖等[28]研究姜黄素对5/6肾结扎诱导的慢性肾衰小鼠模型肾纤维化的作用,结果发现姜黄素处理后可有效改善慢性肾衰症状、降低血清肌酐和尿
素氮水平、下调纤维化指标α-SMA 的表达、减轻纤维化病变,初步提示可能与
降低 Hippo信号通路中的Yap表达有关。

祖宁辉等[29]用单侧输尿管结扎术法建立
单侧输尿管梗阻( UUO)大鼠模型,研究结果显示,提示姜黄素可下调UUO大鼠肾
组织Notch1、Jagged-1蛋白表达,从而抑制Notch通路的活化,进而改善肾间
质纤维化和肾功能。

王玉霞等[30]发现姜黄素可降低TGF-β1蛋白及其 mRNA表达、上调smad7蛋白及其mRNA表达,拮抗AngⅡ介导机制,保护肾脏、延缓肾纤维
化进程。

王润秀等[30]动物实验研究发现姜黄素可能是通过下调机体内ROS水平和
下调TGF-β蛋白水平的表达,对CsA所造成的大鼠肾间质纤维化具有一定程度
上的拮抗作用。

3.3 大黄孙禄等[31]研究发现大黄素对UUO模型促进骨形态发生蛋白-7( BMP-7) 的表达来发挥其延缓肾间质纤维化进程的作用,对肾纤维化有治疗作用。


晶等[32]发现可以抑制NRK-49F成纤维细胞的增殖, TGF-β1信号通路密切相关,
可有效改善肾纤维化程度。

窦芳等[33-34]研究发现UUO模型小鼠在大黄素干预后的
自噬能力增加,可能通过P13K/Akt/mTOR这一信号通路,进而延缓肾纤维化进程,保护肾脏组织。

3.4 三七席加喜等[12]采用顺铂尾静脉注射建立肾损伤模型,发现三七总皂苷PNS在保护顺铂致肾损伤模型大鼠肾功能效果明显,其作用机制可能是通过调节CTGF、TIMP-1、Col-1、TGF-β1、PAI-1的相关因子表达,从而达到缓解顺铂导
致的肾损害,延缓肾纤维化的目的。

3.5 紫草廖媛等[35]使用紫草素对单侧输尿管梗阻性肾病造模诱导所致的小鼠纤维化,造模成功后,观察其治疗效果和研究其潜在调控机制,紫草素可通过降
低Smad3下游靶基因Erbb4-IR的表达来抑制TGF-β /Smad3介导的肾脏纤维化,发挥良好的抗纤维化作用,这对紫草素的肾保护机理与临床运用起到很好的指导
作用。

3.6 银杏李瑞杰等[36]动物实验研究中发现,EGB可通过抑制NL-RP3炎症小
体激活并减少 AGEs与其受体RAGE的相互作用而抑制DN的发生和进展,起到肾
保护作用。

李瑞杰等[36-37]通过动物研究发现,TOS、NO、MDA、TNF-α水平明显升高,说明继发的炎症反应以及氧化应激反应皆参与了DN的进程,而通过GBE的
使用,相应的炎症因子相继明显减低,则可见GBE能明显减低继发炎症反应与氧
化应激反应,说明GBE有减弱DN进程,保护肾脏功能。

3.7 积雪草王策等[38]研究发现积雪草苷能显著改善单侧输尿管梗阻大鼠肾功能,其可能通过抑制肾间质CTGF表达、减少Col Ⅲ的的异常合成与沉积,从而
对延缓肾间质纤维化起到防治作用。

1.
总结与展望
综上所述,目前活血化瘀法防治肾纤维化的实验研究较多,且已深入到分子
生物学、蛋白表达水平,针对不同靶点,很多已经取得显著成果,充分显示了中
医药在防治肾纤维化领域具备广阔前景,同时,说明中医理论指导下,活血化瘀
类中药复方、单味活血化瘀中药及其有效成分与现代医学一定程度上相契合,值
得更深入研究挖掘,以期开发出更贴合临床实际需求、更确切证明有效的药物。

与此同时我们也不应该忽视,目前的实验研究大多是在特定动物模型上进行,其
依据人类某一器官病变的,虽然部分生理病理指标与人类情况相似,但是多数慢
性肾脏病往往是长期慢性病变的过程,实验研究与临床实际差异和区别也需要重视。

因此,我们除了在之后的研究中需要继续探索活血化瘀中药复方、单位活血
化瘀药物及其有效成分在整个抗纤维化过程中的作用机制,结合目前肾纤维化前
沿和热点研究,还需要加强临床研究,使实验研究与临床研究成果相结合,以期
在中医药防治肾纤维化领域取得更多突破性进展。

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作者简介:周宝娟,上海中医药大学,在读硕士,从事中西医结合防治慢性肾脏疾病的研究E-mail:*****************
通讯作者:*路建饶,上海中医药大学附属第七人民肾病科,主任医师,博士生导师,教授,从事中西医结合防治慢性肾脏疾病的研究 E-mail:
*****************
项目名称:国家自然科学基金项目(82074261);上海市浦东新区中医药临床高峰学科(PDZY2018-0601);上海市浦东新区卫生计生委(联合研究项目PW2017D-9)。

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