雷公藤制剂治疗IgA肾病的现状及展望

作者：李建秋朱彩凤俞东容

【摘要】现代研究表明雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、抑制免疫等多方面作用，被广泛应用于临床治疗各种疾病，在肾脏病领域尤其在IgA 肾病（IgAN）的治疗中取得了瞩目的疗效，就雷公藤制剂治疗IgA肾病的现状及展望作一综述。

【关键词】雷公藤IgA肾病治疗综述

Abstract: The modern research shows that Tripterygium Wilfordii Hook has functions of anti inflammation，anti tumor and immune inhibition.It is broadly used in treating clinical diseases，esp.its application in nephritic diseases gets noticeable cure effect，i.e.IgA nephrosis（IgAN）.The article makes review and status on Tripterygium Wilfordii Hook preparation treating IgAN.

Key words:Tripterygium Wilfordii Hook；IgAN；treatment；review

雷公藤（Tripterygium Wilfordii Hook.F.TWHF）系卫矛科雷公藤属木质藤本植物，活性成分主要在根部，现代药理研究表明TWHF具有抑制免疫、抗炎、抗生育、抗肿瘤、抗菌等多方面作用，被用于治疗多种疾病，在肾脏病领域尤其在IgA肾病（IgAN）已被广泛应用，并取得了瞩目的疗效。本文就TWHF治疗IgAN的现状以及治疗中存在的问题作一总结分析。

1 TWHF治疗IgAN临床进展

目前观察显示TWHF对IgAN具有良好的疗效。最早运用TWHF 治疗IgAN是南京黎磊石教授，他治疗了4例患者，获得有效，其中2例配合抗凝剂治疗得到缓解；这以后，全国有较多临床验证工作见诸文献，发现TWHF可改善IgAN患者病情。其中蛋白尿或伴镜下血尿IgAN患者，

有效率达到了76.9%～100%，而单纯肾病综合证IgAN患者缓解率可达87.5%［1 4］。其疗效与临床表现、病理改变密切相关：单纯蛋白尿者疗效最佳，其次为单纯血尿者，蛋白尿伴血尿者疗效最差，血尿的疗效不如蛋白尿明显，随着尿红细胞计数的增加，缓解率逐渐下降；对有高血压、持续性蛋白尿、氮质血症者疗效较差［5］；Lee分级1.0g/d，在联合ACEI 及大黄制剂治疗后，也可有效减少IgAN的蛋白尿，稳定肾功能，重复肾活检发现显著减轻了肾小球细胞外基质增生及间质纤维化病变，抑制肾小球硬化、间质纤维化病变的进展，对改善患者的远期肾脏预后具有重要的作用［6 7］。

2 TWHF治疗IgA肾病的机理研究

已证实TWHF对大鼠肾小球系膜细胞具有抑增殖的作用［8］，目前认为其机理有以下几种可能：

2.1 对IgA纤维连接蛋白（IgA FN）的影响

IgA FN是IgAN时存在于血清中的一种高分子聚合物，其形成能使IgA沉积于系膜区。已证实IgA FN可上调系膜细胞血小板源性生长因子（PDGF）mRNA表达，后者刺激肾小球系膜细胞增生，激活多种细胞因子、炎性介质，损伤肾小球基底膜，从而导致蛋白尿的形成。李江涛［9］等做了雷公藤单体T4（tripchorolide）对IgAN的实验研究。结果显示T4能明显减少IgA FN的表达，减轻肾小球系膜细胞增生及IgA的沉积，减少尿蛋白的排泄。

2.2 免疫调节作用

IgA肾病时红细胞免疫功能异常，红细胞C3b受体活性降低，结合免

疫复合物的能力下降，影响免疫复合物的清除，从而使其沉积于肾组织而致病。TWHF可提高红细胞免疫功能，有效清除血液中的免疫复合物，减少IgA免疫复合物在肾组织沉积，减轻对肾脏的病理影响，有效抑制肾小球系膜细胞增生，减轻肾病症状［10］。

2.3 诱导细胞凋亡

Fas基因是肿瘤坏死因子受体家族成员，与其配体（FasL）结合可诱导细胞表面表达Fas的细胞发生凋亡，是目前最受关注的凋亡基因之一。已证明Fas在肾小球系膜区细胞中有表达［11］。TWHF可通过调控Fas 在肾小球系膜区的表达，诱导IgA肾病系膜细胞凋亡，进而抑制细膜增殖［12］。

3 TWHF抗免疫机理

3.1 抑制白介素-2（IL-2）的产生及其受体效应多数观点认为它能强烈抑制T细胞产生IL-2及IL-2活性，阻碍了有丝分裂原诱发静息T细胞进入细胞周期［13］；抑制刀豆蛋白A（ConA）诱导的小鼠脾淋巴细胞IL-2受体表达，使IL-2与IL-2受体的相互作用受到影响，最终抑制了淋巴细胞增殖［14］。

3.2 诱导淋巴细胞凋亡，着重是已活化的淋巴细胞［15］

3.3 干扰淋巴细胞的生活周期，影响其增生TWHF能在细胞周期G0-G1a，G1a-G1b，G1-S和S-G2/M多个关键点上抑制T细胞的增殖反应。

3.4 抑制核因子

κB（NF κB）的活性研究显示了TWHF有效成分雷公藤内酯醇能降低普通状态下和激活后的NF KB活力，通过抑制NF KB活性而抑

制NF KB参与调控的许多重要免疫因子的表达，包括IL-2、IL-2a、IL-6、IL-8、CDF、细胞粘附因子以及IFNB，从而抑制免疫细胞的趋化、浸润、活化和增殖、分泌［16］Qiu D的进一步研究发现其成分PG490通过抑制了与特异性DNA序列结合后的NF KB转录活性来抑制细胞因子的表达［17］。

3.5 抑制炎症因子

可以抑制佛波脂（PMA）诱导的内皮细胞VEGF mRNA表达及VEGF 生成与分泌，并呈剂量依赖性［18］；抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的原癌基因（c myc）和PDGF的mRNA的表达［19］；不同程度地抑制NO 水平［20］。Tao X、Maekawa K等发现TWHF的提取物以及雷公藤内酯醇可抑制人多种细胞的PGE2的合成，以及下调COX-2mRNA水平［21］，说明了TWHF的抗风湿作用部分是通过抑制前列腺素E2的产生、导致COX-2 mRNA的表达下调而实现的；雷公藤内酯醇还可以抑制肿瘤坏死因子α（TNFα）、干扰素-γ（IFN-γ）共同刺激下的人近段肾小管上皮细胞的抗原呈递功能，抑制被激活的肾小管上皮细胞合成单核细胞趋化因子（MCP-1），以及TNFα刺激下的C3、CD40、B7h，提示这可能是雷公藤减少肾间质中炎细胞浸润及减轻小管间质损伤的机制之一。

4 TWHF临床应用的几个问题

4.1 缺乏高水平临床研究：TWHF 治疗IgAN相当广泛和普遍，有的应用在IgAN呈无症状性尿检异常或肾病综合征表现；有的运用在系膜增生病变或继发FSGS；有的作为单独运用；有的联合激素等其它免疫抑制剂运用；可以使用在激素依赖患者，也应用在激素治疗反应不佳或无效