过继免疫细胞治疗基础篇移植免疫给我们的启示PPT课件
合集下载
移植免疫 ppt课件
• 异位（heterotopic）移植：将移植物植 至受者机体的正常解剖部位以外的位置。
2020/11/24
移植排斥反应
• 同种异型反应（alloreaction）和同种异型抗原 （alloantigen）：分子差异是同一动物种属内 不同个体间差异致，所引发的排斥反应称为同 种异型反应；引发该反应的移植相关抗原称为 同种异型抗原。
移植免疫
Transplantation Immunology
2020/11/24
概念
将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个 体的过程称为组织或器官移植。
2020/11/24
自体 移植
同种同 型移植
同种异 型移植
异种 移植
2020/11/24
• 原位（orthotopic）移植：将移植物植至 受者机体的正常解剖部位。
• 异种反应（xenoreaction）和异种抗原（ xenoantigen）：分子差异是不同动物种属间 差异致，所引发的排斥反应称为异种反应；引 发该反应的移植相关抗原称为异种抗原。
2020/11/24
器官和组织移植的一般规律
自体移植物（autograft）成活率可达100%，遗传基因相同 的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互 相接受移植物； 宿主和供者之间血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小； 无血缘关系成员之间的器官移植一般难以成功； 来自他人的植皮通常在两周之内被排斥，此后如果再次移植 同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。
１、细胞毒药物：环孢霉素A（CsA ）、FK506 等；
２、生物类免疫抑制 ：抗CD3，抗CD4 ， CTLA4-Ig 等。
2020/11/24
Xenografts
2020/11/24
移植排斥反应
• 同种异型反应（alloreaction）和同种异型抗原 （alloantigen）：分子差异是同一动物种属内 不同个体间差异致，所引发的排斥反应称为同 种异型反应；引发该反应的移植相关抗原称为 同种异型抗原。
移植免疫
Transplantation Immunology
2020/11/24
概念
将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个 体的过程称为组织或器官移植。
2020/11/24
自体 移植
同种同 型移植
同种异 型移植
异种 移植
2020/11/24
• 原位（orthotopic）移植：将移植物植至 受者机体的正常解剖部位。
• 异种反应（xenoreaction）和异种抗原（ xenoantigen）：分子差异是不同动物种属间 差异致，所引发的排斥反应称为异种反应；引 发该反应的移植相关抗原称为异种抗原。
2020/11/24
器官和组织移植的一般规律
自体移植物（autograft）成活率可达100%，遗传基因相同 的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互 相接受移植物； 宿主和供者之间血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小； 无血缘关系成员之间的器官移植一般难以成功； 来自他人的植皮通常在两周之内被排斥，此后如果再次移植 同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。
１、细胞毒药物：环孢霉素A（CsA ）、FK506 等；
２、生物类免疫抑制 ：抗CD3，抗CD4 ， CTLA4-Ig 等。
2020/11/24
Xenografts
医学移植免疫课件
移植物抗宿主反应
移植物中的免疫细胞攻击宿主组织， 导致严重的全身性炎症和组织损伤。
超急性排斥反应
由于缺乏预存抗体或补体，移植物在 数分钟至数小时出现严重损伤。
慢性排斥反应
慢性炎症和纤维化是慢性排斥反应的 主要特征，导致移植物功能逐渐丧失 。
03
移植免疫学临床应用
器官移植
1 2
器官移植的免疫学基础
02
移植免疫学基础
免疫系统组成
01
02
03
免疫器官
骨髓、胸腺、淋巴结、脾 脏等是免疫细胞产生、分 化、成熟的场所，是免疫 应答发生的场所。
免疫细胞
淋巴细胞、树突状细胞、 巨噬细胞、NK细胞等在 免疫应答中起着重要作用 。
免疫分子
抗体、细胞因子、粘附分 子等在免疫应答中起着关 键作用。
免疫应答机制
等。根据评估结果，医生可以制定针对性的免疫抑制治疗方案，以降低排斥反应的风险，提高移植器官的存活 率。 • 总结词：免疫抑制治疗是器官移植后的重要治疗措施，需要综合考虑患者的免疫状态、移植器官的类型和个体 差异等因素。 • 详细描述：在器官移植后，医生需要根据患者的免疫状态和移植器官的类型等因素，制定个体化的免疫抑制治 疗方案，通过药物调节患者的免疫反应，降低排斥反应的风险，提高移植器官的存活率。
05
移植免疫学面临的挑战与未来发 展
免疫排斥反应的预防与治疗
预防性排斥反应
针对可能引发排斥反应的抗原 进行预处理，降低受者对供体
的免疫反应。
治疗性排斥反应
在已经发生排斥反应的情况下，采 取措施逆转排斥反应，保护移植物 功能。
新型免疫抑制剂
研发更安全、更有效的免疫抑制剂 ，以控制免疫排斥反应。
《移植免疫》PPT课件
Host versus graft reaction, HVGR
Graft versus host reaction, GVHR
一、宿主抗移植物反响类型
超急 性排 斥反 应
急性 排斥 反应 慢性 排斥 反应
发生 时间
血管 接通 后数 分钟 至24h
移植 后1个 月内
移植 后数 周、 数月 甚至 数年
谢谢！
二、排斥反响的特殊情况 免疫豁免区内不发生或仅发生轻 微的移植排斥反响，包括淋巴细胞难以到达(角膜、眼前 房、脑)、某些组织免疫原性较弱(软骨) 、体内存在特殊 屏障(胎盘滋养层)、某些豁免区组织细胞高表达FasL(肝 脏);
三、异种移植的试验研究 猪是为人类提供异种移植物最理 想的物种，其特点是数量众多、饲养与繁殖方便、脏器 的主要解剖学和生理学指标与人类接近、一般不引起伦 理学争议。 超急性排斥是首要障碍，由于灵长类动物血清中 存在针对猪血管内皮细胞外表a-半乳糖的天然抗体；猪 细胞外表的补体调节蛋白与人补体成分不协同，不能抑 制人补体激活及其溶细胞作用。 防治策略包括去除受者体内的天然抗体；去除供 者移植物组织器官的半乳糖或抑制其表达；阻断受者补
一、介导同种移植排斥反响的抗原
1. MHC抗原 供受者间HLA型别差异是发生急性移植排斥反 响的主要原因；
2. 次要组织相容性抗原(minor histocompatibility antigen, mH) HLA完全一样的供受者间移植所发生的排斥反响主要 由mH抗原所致；
3. 人类ABO血型抗原 主要分布于红细胞外表，也表达于肝肾 等组织细胞和血管内皮细胞外表，导致超急性排斥反响；
《移植免疫》PPT课件
本课件PPT仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！ 本课件PPT仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！ 本课件PPT仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！ 本课件PPT仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！
免疫细胞治疗课件培训资料
基本概念
DC-树突状细胞，是专职抗原提呈细胞 DC-AT 是树突状细胞诱导的T细胞 CIK细胞是指自体细胞因子诱导的杀伤细胞，
它是一种强有力的抗肿瘤或者是抗感染的免 疫细胞。
治疗须知
一般规律，DC回输在抽血后第8-10天，DC-AT或CIK回输 在第11-14天。每个患者的确切回输时间需根据其细胞生长 情况及个性化治疗方案决定。
梗塞（肺癌常见） 凝血功能严重不全（胸/腹腔穿刺注射细胞前
注意凝血机能（特别是肝癌合并肝硬化时） ，防止出血倾向）。
免疫细胞过继转移的疗程
个性化治疗方案
- 不同肿瘤，分期，病理分型
- 年龄，有否合并症或合并其它疾病，全身情况
- 手术与否，化疗及放疗与否
基本疗程
- 起始疗程：一定的间隔时间连续3-5个疗程
注意事项
细胞制剂离开实验室后应尽早输入体内，以保持活力和避免 污染。如不能立即输入，应保存在25C-30C。不要放入冰箱 以免细胞聚团，亦不能超过37C，以免细胞失活。
必要时可在B超指引下行腹腔穿刺，应避免损伤腹部内脏器 官或从引流管流出，注射后患者应在床上适当左右翻身变换 体位，使细胞制剂尽量均匀分布于腹腔内。液体应保持在 30C-35C为最佳,避免温度太低刺激肠蠕动，使病人感觉不适。 要保证细胞注射入腹腔内。
谢谢
结束语
谢谢大家聆听！！！
16
肿瘤
2003年WTO报告：全世界肿瘤发病率约有1000 万/年，死亡620万。每年以3%的速度递增。
预计到2020年:
肿瘤 发病人数 死亡人数
世界 1500万 1000万
中国 300万
250万
禁忌症
自身免疫性疾病，严重过敏史（青霉素或某 种药物过敏除外,特别是白蛋白过敏）
最新医学免疫学-移植免疫PPT教学课件
转录 2.单克隆抗体：抗CD3单抗
1)活化补体溶解T细胞 2)通过结合T细胞易于被巨噬细胞吞噬 3.血液净化 ：去除已存在的抗体
2021/01/21
23
2021/01/21
24
三、诱导移植耐受
1. 给供者输入合成多肽或供者可溶 性MHC分子
2．阻断协同刺激信号 供者输入CTLA-4
3．阻断CD40-CD40L，CD2-LFA3， 诱导T无能
第二十三章 移植免疫
（ Transplantation Immunology ）
2021/01/21
第一课件网在线
1
移植免疫学的发展史
1596年，意大利外科医生成功进行最早一次成功 的自体组织移植.
19世纪初，尝试异体皮肤移植,但因排斥而失败。 1940年，Medewar证实了同种异体移植排斥是一
急性排斥细胞坏死的延续
炎性细胞相关的慢性炎症
抗体和细胞介导的内皮损伤，管壁增厚 和间质纤维化
2021/01/21
19
2021/01/21
20
GVHD
发生条件：
1） 宿主与移植物之间的组织相容性不同
2） 移植物中含有足量免疫活性细胞
3） 宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损
机制 ：骨髓移植物中的成熟T细胞被宿主的
分类：
(一)根据供、受者间遗传背景的差异
1、自体移植(autograft)
2、同种同基因移植(syngraft)
3、同种异基因移植(allograft)：最常见
4、异种移植(xenograft)
(二)根据移植物在受者体内所植部位不同
1. 原位移植
2. 异位移植
（三）根据移植物的形态结构不同
1)活化补体溶解T细胞 2)通过结合T细胞易于被巨噬细胞吞噬 3.血液净化 ：去除已存在的抗体
2021/01/21
23
2021/01/21
24
三、诱导移植耐受
1. 给供者输入合成多肽或供者可溶 性MHC分子
2．阻断协同刺激信号 供者输入CTLA-4
3．阻断CD40-CD40L，CD2-LFA3， 诱导T无能
第二十三章 移植免疫
（ Transplantation Immunology ）
2021/01/21
第一课件网在线
1
移植免疫学的发展史
1596年，意大利外科医生成功进行最早一次成功 的自体组织移植.
19世纪初，尝试异体皮肤移植,但因排斥而失败。 1940年，Medewar证实了同种异体移植排斥是一
急性排斥细胞坏死的延续
炎性细胞相关的慢性炎症
抗体和细胞介导的内皮损伤，管壁增厚 和间质纤维化
2021/01/21
19
2021/01/21
20
GVHD
发生条件：
1） 宿主与移植物之间的组织相容性不同
2） 移植物中含有足量免疫活性细胞
3） 宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损
机制 ：骨髓移植物中的成熟T细胞被宿主的
分类：
(一)根据供、受者间遗传背景的差异
1、自体移植(autograft)
2、同种同基因移植(syngraft)
3、同种异基因移植(allograft)：最常见
4、异种移植(xenograft)
(二)根据移植物在受者体内所植部位不同
1. 原位移植
2. 异位移植
（三）根据移植物的形态结构不同
移植免疫ppt优秀课件
移植排斥反应机制
T 细胞是介导排斥反应的关键 ➢ 裸鼠不产生排斥反应 ➢ B细胞缺陷鼠可产生排 斥反应 ➢ 排斥反应能够通过T细胞 被动转移
Role of CD4+ versus CD8 T+ cells
CD40+ Th1 细胞是主要的效应细胞
T细胞识别同种抗原的机制
1. 直接识别 指受者的同种反应性T细胞直接识别供者APC表面
移植排斥反应的效应机制
针对移植物的体液免疫应答 受者体内产生针对同种异型抗原的特异性抗
体，抗体发挥调理作用、ADCC和CDC作用等，通过激活 补体、损伤血管内皮细胞、介导凝血、血小板聚集、 溶解移植物细胞和释放炎性介质等多种机制参与排斥 反应。
Rejection Response
Rejection Response
移植免疫
基本概念
移植：在医学上应用自体或异体的正常细胞、组织或 器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器 官，以维持和重建机体生理功能，这种治疗方 法称为细胞/组织/器官移植。
移植排斥反应：移植术后，受者免疫系统可识别移植 物抗原并产生应答，移植物中的免疫细胞也可 识别受者组织抗原并产生应答，称为移植排斥 反应。是机体的免疫应答反应。
间接识别在急性排斥反应中晚期 和慢性排斥反应中起重要作用
移植排斥反应的效应机制
针对移植物的细胞免疫应答
➢ 受者T细胞通过直接或间接途径识别移植物抗原并被激活； ➢ 移植物局部出现Th1和巨噬细胞为主的细胞侵润； ➢ 活化的Th1细胞、巨噬细胞等释放多种炎性细胞因子，导致
迟发型超敏反应性炎症，造成移植物组织的损伤。 ➢ 活化的CD8+CTL 杀伤移植物靶细胞
移植排斥反应的效应机制
免疫学课件19_移植免疫-LYL.ppt
基于建立嵌合体诱导耐受
基于阻断同种反应性T细胞应答 封闭同种反应性TCR、阻断共刺激信号
正常
CTLA-4 阻断共刺激信号
Anti-CD40 Ab阻断共刺激信号
“基因工程猪”的制备
DNA
受精卵
表达人CD46、CD55和CD59等 敲除-1,3半乳糖苷转移酶基因
血管内皮表面表达
• 掌握GVHR、HVGR的概念，同种异型抗原的识别 特点和机制
清除过路淋巴细胞 清除骨髓内成熟T细胞
Removal of T cells from marrow graft
（三）、移植后的免疫检测
体液免疫水平检测 HLA-Ab 血型Ab
细胞免疫水平检测 NK细胞活性 外周血T细胞及其亚群计数 血清细胞因子测定
补体水平检测
细胞因子、Ab、补体、可溶型HLA分子、细 胞表面黏附分子、细胞因子受体表达水平
MHC II CD4+T pTc B
Tc APC
在中晚期和慢性排斥反应中起重要作用
TCR对同种异型MHC分子的间接识别
受者APC
受者 T 细胞
CTL
CTL
移植细胞被受者 的巨噬细胞吞噬
抗原处理与提呈
Th
受体Th细胞识别被自身APC 所提呈的同种异型抗原肽
直接识别和间接识别比较
直接识别
间接识别
被识别分子形式
2. 针对移植物的体液免疫应答效应 • 受者体内预存的同种异型抗体以补体以来的方
式介导移植排斥反应。
• 移植抗原特异性T细胞被激活，辅助B细胞活化 并分化为浆细胞，分泌针对同种异型抗原的特 异性抗体
• 在超急性排斥反应中起重要作用
参与移植排斥反应的非特异性效应机制
移植免疫学精品PPT课件
直接同种识别机制
是指供者同种异体MHC-Ⅰ类抗原可 以直接被受者体内CD8+T细胞识别，无须 经受者APC对MHC分子的处理。
CD8+T细胞活化后诱导CTL生成，直 接攻击携带同种异体MHC-Ⅰ类抗原的供 者器官。
直接同种识别反应的特点
1. MHC-Ⅰ类抗原限制性。 2. 速度快，强度大。 3. 在早期急性排斥反应中起重要作用。 4. 易于被免疫抑制药物所控制。
或分子。 2. 表达于不同细胞表面。 3. 参与抗原递呈，制约细胞间的相互识
别，调节免疫应答。
MHC复合体结构示意图
MHC-Ⅰ类抗原
1. MHC-Ⅰ类抗原的结构
2. MHC-Ⅰ类抗原的分布：
分布于所有有核细胞表面。淋巴细胞 表面密度最大，其次为肾、肝、心脏， 肌肉及神经组织最低。
还可以可溶形式存在于血液、尿液中。
GVHR的发生机制
移植物中的成熟T细胞被宿主的异 型组织相容性抗原所激活，增生分化为 效应T细胞，产生的宿主细胞的攻击。
免疫学机制： 免疫应答所致血管损伤 巨噬细胞分泌平滑肌细胞生长因
子， 导致血管壁增厚，间
质纤维化。 非免疫学机制：缺血再灌注损伤、去
神
慢性排斥反应的特点
3. 病理改变：血管硬化、间质纤维化。 4. 效应强度：慢性、持续。
各类型HGVR的比较
GVHR
GVHR的发生条件
1. 宿主与移植物间组织相容性抗原不符； 2. 移植物中含有足够数量的免疫细胞； 3. 受者处于免疫功能极度低下状态。
1. 发生时间：移植后数天至1个月。 2. 反应机制：细胞免疫应答为主。
SUCCESS
THANK YOU
2020/12/13
可编辑
移植免疫学 ppt课件
完全相同或相似的个体间的移植
• 同种异基因移植（ allograft）：是指同一种类
动物内遗传结构不同的个体之间的移植
• 异种移植（xenograft）：是指不同种类动物个
体之间的移植
PPT课件
3
自体 移植
同种同 型移植同种异 型移植源自异种 移植PPT课件
4
器官和组织移植的一般规律
• 无血缘关系成员之间的组织或器官移植（ 同种异型移 植），一般难以成功
• 急性排斥反应：术后 7天左右出现的排斥反应称急性排 斥反应。主要由细胞免疫所介导，病理特征表现为实质性细胞 损伤，伴有淋巴细胞和单核浸润
• 慢性排斥反应：一般在术后数月至数年内发生，是器官
移植失败的主要原因之一。其发生与移植器官内血管内皮损伤
和增生有关
PPT课件
12
同种异基因移植排斥的预防
PPT课件
16
PPT课件
1
移植（transplantation）是将细胞、组织或器官从 某一个体植入另一个体或部位的过程
• 移植物（graft）：指被移植的细胞、组织或器官 • 供者（donor）：指提供移植物的个体 • 受者（recipient）：指接受移植物的个体。受者又称
宿主（host）。 • 原位移植（orthotopic transplantation）：指将移植物
其效应机制包括：
• CD4+ T细胞介导的迟发型超敏反应 • CD8+ T细胞的直接杀伤作用 • 补体介导的溶解作用
PPT课件
10
移植排斥反应的分类和特点
型别
反应时间
反应机制
超急性反应 术后数分钟至几小时 受者体内预先存在的天然抗体
加急性反应 术后1 ~ 5天
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 移植物抗宿主反应 （备注：与我们相关异体过继免疫细胞）（更适合于造血系
统肿瘤及循环中的肿瘤细胞） (Graft-versus-host Reaction, GVHR )
– 主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植
22
急性排斥反应 （Acute Rejection）
• 发生时间
– 移植后数天至2周左右出现 – 80%～90%发生于移植后一个月内
26
Kidney Transplantation----Graft Rejection
27
在肾移植慢性排斥反应与动脉硬化
28
移植免疫给我们的——启示
肿瘤对于健康的身体来说是一个“异物 ”，肿瘤这个“异物”是健康的人体免疫可 以排斥的，其中T细胞群、NK等细胞可以将 肿瘤排异掉。
• 不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别移植 物细胞表面完整的同种异型MHC分子
• 交叉识别(Cross recognition)
受者T细胞克隆
– 正常情况 识别自身MHC分子-外来Ag肽复合物 – 同种异型移植 识别供者MHC分子-Ag肽复合物 – 分子基础 两者决定簇可能很相似
16
间接识别（Indirect recognition）
5
20世纪初，器官移植实验探索 1912年诺贝尔生理学或医学奖 亚历克西斯卡雷尔(法国) 血管缝合和器官移植
历 史Grea上t even移ts in h植istory的of tran重splan大tation事 件 6
1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反应 1960年诺贝尔生理学或医学奖
彼得·布莱恩·梅达沃
发现获得免疫耐受 接枝反应是一个免疫现象 1950年代,对皮肤移植诱导免疫耐 受的新生儿注射小鼠同种异体细 胞
Great events in history of transplantation 7
MHC的发现 1980年诺贝尔生理学或医学奖 乔治·d·斯奈尔，琼Dausset 发现 人类移植抗原(HLA)- - - - - MHC
• 同种异型MHC分子作为常规的外来蛋白质，被受 者APC加工递呈，为T细胞识别
• 排斥反应较弱、较缓慢 • 急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起更重要的
作用 • 急性排斥反应早期与直接识别机制协同发挥作用
17
直接识别和间接识别的比较
直接识别
间接识别
MHC分子形式 APC
完整的同种异型 MHC分子
Great events in history of transplantation 8
临床移植器官及组织
• 角膜 • 心脏 • 肝脏 • 肺脏 • 肾脏 • 胰腺 • 骨髓 • 皮肤 。。。。。。
9
移植物分类
• 自体移植物（autografts） – 移植物来自受者自身
• 同基因移植物（isografts） – 移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者
– 实质细胞损害
• CD4+Th1介导的迟发型超敏反应 • CD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞
24
慢性排斥反应 （Chronic Rejection）
• 发生时间
– 移植后数周、数月、甚至数年发生
• 病理变化
– 间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血管硬 化
25
• 发生机制
– 迄今尚不完全清楚 – 急性排斥反应细胞坏死的延续和结果 – 炎症性CD4+T细胞/MΦ相关的慢性炎症 – 非免疫学因素诱发组织器官的退行性变
不需受者APC
同种异型MHC分子 来源的抗原肽
需要受者APC
活化的T细胞 CD4+/CD8+T细胞 CD4+/CD8+T细胞
排斥反应中作用 急性排斥反应 慢性排斥反应
排斥反应强度
非常强烈
较弱
18
CD4＋T细胞和CD8＋T细胞的作用
CD4＋T和CD8＋T均参与，CD4＋T更重要 • 直接识别和间接识别活化的CD4＋T
• 病理变化
– 急性体液性排斥反应
• 血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎
– 急性细胞性排斥反应
• 实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞、MΦ浸润
23
急性排斥反应 （Acute Rejection）
• 发生机制
– 移植物血管损伤
• 针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG抗体 • 补体依赖的细胞毒作用
13
同种异型识别的分子机制
• 受者T细胞如何识别供者MHC分子？ • 为什么有如此多的T细胞能识别同种异型
MHC分子？
– 1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子 – 10５-10４的特异性T细胞前体识别一般抗原
14
受者T细胞如何识别供者MHC分子? • 直接识别 • 间接识别
15
直接识别（direct recognition）
– 分泌CK（细胞因子） – 激活和招募MΦ（巨噬细胞） • 直接识别活化的CD8＋T能杀伤移植物细胞 • 间接识别活化的CD8＋T不能杀伤移植物细胞 • 直接识别活化的Th2不能辅助受者B产生抗移植物 抗体,而间接识别活化的Th2则能
19
NK细胞的作用
• 受者NK细胞KIR不能识别同种异型移植物细胞表 面的非己MHC抗原，抑制信号传入受阻，NK细 胞被激活
过继免疫细胞治疗基础篇
---移植免疫给我们的启示
1
为什么要了解移植免疫？
移植的器官
患者的肿瘤 2
治疗肿瘤能否从器官排异及耐受中学习更多？
异体器官移植排异是过继免疫细胞治疗的模板
被排掉的肾脏
肿瘤能否被排掉？
3
移植免疫 Transplantation
Immunology
4
1. 同种异型移植排斥的免疫学基础 2. 同种异型移植排斥的分类及效应机制
• 同种异型移植物（allografts） – 移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体
• 异种移植物（xenografts） – 移植物来自异种动物
10
11
同种异型移植排斥的机制
• 细胞免疫机制（T细胞） • 体液免疫机制（B细胞） • NK细胞的作用
12
细胞免疫机制
同种异型移植排斥反应主要是由受 者的T细胞介导的、针对移植物表面同种 异型抗原的细胞免疫应答
• 活化T细胞分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，活化 NK细胞
20
同种异型移植排斥的分类及效应机制
• 宿主抗移植物反应 • 移植物抗宿主反应
21
同种异型移植排斥反应分类
• 宿主抗移植物反应 （备注:与我们相关自体过继免疫细胞细胞）
(Host-versus-graft Reaction, HVGR) – 见于一般器官移植
统肿瘤及循环中的肿瘤细胞） (Graft-versus-host Reaction, GVHR )
– 主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植
22
急性排斥反应 （Acute Rejection）
• 发生时间
– 移植后数天至2周左右出现 – 80%～90%发生于移植后一个月内
26
Kidney Transplantation----Graft Rejection
27
在肾移植慢性排斥反应与动脉硬化
28
移植免疫给我们的——启示
肿瘤对于健康的身体来说是一个“异物 ”，肿瘤这个“异物”是健康的人体免疫可 以排斥的，其中T细胞群、NK等细胞可以将 肿瘤排异掉。
• 不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别移植 物细胞表面完整的同种异型MHC分子
• 交叉识别(Cross recognition)
受者T细胞克隆
– 正常情况 识别自身MHC分子-外来Ag肽复合物 – 同种异型移植 识别供者MHC分子-Ag肽复合物 – 分子基础 两者决定簇可能很相似
16
间接识别（Indirect recognition）
5
20世纪初，器官移植实验探索 1912年诺贝尔生理学或医学奖 亚历克西斯卡雷尔(法国) 血管缝合和器官移植
历 史Grea上t even移ts in h植istory的of tran重splan大tation事 件 6
1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反应 1960年诺贝尔生理学或医学奖
彼得·布莱恩·梅达沃
发现获得免疫耐受 接枝反应是一个免疫现象 1950年代,对皮肤移植诱导免疫耐 受的新生儿注射小鼠同种异体细 胞
Great events in history of transplantation 7
MHC的发现 1980年诺贝尔生理学或医学奖 乔治·d·斯奈尔，琼Dausset 发现 人类移植抗原(HLA)- - - - - MHC
• 同种异型MHC分子作为常规的外来蛋白质，被受 者APC加工递呈，为T细胞识别
• 排斥反应较弱、较缓慢 • 急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起更重要的
作用 • 急性排斥反应早期与直接识别机制协同发挥作用
17
直接识别和间接识别的比较
直接识别
间接识别
MHC分子形式 APC
完整的同种异型 MHC分子
Great events in history of transplantation 8
临床移植器官及组织
• 角膜 • 心脏 • 肝脏 • 肺脏 • 肾脏 • 胰腺 • 骨髓 • 皮肤 。。。。。。
9
移植物分类
• 自体移植物（autografts） – 移植物来自受者自身
• 同基因移植物（isografts） – 移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者
– 实质细胞损害
• CD4+Th1介导的迟发型超敏反应 • CD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞
24
慢性排斥反应 （Chronic Rejection）
• 发生时间
– 移植后数周、数月、甚至数年发生
• 病理变化
– 间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血管硬 化
25
• 发生机制
– 迄今尚不完全清楚 – 急性排斥反应细胞坏死的延续和结果 – 炎症性CD4+T细胞/MΦ相关的慢性炎症 – 非免疫学因素诱发组织器官的退行性变
不需受者APC
同种异型MHC分子 来源的抗原肽
需要受者APC
活化的T细胞 CD4+/CD8+T细胞 CD4+/CD8+T细胞
排斥反应中作用 急性排斥反应 慢性排斥反应
排斥反应强度
非常强烈
较弱
18
CD4＋T细胞和CD8＋T细胞的作用
CD4＋T和CD8＋T均参与，CD4＋T更重要 • 直接识别和间接识别活化的CD4＋T
• 病理变化
– 急性体液性排斥反应
• 血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎
– 急性细胞性排斥反应
• 实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞、MΦ浸润
23
急性排斥反应 （Acute Rejection）
• 发生机制
– 移植物血管损伤
• 针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG抗体 • 补体依赖的细胞毒作用
13
同种异型识别的分子机制
• 受者T细胞如何识别供者MHC分子？ • 为什么有如此多的T细胞能识别同种异型
MHC分子？
– 1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子 – 10５-10４的特异性T细胞前体识别一般抗原
14
受者T细胞如何识别供者MHC分子? • 直接识别 • 间接识别
15
直接识别（direct recognition）
– 分泌CK（细胞因子） – 激活和招募MΦ（巨噬细胞） • 直接识别活化的CD8＋T能杀伤移植物细胞 • 间接识别活化的CD8＋T不能杀伤移植物细胞 • 直接识别活化的Th2不能辅助受者B产生抗移植物 抗体,而间接识别活化的Th2则能
19
NK细胞的作用
• 受者NK细胞KIR不能识别同种异型移植物细胞表 面的非己MHC抗原，抑制信号传入受阻，NK细 胞被激活
过继免疫细胞治疗基础篇
---移植免疫给我们的启示
1
为什么要了解移植免疫？
移植的器官
患者的肿瘤 2
治疗肿瘤能否从器官排异及耐受中学习更多？
异体器官移植排异是过继免疫细胞治疗的模板
被排掉的肾脏
肿瘤能否被排掉？
3
移植免疫 Transplantation
Immunology
4
1. 同种异型移植排斥的免疫学基础 2. 同种异型移植排斥的分类及效应机制
• 同种异型移植物（allografts） – 移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体
• 异种移植物（xenografts） – 移植物来自异种动物
10
11
同种异型移植排斥的机制
• 细胞免疫机制（T细胞） • 体液免疫机制（B细胞） • NK细胞的作用
12
细胞免疫机制
同种异型移植排斥反应主要是由受 者的T细胞介导的、针对移植物表面同种 异型抗原的细胞免疫应答
• 活化T细胞分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，活化 NK细胞
20
同种异型移植排斥的分类及效应机制
• 宿主抗移植物反应 • 移植物抗宿主反应
21
同种异型移植排斥反应分类
• 宿主抗移植物反应 （备注:与我们相关自体过继免疫细胞细胞）
(Host-versus-graft Reaction, HVGR) – 见于一般器官移植