过继免疫细胞治疗基础篇移植免疫给我们的启示PPT课件
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不需受者APC
同种异型MHC分子 来源的抗原肽
需要受者APC
活化的T细胞 CD4+/CD8+T细胞 CD4+/CD8+T细胞
排斥反应中作用 急性排斥反应 慢性排斥反应
排斥反应强度
非常强烈
较弱
18
CD4＋T细胞和CD8＋T细胞的作用
CD4＋T和CD8＋T均参与，CD4＋T更重要 • 直接识别和间接识别活化的CD4＋T
• 不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别移植 物细胞表面完整的同种异型MHC分子
• 交叉识别(Cross recognition)
受者T细胞克隆
– 正常情况 识别自身MHC分子-外来Ag肽复合物 – 同种异型移植 识别供者MHC分子-Ag肽复合物 – 分子基础 两者决定簇可能很相似
16
间接识别（Indirect recognition）
13
同种异型识别的分子机制
• 受者T细胞如何识别供者MHC分子？ • 为什么有如此多的T细胞能识别同种异型
MHC分子？
– 1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子 – 10５-10４的特异性T细胞前体识别一般抗原
14
受者T细胞如何识别供者MHC分子? • 直接识别 • 间接识别
15
直接识别（direct recognition）
5Fra Baidu bibliotek
20世纪初，器官移植实验探索 1912年诺贝尔生理学或医学奖 亚历克西斯卡雷尔(法国) 血管缝合和器官移植
历 史Grea上t even移ts in h植istory的of tran重splan大tation事 件 6
1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反应 1960年诺贝尔生理学或医学奖
过继免疫细胞治疗基础篇
---移植免疫给我们的启示
1
为什么要了解移植免疫？
移植的器官
患者的肿瘤 2
治疗肿瘤能否从器官排异及耐受中学习更多？
异体器官移植排异是过继免疫细胞治疗的模板
被排掉的肾脏
肿瘤能否被排掉？
3
移植免疫 Transplantation
Immunology
4
1. 同种异型移植排斥的免疫学基础 2. 同种异型移植排斥的分类及效应机制
– 分泌CK（细胞因子） – 激活和招募MΦ（巨噬细胞） • 直接识别活化的CD8＋T能杀伤移植物细胞 • 间接识别活化的CD8＋T不能杀伤移植物细胞 • 直接识别活化的Th2不能辅助受者B产生抗移植物 抗体,而间接识别活化的Th2则能
19
NK细胞的作用
• 受者NK细胞KIR不能识别同种异型移植物细胞表 面的非己MHC抗原，抑制信号传入受阻，NK细 胞被激活
彼得·布莱恩·梅达沃
发现获得免疫耐受 接枝反应是一个免疫现象 1950年代,对皮肤移植诱导免疫耐 受的新生儿注射小鼠同种异体细 胞
Great events in history of transplantation 7
MHC的发现 1980年诺贝尔生理学或医学奖 乔治·d·斯奈尔，琼Dausset 发现 人类移植抗原(HLA)- - - - - MHC
• 活化T细胞分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，活化 NK细胞
20
同种异型移植排斥的分类及效应机制
• 宿主抗移植物反应 • 移植物抗宿主反应
21
同种异型移植排斥反应分类
• 宿主抗移植物反应 （备注:与我们相关自体过继免疫细胞细胞）
(Host-versus-graft Reaction, HVGR) – 见于一般器官移植
• 移植物抗宿主反应 （备注：与我们相关异体过继免疫细胞）（更适合于造血系
统肿瘤及循环中的肿瘤细胞） (Graft-versus-host Reaction, GVHR )
– 主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植
22
急性排斥反应 （Acute Rejection）
• 发生时间
– 移植后数天至2周左右出现 – 80%～90%发生于移植后一个月内
Great events in history of transplantation 8
临床移植器官及组织
• 角膜 • 心脏 • 肝脏 • 肺脏 • 肾脏 • 胰腺 • 骨髓 • 皮肤 。。。。。。
9
移植物分类
• 自体移植物（autografts） – 移植物来自受者自身
• 同基因移植物（isografts） – 移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者
• 病理变化
– 急性体液性排斥反应
• 血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎
– 急性细胞性排斥反应
• 实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞、MΦ浸润
23
急性排斥反应 （Acute Rejection）
• 发生机制
– 移植物血管损伤
• 针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG抗体 • 补体依赖的细胞毒作用
26
Kidney Transplantation----Graft Rejection
27
在肾移植慢性排斥反应与动脉硬化
28
移植免疫给我们的——启示
肿瘤对于健康的身体来说是一个“异物 ”，肿瘤这个“异物”是健康的人体免疫可 以排斥的，其中T细胞群、NK等细胞可以将 肿瘤排异掉。
– 实质细胞损害
• CD4+Th1介导的迟发型超敏反应 • CD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞
24
慢性排斥反应 （Chronic Rejection）
• 发生时间
– 移植后数周、数月、甚至数年发生
• 病理变化
– 间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血管硬 化
25
• 发生机制
– 迄今尚不完全清楚 – 急性排斥反应细胞坏死的延续和结果 – 炎症性CD4+T细胞/MΦ相关的慢性炎症 – 非免疫学因素诱发组织器官的退行性变
• 同种异型MHC分子作为常规的外来蛋白质，被受 者APC加工递呈，为T细胞识别
• 排斥反应较弱、较缓慢 • 急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起更重要的
作用 • 急性排斥反应早期与直接识别机制协同发挥作用
17
直接识别和间接识别的比较
直接识别
间接识别
MHC分子形式 APC
完整的同种异型 MHC分子
• 同种异型移植物（allografts） – 移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体
• 异种移植物（xenografts） – 移植物来自异种动物
10
11
同种异型移植排斥的机制
• 细胞免疫机制（T细胞） • 体液免疫机制（B细胞） • NK细胞的作用
12
细胞免疫机制
同种异型移植排斥反应主要是由受 者的T细胞介导的、针对移植物表面同种 异型抗原的细胞免疫应答
同种异型MHC分子 来源的抗原肽
需要受者APC
活化的T细胞 CD4+/CD8+T细胞 CD4+/CD8+T细胞
排斥反应中作用 急性排斥反应 慢性排斥反应
排斥反应强度
非常强烈
较弱
18
CD4＋T细胞和CD8＋T细胞的作用
CD4＋T和CD8＋T均参与，CD4＋T更重要 • 直接识别和间接识别活化的CD4＋T
• 不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别移植 物细胞表面完整的同种异型MHC分子
• 交叉识别(Cross recognition)
受者T细胞克隆
– 正常情况 识别自身MHC分子-外来Ag肽复合物 – 同种异型移植 识别供者MHC分子-Ag肽复合物 – 分子基础 两者决定簇可能很相似
16
间接识别（Indirect recognition）
13
同种异型识别的分子机制
• 受者T细胞如何识别供者MHC分子？ • 为什么有如此多的T细胞能识别同种异型
MHC分子？
– 1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子 – 10５-10４的特异性T细胞前体识别一般抗原
14
受者T细胞如何识别供者MHC分子? • 直接识别 • 间接识别
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直接识别（direct recognition）
5Fra Baidu bibliotek
20世纪初，器官移植实验探索 1912年诺贝尔生理学或医学奖 亚历克西斯卡雷尔(法国) 血管缝合和器官移植
历 史Grea上t even移ts in h植istory的of tran重splan大tation事 件 6
1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反应 1960年诺贝尔生理学或医学奖
过继免疫细胞治疗基础篇
---移植免疫给我们的启示
1
为什么要了解移植免疫？
移植的器官
患者的肿瘤 2
治疗肿瘤能否从器官排异及耐受中学习更多？
异体器官移植排异是过继免疫细胞治疗的模板
被排掉的肾脏
肿瘤能否被排掉？
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移植免疫 Transplantation
Immunology
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1. 同种异型移植排斥的免疫学基础 2. 同种异型移植排斥的分类及效应机制
– 分泌CK（细胞因子） – 激活和招募MΦ（巨噬细胞） • 直接识别活化的CD8＋T能杀伤移植物细胞 • 间接识别活化的CD8＋T不能杀伤移植物细胞 • 直接识别活化的Th2不能辅助受者B产生抗移植物 抗体,而间接识别活化的Th2则能
19
NK细胞的作用
• 受者NK细胞KIR不能识别同种异型移植物细胞表 面的非己MHC抗原，抑制信号传入受阻，NK细 胞被激活
彼得·布莱恩·梅达沃
发现获得免疫耐受 接枝反应是一个免疫现象 1950年代,对皮肤移植诱导免疫耐 受的新生儿注射小鼠同种异体细 胞
Great events in history of transplantation 7
MHC的发现 1980年诺贝尔生理学或医学奖 乔治·d·斯奈尔，琼Dausset 发现 人类移植抗原(HLA)- - - - - MHC
• 活化T细胞分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，活化 NK细胞
20
同种异型移植排斥的分类及效应机制
• 宿主抗移植物反应 • 移植物抗宿主反应
21
同种异型移植排斥反应分类
• 宿主抗移植物反应 （备注:与我们相关自体过继免疫细胞细胞）
(Host-versus-graft Reaction, HVGR) – 见于一般器官移植
• 移植物抗宿主反应 （备注：与我们相关异体过继免疫细胞）（更适合于造血系
统肿瘤及循环中的肿瘤细胞） (Graft-versus-host Reaction, GVHR )
– 主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植
22
急性排斥反应 （Acute Rejection）
• 发生时间
– 移植后数天至2周左右出现 – 80%～90%发生于移植后一个月内
Great events in history of transplantation 8
临床移植器官及组织
• 角膜 • 心脏 • 肝脏 • 肺脏 • 肾脏 • 胰腺 • 骨髓 • 皮肤 。。。。。。
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移植物分类
• 自体移植物（autografts） – 移植物来自受者自身
• 同基因移植物（isografts） – 移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者
• 病理变化
– 急性体液性排斥反应
• 血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎
– 急性细胞性排斥反应
• 实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞、MΦ浸润
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急性排斥反应 （Acute Rejection）
• 发生机制
– 移植物血管损伤
• 针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG抗体 • 补体依赖的细胞毒作用
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Kidney Transplantation----Graft Rejection
27
在肾移植慢性排斥反应与动脉硬化
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移植免疫给我们的——启示
肿瘤对于健康的身体来说是一个“异物 ”，肿瘤这个“异物”是健康的人体免疫可 以排斥的，其中T细胞群、NK等细胞可以将 肿瘤排异掉。
– 实质细胞损害
• CD4+Th1介导的迟发型超敏反应 • CD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞
24
慢性排斥反应 （Chronic Rejection）
• 发生时间
– 移植后数周、数月、甚至数年发生
• 病理变化
– 间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血管硬 化
25
• 发生机制
– 迄今尚不完全清楚 – 急性排斥反应细胞坏死的延续和结果 – 炎症性CD4+T细胞/MΦ相关的慢性炎症 – 非免疫学因素诱发组织器官的退行性变
• 同种异型MHC分子作为常规的外来蛋白质，被受 者APC加工递呈，为T细胞识别
• 排斥反应较弱、较缓慢 • 急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起更重要的
作用 • 急性排斥反应早期与直接识别机制协同发挥作用
17
直接识别和间接识别的比较
直接识别
间接识别
MHC分子形式 APC
完整的同种异型 MHC分子
• 同种异型移植物（allografts） – 移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体
• 异种移植物（xenografts） – 移植物来自异种动物
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11
同种异型移植排斥的机制
• 细胞免疫机制（T细胞） • 体液免疫机制（B细胞） • NK细胞的作用
12
细胞免疫机制
同种异型移植排斥反应主要是由受 者的T细胞介导的、针对移植物表面同种 异型抗原的细胞免疫应答